La vía del mevalonato , también conocida como la ruta de isoprenoides o reductasa HMG-CoA vía es un elemento esencial vía metabólica presente en eucariotas , arqueas , y algunas bacterias . [1] La vía produce dos bloques de construcción de cinco carbonos llamados pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), que se utilizan para producir isoprenoides , una clase diversa de más de 30.000 biomoléculas como el colesterol , la vitamina K , la coenzima Q10 y todashormonas esteroides . [2]
La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y termina con la producción de IPP y DMAPP. [3] Es mejor conocido como el objetivo de las estatinas , una clase de medicamentos para reducir el colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa dentro de la vía del mevalonato.
Vía superior del mevalonato
La vía del mevalonato de eucariotas, arqueas y eubacterias comienza de la misma manera. La única materia prima de carbono de la ruta es acetil-CoA. El primer paso condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA . A esto le sigue una segunda condensación para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA). Reducción de los rendimientos de HMG-CoA (R) - mevalonato . Estos primeros 3 pasos enzimáticos se denominan vía superior del mevalonato. [4]
Vía inferior del mevalonato
La vía de mevalonato inferior que convierte (R) - mevalonato en IPP y DMAPP tiene 3 variantes. En eucariotas , el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH y luego se descarboxila para producir IPP. [4] En algunas arqueas como Haloferax volcanii , el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, se descarboxila para producir fosfato de isopentenilo (IP) y finalmente se fosforila nuevamente para producir IPP (Archaeal Mevalonate Pathway I). [5] Una tercera variante de la vía del mevalonato que se encuentra en Thermoplasma acidophilum , fosforila el mevalonato en la posición 3-OH seguido de la fosforilación en la posición 5-OH. El metabolito resultante, mevalonato-3,5-bisfosfato, se descarboxila a IP y finalmente se fosforila para producir IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II). [6] [7]
Regulación y retroalimentación
Varias enzimas clave pueden activarse a través de la regulación transcripcional del ADN en la activación de SREBP (proteínas de unión a elementos reguladores de esterol-1 y -2). Este sensor intracelular detecta niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena por la vía de la HMG-CoA reductasa, además de aumentar la captación de lipoproteínas regulando positivamente el receptor de LDL . La regulación de esta vía también se logra controlando la tasa de traducción del ARNm, la degradación de la reductasa y la fosforilación. [1]
Farmacología
Varios fármacos se dirigen a la vía del mevalonato :
- Estatinas (utilizadas para reducir los niveles de colesterol ).
- Bifosfonatos (utilizados para tratar diversas enfermedades degenerativas de los huesos)
Enfermedades
Varias enfermedades afectan la vía del mevalonato :
- Deficiencia de mevalonato quinasa
- Aciduria mevalónica
- Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS).
Vía alternativa
Las plantas , la mayoría de las bacterias y algunos protozoos , como los parásitos de la malaria, tienen la capacidad de producir isoprenoides utilizando una vía alternativa llamada fosfato de metileritritol (MEP) o vía no mevalonato . [8] La salida tanto de la vía del mevalonato como de la vía MEP es la misma, IPP y DMAPP, sin embargo, las reacciones enzimáticas para convertir acetil-CoA en IPP son completamente diferentes. La interacción entre las dos vías metabólicas se puede estudiar utilizando isotopómeros de 13 C-glucosa . [9] En plantas superiores, la vía MEP opera en plastidios mientras que la vía mevalonato opera en el citosol . [8] Ejemplos de bacterias que contienen la vía MEP incluyen Escherichia coli y patógenos como Mycobacterium tuberculosis .
Reacciones enzimáticas
Enzima | Reacción | Descripción |
Acetoacetil-CoA tiolasa | Acetil-CoA ( ciclo del ácido cítrico ) se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA | |
HMG-CoA sintasa | Condensa acetoacetil.CoA con otra molécula de acetil-CoA para formar 3- h ydroxy-3- m etil g lutaryl-CoA (HMG-CoA). | |
HMG-CoA reductasa | La HMG-CoA se reduce a mevalonato por NADPH . Este es el paso que limita la velocidad en la síntesis de colesterol, por lo que esta enzima es un buen objetivo para los productos farmacéuticos ( estatinas ). | |
mevalonato-5-quinasa | El mevalonato se fosforila en la posición 5-OH para producir mevalonato-5-fosfato (también llamado ácido fosfomevalónico ). | |
mevalonato-3-quinasa | El mevalonato se fosforila en la posición 3-OH para producir mevalonato-3-fosfato . Se consume 1 ATP. | |
mevalonato-3-fosfato-5-quinasa | El mevalonato-3-fosfato se fosforila en la posición 5-OH para producir mevalonato-5-fosfato (también llamado ácido fosfomevalónico ). Se consume 1 ATP. | |
fosfomevalonato quinasa | el mevalonato-5-fosfato se fosforila para producir mevalonato-5-pirofosfato . Se consume 1 ATP. | |
mevalonato-5-pirofosfato descarboxilasa | El mevalonato-5-pirofosfato se descarboxila para producir pirofosfato de isopentenilo (IPP). Se consume 1 ATP. | |
isopentenil pirofosfato isomerasa | El pirofosfato de isopentenilo se isomeriza a pirofosfato de dimetilalilo . |
Referencias
- ^ a b Buhaescu I, Izzedine H (2007) Vía del mevalonato: una visión de las implicaciones clínicas y terapéuticas. ClinBiochem 40: 575–584.
- ^ Holstein, SA y Hohl, RJ (2004) Isoprenoides: notable diversidad de forma y función. Lípidos 39, 293-309
- ^ Goldstein, JL y Brown, SB (1990) Regulación de la vía del mevalonato. Naturaleza 343, 425−430
- ^ a b Miziorko H (2011) Enzimas de la vía del mevalonato de la biosíntesis de isoprenoides. Arch Biochem Biophys 505: 131-143.
- ^ Dellas, N., Thomas, ST, Manning, G. y Noel, JP (2013) Descubrimiento de una alternativa metabólica a la vía clásica del mevalonato. eLife 2, e00672
- ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Evidencia de una vía novedosa de mevalonato en arqueas. Biochemistry 53: 4161–4168.
- ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R) -mevalonato-3-fosfato es un intermedio de la vía del mevalonato en Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289: 15957-15967.
- ^ a b Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Regulación metabólica de la vía del metileritritol 4-fosfato (MEP). Representante de producción nacional 31: 10431055
- ^ Orsi E, Beekwilder J, Peek S, Eggink G, Kengen SW, Weusthuis RA (2020). "Análisis de la relación de flujo metabólico por marcado paralelo 13C de la biosíntesis de isoprenoides en Rhodobacter sphaeroides " . Ingeniería metabólica . doi : 10.1016 / j.ymben.2019.12.004 . PMID 31843486 .
enlaces externos
- Página del Instituto Politécnico Rensselaer sobre síntesis de colesterol (incluida la regulación)