La proteína 1 de 70 kDa de choque térmico , también denominada Hsp72, es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSPA1A . [5] [6] Como miembro de la familia de proteínas de choque térmico 70 y una proteína acompañante , facilita el plegado adecuado de las proteínas recién traducidas y mal plegadas, así como estabiliza o degrada las proteínas mutantes. [5] [6] Además, Hsp72 también facilita la reparación del ADN. [7] Sus funciones contribuyen a procesos biológicos que incluyen transducción de señales , apoptosis , homeostasis de proteínas y crecimiento y diferenciación celular.. [6] [8] Se ha asociado con una gran cantidad de cánceres , enfermedades neurodegenerativas , envejecimiento y senescencia celular , y enfermedades inflamatorias como la diabetes mellitus tipo 2 y la artritis reumatoide . [9] [10] [8]
HSPA1A |
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![Proteína HSPA1A PDB 1hjo.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1HJO , 1S3X , 1XQS , 2E88 , 2E8A , 2LMG , 3A8Y , 3ATU , 3ATV , 3AY9 , 3D2E , 3D2F , 3JXU , 3LOF , 4IO8 , 4J8F , 4PO2 , 4WV5 , 4WV7 , 5AR0 , 5AQZ , 3Q49 , %% s 3D2E |
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Identificadores |
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Alias | HSPA1A , HEL-S-103, HSP70-1, HSP70-1A, HSP70I, HSP72, HSPA1, HSP70.1, familia de proteínas de choque térmico A (Hsp70) miembro 1A, HSP70.2, HSP70-2 |
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Identificaciones externas | OMIM : 140550 MGI : 96244 HomoloGene : 74294 GeneCards : HSPA1A |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 6 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6p21.33 | Comienzo | 31,815,543 pb [1] |
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Final | 31,817,946 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 17 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 17 (ratón) [2] |
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| Banda | 17 B1 | 17 18,51 cm | Comienzo | 34,969,190 pb [2] |
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Final | 34,972,156 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • de nucleótidos de unión • unión a proteínas de choque térmico • receptor de señalización de unión • dominio de dedo de tipo C3HC4 anillo de enlace • actividad ATPasa • actividad del receptor de virus • histona desacetilasa de unión • chaperona plegamiento de proteínas • G acoplado a la proteína de unión al receptor • de unión de ATP • unión enzima • ubiquitina proteína ligasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • GO: 0001106 actividad de transcripción corepressor • cadherina unión • ARN de unión • proteína desnaturalizada de unión • proteína de unión a N-terminal • unión proteína desplegada • unión específica de dominio desordenada • unión a proteínas mal plegadas
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Componente celular | • micropartícula sangre • centriolo • nucleoplasma • cuerpo de inclusión • adhesión focal • perinuclear región del citoplasma • ubiquitina ligasa complejo • citosol • región extracelular • gránulo ficolina-1-rico lumen • centrosoma • centro organizador de microtúbulos • citoesqueleto • núcleo • citoplasma • mitocondria • retículo endoplásmico • agresoma • mota nuclear • vesícula • exosoma extracelular • Signalosoma COP9 • complejo que contiene proteínas • complejo de ribonucleoproteína
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Proceso biológico | • respuesta celular al estrés oxidativo • regulación de la estabilidad del ARNm • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca inducida por estrés del retículo endoplásmico • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación negativa de la permeabilización de la membrana externa mitocondrial implicada en la vía de señalización apoptótica • calor celular aclimatación • regulación negativa del ensamblaje de cuerpos de inclusión • regulación positiva de la vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • regulación negativa de la muerte celular • regulación positiva de la expresión génica • entrada viral en la célula huésped • regulación de la muerte celular • proceso metabólico del ATP • regulación negativa de ubiquitinación de proteínas • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • regulación positiva de la actividad endoribonucleasa • regulación positiva del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 vías de señalización • regulación de la ubiquitinación de proteínas • regulación positiva de producción de interleucina-8 • regulación de la respuesta celular al calor • respuesta celular al calor • regulación negativa de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • regulación positiva del proceso catabólico de la proteína dependiente de ubiquitina proteasomal • desgranulación de neutrófilos • regulación negativa de la transcripción de la ARN polimerasa II promotor en respuesta al estrés • replegamiento de proteínas • regulación positiva de la nucleación de microtúbulos • regulación del ensamblaje del huso mitótico • proceso catabólico del ARNm • respuesta a la proteína desplegada • regulación negativa de la proliferación de la población celular • regulación negativa del crecimiento celular • regulación negativa del proceso apoptótico • proteína estabilización • ensamblaje del complejo proteico mediado por la chaperona • regulación positiva del empalme de ARN • respuesta celular a la proteína desplegada • regulación positiva de la diferenciación de eritrocitos • replegamiento de la proteína dependiente del cofactor chaperón • transporte lisosómico • respuesta al calor • mantenimiento de los telómeros • DN Una reparación
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | ENSG00000234475 ENSG00000204389 ENSG00000237724 ENSG00000235941 ENSG00000215328
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n / A |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_005337 NP_005336 NP_005336 NP_005336.3 NP_005337.2 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 31,82 - 31,82 Mb | Crónicas 17: 34,97 - 34,97 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Este gen sin intrones codifica una proteína de choque térmico de 70 kDa que es miembro de la familia de proteínas de choque térmico 70 (Hsp70). [5] Como proteína Hsp70, tiene un dominio de unión a sustrato de proteína C-terminal y un dominio de unión a ATP N-terminal . [11] [12] [13] El dominio de unión al sustrato consta de dos subdominios, un subdominio sándwich β de dos capas (SBDβ) y un subdominio α-helicoidal (SBDα), que están conectados por el bucle Lα, β. SBDβ contiene el bolsillo de unión al péptido, mientras que SBDα sirve como tapa para cubrir la hendidura de unión al sustrato. El dominio de unión de ATP consta de cuatro subdominios divididos en dos lóbulos por un bolsillo de unión de ATP / ADP central. Los dos dominios terminales están unidos por una región conservada denominada bucle LL, 1, que es fundamental para la regulación alostérica . Se cree que la región no estructurada al final del C-terminal es el sitio de acoplamiento para las co-chaperonas . [13]
Esta proteína es miembro de la familia Hsp70. Junto con otras proteínas de choque térmico, esta proteína estabiliza las proteínas existentes contra la agregación y media el plegamiento de proteínas recién traducidas en el citosol y en los orgánulos. [5] Con el fin de plegar adecuadamente las proteínas no nativas, esta proteína interactúa con los segmentos de péptidos hidrófobos de las proteínas de una manera controlada por ATP. Aunque el mecanismo exacto aún no está claro, existen al menos dos modos de acción alternativos: partición cinética y despliegue local. En el reparto cinético, las Hsp70 se unen y liberan repetidamente sustratos en ciclos que mantienen bajas concentraciones de sustrato libre. Esto previene eficazmente la agregación al tiempo que permite que las moléculas libres se plieguen al estado nativo. En el despliegue local, los ciclos de unión y liberación inducen un despliegue localizado en el sustrato, lo que ayuda a superar las barreras cinéticas para el plegado al estado nativo. [6] En última instancia, su papel en el plegamiento de proteínas contribuye a su función en la transducción de señales, apoptosis, homeostasis de proteínas y crecimiento y diferenciación celular. [6] [8]
Además del proceso de plegamiento, transporte y degradación de proteínas, este miembro de Hsp70 puede preservar la función de las proteínas mutantes. No obstante, los efectos de estas mutaciones aún pueden manifestarse cuando los acompañantes de Hsp70 se sienten abrumados durante las condiciones de estrés. [6] Hsp72 también protege contra el daño del ADN y participa en la reparación del ADN, incluida la reparación por escisión de bases (BER) y la reparación por escisión de nucleótidos (NER). [7] Además, esta proteína mejora la inmunidad tumoral específica de antígeno al facilitar una presentación de antígeno más eficiente a las células T citotóxicas . [8] También participa en la vía ubiquitina - proteasoma a través de la interacción con la proteína 1 de unión al ARN del elemento rico en AU . El gen está ubicado en la región de clase III del complejo principal de histocompatibilidad , en un grupo con dos genes estrechamente relacionados que codifican proteínas similares. [5] Finalmente, Hsp72 puede proteger contra la alteración de la homeostasis metabólica al inducir la producción de citocinas proinflamatorias , factor de necrosis tumoral α , interleucina 1β e interleucina 6 en las células inmunitarias , lo que reduce la inflamación y mejora la oxidación del músculo esquelético . [9] [14] Aunque a niveles muy bajos en condiciones normales, la expresión de HSP72 aumenta enormemente bajo estrés, protegiendo eficazmente a las células de los efectos adversos en varios estados patológicos. [15]
Junto con su papel en la reparación del ADN, Hsp72 también participa directamente en la apoptosis dependiente de caspasa al unirse a Apaf-1 , inhibiendo así la activación de procaspasa-9 y la liberación del citocromo c . [11] Además, se ha observado que Hsp72 inhibe la apoptosis al evitar la liberación de SMAC / Diablo y unir XIAP para evitar su degradación. [12] Hsp72 también participa en la apoptosis independiente de caspasa, ya que también se une a AIFM1 . [11]
Las proteínas miembro de Hsp70 son constituyentes apoptóticos importantes. Durante un proceso embriológico normal , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante los desarrollos y procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación. del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que los fagocitos eliminan rápidamente , lo que evita una respuesta inflamatoria . [16] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando varios cuerpos apoptóticos limitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las principales características la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".
Las proteínas miembro de Hsp70, incluida la Hsp72, inhiben la apoptosis actuando sobre la vía dependiente de caspasa y contra agentes inductores de apoptosis como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), estaurosporina y doxorrubicina . Este papel conduce a su participación en muchos procesos patológicos, como la oncogénesis, la neurodegeneración y la senescencia. En particular, la sobreexpresión de HSP72 se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular , cánceres gástricos , cánceres de colon , cánceres de mama y cánceres de pulmón , lo que llevó a su uso como marcador pronóstico para estos cánceres. [8] Los niveles elevados de Hsp70 en las células tumorales pueden aumentar la malignidad y la resistencia a la terapia al formar complejos y, por lo tanto, estabilizar proteínas y productos oncofetales y transportarlos a sitios intracelulares, promoviendo así la proliferación de células tumorales. [6] [8] Como resultado, las estrategias de vacunación tumoral para Hsp70s han tenido mucho éxito en modelos animales y han progresado a ensayos clínicos. [8] Un tratamiento, una vacuna recombinada Hsp72 / AFP, provocó una sólida inmunidad protectora contra tumores que expresan AFP en experimentos con ratones. Por lo tanto, la vacuna es prometedora para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. [8] Alternativamente, la sobreexpresión de Hsp70 puede mitigar el daño de isquemia - reperfusión en el músculo cardíaco, así dañar de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington , y ataxias espinocerebelosas , y el envejecimiento y la senescencia celular, como se observa en centenarios sometidos a un desafío de choque térmico. [6] [17]
En la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), se ha demostrado que un activador de molécula pequeña de Hsp72 llamado BGP-15 mejora la sensibilidad a la insulina y la inflamación en un modelo de ratón resistente a la insulina, aumenta el volumen mitocondrial y mejora la homeostasis metabólica en un modelo de rata de T2DM . BGP-15 ha pasado ahora a ensayos clínicos de fase 2b y hasta ahora no ha demostrado efectos secundarios. Aunque las primeras especulaciones consideraban que la expresión de Hsp72 podría estar afectando la sensibilidad a la insulina a través de una interacción directa con GLUT4, los estudios no pudieron verificar este vínculo. Los experimentos revelaron que Hsp72 mejoró la sensibilidad a la insulina al estimular la captación de glucosa durante una pinza hiperinsulémica-euglucémica en pacientes con DM2. [9] Además, la Hsp72 se ha asociado con otra afección inflamatoria, la artritis reumatoide, y podría implementarse para ayudar a diagnosticar y monitorear la actividad de la enfermedad en los pacientes. [10]
Se ha demostrado que HSPA1A interactúa con:
- XIAP , [12]
- Apaf-1 , [11]
- GFIA1 , [11] [18]
- PREGUNTE1 , [19]
- BAG3 , [20] [21]
- Caseína quinasa 2 , [6]
- FANCC , [22] [23]
- GPR37 , [24]
- HSF1 , [25] [26]
- MSR1 , [27]
- PARK2 , [24]
- PARP1 , [7]
- STUB1 , [24] [28] y
- XRCC1 . [7]