La histona H2A es una de las cinco principales proteínas histonas implicadas en la estructura de la cromatina en las células eucariotas.
Las otras proteínas histonas son: H1 , H2B , H3 y H4 .
Fondo
Las histonas son proteínas que empaquetan el ADN en nucleosomas. [1] Las histonas son responsables de mantener la forma y estructura de un nucleosoma. Una molécula de cromatina se compone de al menos una de las histonas de cada núcleo por cada 100 pares de bases de ADN. [2] Hay cinco familias de histonas conocidas hasta la fecha; estas histonas se denominan H1 / H5, H2A, H2B, H3 y H4. [3] H2A se considera una histona central, junto con H2B, H3 y H4. La formación del núcleo ocurre primero a través de la interacción de dos moléculas de H2A. [3] Entonces, H2A forma un dímero con H2B; la molécula del núcleo está completa cuando H3-H4 también se une para formar un tetrámero.
Variantes de secuencia
La histona H2A se compone de variantes no alélicas. [4] El término "Histona H2A" es intencionalmente inespecífico y se refiere a una variedad de proteínas estrechamente relacionadas que a menudo varían en unos pocos aminoácidos. Variantes notables incluyen H2A.1, H2A.2, H2A.X y H2A.Z . Las variantes de H2A se pueden explorar utilizando la base de datos "HistoneDB con variantes"
Los cambios en la composición de las variantes ocurren en las células de diferenciación. Esto se observó en la diferenciación de neuronas durante la síntesis y el recambio; Se observaron cambios en la composición de las variantes entre la histona H2A.1. La única variante que permaneció constante en la diferenciación neuronal fue la variante H2AZ. [4] H2AZ es una variante que se intercambia con la proteína central H2A convencional; esta variante es importante para el silenciamiento de genes. [5]
Físicamente, hay pequeños cambios en el área de superficie del nucleosoma que hacen que la histona sea diferente del H2A. Investigaciones recientes sugieren que H2AZ se incorpora al nucleosoma usando Swr1, una adenosina trifosfatasa relacionada con Swi2 / Snf2. [6]
Otra variante de H2A que se ha identificado es H2AX. Esta variante tiene una extensión C-terminal que se utiliza para la reparación del ADN. El método de reparación que emplea esta variante es la unión de extremos no homólogos . El daño directo del ADN puede inducir cambios en las variantes de secuencia. Los experimentos realizados con radiación ionizante unieron la γ-fosforilación de H2AX a la rotura de la doble hebra del ADN. [7] Una gran cantidad de cromatina está involucrada con cada ruptura de la doble hebra del ADN; una respuesta al daño del ADN es la formación de γ-H2AX.
Por último, la variante MacroH2A es una variante similar a H2A; está codificado por el gen H2AFY . Esta variante se diferencia del H2A por la adición de un dominio de pliegue en su cola C-terminal. MacroH2A se expresa en el cromosoma X inactivo en las mujeres. [8]
Estructura
H2A consta de un dominio globular principal, una cola N-terminal y una cola C-terminal. [9] Ambas colas son la ubicación de la modificación postraduccional . Hasta ahora, los investigadores no han identificado ninguna estructura secundaria que surja en las colas. H2A utiliza un pliegue de proteína conocido como ' pliegue de histona '. El pliegue de histonas es un dominio central de tres hélices que está conectado por dos bucles. Esta conexión forma un "arreglo de apretón de manos". En particular, esto se denomina motivo de hélice-vuelta-hélice , que permite la dimerización con H2B. El "pliegue de histonas" se conserva entre H2A a nivel estructural; sin embargo, la secuencia genética que codifica esta estructura difiere entre variantes. [10]
La estructura de la variante macroH2A se expuso a través de cristalografía de rayos X . El dominio conservado contiene una estructura de unión a ADN y un pliegue de peptidasa. [11] La función de este dominio conservado sigue siendo desconocida. La investigación sugiere que este dominio conservado puede funcionar como un sitio de anclaje para el ADN de Xist o también puede funcionar como una enzima modificadora.
Función
Plegado del ADN: H2A es importante para empaquetar el ADN en cromatina. Dado que el H2A empaqueta las moléculas de ADN en cromatina, el proceso de empaquetado afectará la expresión génica. El H2A se ha correlacionado con la modificación del ADN y la epigenética . H2A juega un papel importante en la determinación de la estructura general de la cromatina. Inadvertidamente, se ha descubierto que el H2A regula la expresión génica. [10]
La modificación del ADN por H2A ocurre en el núcleo celular . Las proteínas responsables de la importación nuclear de la proteína H2A son carioferina e importina . [12] Estudios recientes también muestran que la proteína de ensamblaje de nucleosomas 1 también se usa para transportar H2A al núcleo para que pueda envolver el ADN. Se han observado otras funciones de H2A en la variante de histona H2A.Z. Esta variante está asociada con la activación, el silenciamiento y la supresión de genes de ARN antisentido . Además, cuando se estudió H2A.Z en células humanas y de levadura, se utilizó para promover el reclutamiento de la ARN polimerasa II. [13]
Péptido antimicrobiano: las histonas son proteínas catiónicas eucariotas conservadas presentes en las células y que participan en las actividades antimicrobianas. En vertebrados e invertebrados, se informa que la variante Histona H2A está involucrada en la respuesta inmune del huésped al actuar como péptidos antimicrobianos (AMP). H2A son moléculas α-helicoidales, proteínas anfipáticas con residuos hidrófobos e hidrófilos en lados opuestos que mejoran la actividad antimicrobiana del H2A. [14]
Genética
H2A está codificado por muchos genes en el genoma humano, incluidos: H2AFB1 , H2AFB2 , H2AFB3 , H2AFJ , H2AFV , H2AFX , H2AFY , H2AFY2 y H2AFZ Los patrones genéticos entre las diferentes moléculas de H2A se conservan principalmente entre las variantes. La variabilidad en la expresión génica existe entre la maquinaria reguladora que gestiona la expresión de H2A. Los investigadores estudiaron los linajes evolutivos eucariotas de proteínas histonas y encontraron diversificación entre los genes reguladores. Las mayores diferencias se observaron en los motivos de la secuencia reguladora cis del gen de la histona central y los factores proteicos asociados. Se observó variabilidad en la secuencia de genes en genes de bacterias, hongos, plantas y mamíferos. [10] Una variante de la proteína H2A es la variante H2ABbd (deficiente en el cuerpo de Barr). Esta variante está compuesta por una secuencia genética diferente en comparación con H2A. La variante funciona con dominios transcripcionalmente activos. [10] Otras variaciones asociadas con H2ABbd se encuentran dentro de su extremo C-terminal . H2ABbd tiene un dominio C-terminal más corto en comparación con el C-terminal grande que se encuentra en H2A. Los dos terminales C son aproximadamente un 48% idénticos. H2ABbd funciona con cromosomas activos. Hasta ahora, falta en los cromosomas Xi en las células de fibroblastos . Por último, se encontró asociado con H4 acetilado. [15] Las diferentes funciones de H2A.Z en comparación con H2A están correlacionadas con diferencias genéticas entre H2A y la variante. La resistencia a los nucleosomas ocurre en H2A.Z al unirse al factor H1. El gen H2A.Z es un gen esencial en la levadura y se denomina Htz1. Comparativamente, los vertebrados tienen dos genes H2A.Z. [10] Estos genes, H2A.Z1 y H2A.Z2 codifican proteínas que se diferencian de H2A.Z en tres residuos. Al principio, los investigadores pensaron que estos genes eran redundantes; sin embargo, cuando se creó un H2A.Z1 mutante, resultó en letalidad durante las pruebas en mamíferos. [15] Por lo tanto, H2A.Z1 es un gen esencial. Por otro lado, los investigadores no han identificado la función de la variante H2A.Z2. Se sabe que se transcribe en mamíferos y esta expresión génica se conserva entre especies de mamíferos. Esta conservación sugiere que el gen es funcional. [15] Al estudiar H2A.Z en especies de plantas, la proteína difiere entre los residuos de una especie a otra. Estas diferencias contribuyen a las diferencias en la regulación del ciclo celular . [15] Este fenómeno solo se observó en plantas. Los árboles filogenéticos se crearon para mostrar la divergencia de variantes de sus antepasados. La divergencia de la variante, H2A.X, de H2A ocurrió en múltiples orígenes en un árbol filogenético. La adquisición del motivo de fosforilación fue consistente con los muchos orígenes de H2A que surgieron de un H2A.X ancestral. Finalmente, la presencia de H2A.X y la ausencia de H2A en los hongos lleva a los investigadores a creer que H2A.X fue el antepasado original de la proteína histona H2A [10].
Modificación de H2A
La modificación de H2A se encuentra bajo investigación actual. Sin embargo, se produce una modificación de H2A. Se han identificado sitios de fosforilación de serina en H2A. También se ha identificado treonina O -GlcNAc en H2A. Existen grandes diferencias entre los residuos modificados de variantes de H2A. Por ejemplo, H2ABbd carece de residuos modificados que existen en H2A. [15] Las diferencias en la modificación cambian la función de H2ABbd en comparación con H2A. Como se mencionó anteriormente, se encontró que la variante H2AX funciona en la reparación del ADN . Esta función depende de la fosforilación del terminal C de H2AX. [7] Una vez que el H2AX se fosforila, puede funcionar en la reparación del ADN. La variante H2A.X se diferencia de H2A mediante modificaciones. El C-terminal de H2A.X contiene un motivo adicional en comparación con H2A. El motivo que se agrega es Ser-Gln- (Glu / Asp) - (residuo hidrofóbico). [15] El motivo se vuelve fuertemente fosforilado en el residuo de serina; si se produce esta fosforilación, la variante se convierte en γH2A.X. La fosforilación se produce debido a roturas del dsDNA. [15] La modificación de las proteínas histonas a veces puede resultar en un cambio en la función. Se aprovecharon diferentes variantes de H2A para tener diferentes funciones, secuencias genéticas y modificaciones.
Ver también
- Código de histona
- Cromatina
- Nucleosoma
Referencias
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enlaces externos
- Nextbio