En la biología molecular, la hidroximetilglutaril-CoA sintasa o de la HMG-CoA sintasa EC 2.3.3.10 es una enzima que cataliza la reacción en la que la acetil-CoA reductasa se condensa con acetoacetil-CoA para formar 3- h ydroxy-3- m etil g lutaryl-CoA ( HMG-CoA). Esta reacción comprende el segundo paso en la ruta de biosíntesis de isoprenoides dependiente de mevalonato . La HMG-CoA es un intermediario tanto en la síntesis de colesterol como en la cetogénesis . Esta reacción está sobreactivada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. si no se trata, debido a la deficiencia prolongada de insulina y al agotamiento de sustratos para la gluconeogénesis y el ciclo de TCA , en particular el oxalacetato . Esto da como resultado la derivación del exceso de acetil-CoA a la vía de síntesis de cetonas a través de la HMG-CoA, lo que conduce al desarrollo de cetoacidosis diabética .
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sintasa 1 (soluble) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | HMGCS1 | |||||
Alt. simbolos | HMGCS | |||||
Gen NCBI | 3157 | |||||
HGNC | 5007 | |||||
OMIM | 142940 | |||||
RefSeq | NM_002130 | |||||
UniProt | Q01581 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.3.3.10 | |||||
Lugar | Chr. 5 p14-p13 | |||||
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3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sintasa 2 (mitocondrial) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | HMGCS2 | |||||
Gen NCBI | 3158 | |||||
HGNC | 5008 | |||||
OMIM | 600234 | |||||
RefSeq | NM_005518 | |||||
UniProt | P54868 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 p13-p12 | |||||
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Hidroximetilglutaril-coenzima A sintasa N terminal | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | HMG_CoA_synt_N | |||||||
Pfam | PF01154 | |||||||
Clan pfam | CL0046 | |||||||
InterPro | IPR013528 | |||||||
PROSITE | PDOC00942 | |||||||
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Terminal de hidroximetilglutaril-coenzima A sintasa C | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | HMG_CoA_synt_C | |||||||
Pfam | PF08540 | |||||||
Clan pfam | CL0046 | |||||||
InterPro | IPR013746 | |||||||
PROSITE | PDOC00942 | |||||||
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Los 3 substratos de esta enzima son acetil-CoA , H 2 O , y acetoacetil-CoA , mientras que sus dos productos son ( S ) -3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y CoA .
En los seres humanos, la proteína está codificada por el gen HMGCS1 en el cromosoma 5.
Clasificación
Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente a las aciltransferasas que convierten los grupos acilo en grupos alquilo en la transferencia.
Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es acetil-CoA: acetoacetil-CoA C-acetiltransferasa (hidrolizante de tioéster, formador de carboximetilo) . Otros nombres de uso común incluyen ( S ) -3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA acetoacetil-CoA-liasa , (CoA-acetilación) , 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintetasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintetasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sintasa , beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa , HMG-CoA sintasa , acetoacetil coenzima A transacetase , la hidroximetilglutaril coenzima A sintetasa , y la hidroximetilglutaril coenzima A-condensación enzima .
Mecanismo
La HMG-CoA sintasa contiene un importante residuo de cisteína catalítica que actúa como nucleófilo en el primer paso de la reacción: la acetilación de la enzima por acetil-CoA (su primer sustrato ) para producir un tioéster de acetil-enzima , liberando la coenzima A reducida. . El posterior ataque nucleofílico sobre acetoacetil-CoA (su segundo sustrato) conduce a la formación de HMG-CoA . [1]
Papel biológico
Esta enzima participa en 3 vías metabólicas : síntesis y degradación de cuerpos cetónicos , degradación de valina, leucina e isoleucina y metabolismo del butanoato .
Distribución de especies
La HMG-CoA sintasa se encuentra en eucariotas , arqueas y ciertas bacterias . [2]
Eucariotas
En los vertebrados , hay dos isoenzimas diferentes de la enzima ( citosólica y mitocondrial ); en los seres humanos, la forma citosólica tiene sólo un 60,6% de identidad de aminoácidos con la forma mitocondrial de la enzima. La HMG-CoA también se encuentra en otros eucariotas como insectos , plantas y hongos . [3]
Citosólico
La forma citosólica es el punto de partida de la vía del mevalonato, que conduce al colesterol y otros compuestos esterólicos e isoprenoides.
Mitocondrial
La forma mitocondrial es responsable de la biosíntesis de cuerpos cetónicos . El gen de la forma mitocondrial de la enzima tiene tres elementos reguladores de esteroles en la región flanqueante 5 '. [4] Estos elementos son responsables de la disminución de la transcripción del mensaje responsable de la síntesis enzimática cuando el colesterol de la dieta es alto en los animales: lo mismo se observa para la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y el receptor de lipoproteínas de baja densidad .
Bacterias
En las bacterias , los precursores de isoprenoides generalmente se sintetizan a través de una vía alternativa que no es mevalonato; sin embargo, varios patógenos grampositivos utilizan una vía de mevalonato que involucra la HMG-CoA sintasa que es paralela a la que se encuentra en eucariotas . [5] [6]
Estudios estructurales
A finales de 2007, se han resuelto 4 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1XPK , 1XPL , 1XPM y 2P8U .
enlaces externos
- HMG-CoA + sintasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Referencias
- ^ Theisen MJ, Misra I, Saadat D, Campobasso N, Miziorko HM, Harrison DH (noviembre de 2004). "Complejo intermedio de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa observado en" tiempo real " " . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (47): 16442–7. doi : 10.1073 / pnas.0405809101 . PMC 534525 . PMID 15498869 .
- ^ Bahnson BJ (noviembre de 2004). "Un mecanismo de resolución atómica de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (47): 16399–400. Código Bib : 2004PNAS..10116399B . doi : 10.1073 / pnas.0407418101 . PMC 534547 . PMID 15546978 .
- ^ Bearfield JC, Keeling CI, Young S, Blomquist GJ, Tittiger C (abril de 2006). "Aislamiento, regulación endocrina y distribución de ARNm del gen de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa (HMG-S) del grabador de pino, Ips pini (Coleoptera: Scolytidae)". Insect Mol. Biol . 15 (2): 187–95. doi : 10.1111 / j.1365-2583.2006.00627.x . PMID 16640729 . S2CID 46317830 .
- ^ Goldstein JL, Brown MS (1990) Regulación de la vía del mevalonato. Naturaleza 343, 425-430
- ^ Steussy CN, Robison AD, Tetrick AM, Knight JT, Rodwell VW, Stauffacher CV, Sutherlin AL (diciembre de 2006). "Una limitación estructural de la actividad enzimática: el caso de la HMG-CoA sintasa". Bioquímica . 45 (48): 14407-14. doi : 10.1021 / bi061505q . PMID 17128980 .
- ^ Steussy CN, Vartia AA, Burgner JW, Sutherlin A, Rodwell VW, Stauffacher CV (noviembre de 2005). "Estructuras cristalinas de rayos X de la HMG-CoA sintasa de Enterococcus faecalis y un complejo con su segundo sustrato / inhibidor acetoacetil-CoA". Bioquímica . 44 (43): 14256–67. doi : 10.1021 / bi051487x . PMID 16245942 .
- RUDNEY H (1957). "La biosíntesis del ácido beta-hidroxi-beta-metilglutárico" . J. Biol. Chem . 227 (1): 363–77. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 70822-3 . PMID 13449080 .