La historia de la penicilina sigue una serie de observaciones y descubrimientos de evidencia aparente de actividad antibiótica del moho Penicillium que condujo al desarrollo de penicilinas que se convirtieron en los antibióticos más utilizados . Tras la identificación de Penicillium rubens como la fuente del compuesto en 1928 y con la producción del compuesto puro en 1942, la penicilina se convirtió en el primer antibiótico de origen natural. Existen anécdotas sobre sociedades antiguas que usaban mohos para tratar infecciones, y en los siglos siguientes muchas personas observaron la inhibición del crecimiento bacteriano por varios mohos. [1] Sin embargo, se desconoce si las especies involucradas fueronEspecies de Penicillium o si las sustancias antimicrobianas producidas fueran penicilina.
Mientras trabajaba en el St Mary's Hospital de Londres, el médico escocés Alexander Fleming fue el primero en descubrir experimentalmente que un moho Penicillium secreta una sustancia antibacteriana, y el primero en concentrar la sustancia activa involucrada, a la que llamó penicilina en 1928. [2] [3 ] Se determinó que el moho era una variante poco común de Penicillium notatum (ahora Penicillium rubens ), un contaminante de laboratorio en su laboratorio. [4] Durante los siguientes 16 años, buscó mejores métodos de producción de penicilina, usos medicinales y ensayos clínicos. Su tratamiento exitoso de Harry Lambert, que tenía meningitis estreptocócica fatal en 1942, resultó ser un momento crítico en el uso médico de la penicilina.
Muchos científicos posteriores participaron en la estabilización y producción en masa de penicilina y en la búsqueda de cepas más productivas de Penicillium . [5] Entre los colaboradores importantes se encuentran Ernst Chain , Howard Florey , Norman Heatley y Edward Abraham . [2] Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 por el descubrimiento y desarrollo de la penicilina. [6] Dorothy Hodgkin recibió el Premio Nobel de Química de 1964 por determinar las estructuras de importantes sustancias bioquímicas, incluida la penicilina. Poco después del descubrimiento de la penicilina, hubo informes de resistencia a la penicilina en muchas bacterias. La investigación que tiene como objetivo eludir y comprender los mecanismos de resistencia a los antibióticos continúa en la actualidad. [7] [8]
Historia temprana
Muchas culturas antiguas, incluidas las de Egipto , Grecia e India , descubrieron de forma independiente las propiedades útiles de los hongos y las plantas en el tratamiento de infecciones . [9] Estos tratamientos a menudo funcionaron porque muchos organismos, incluidas muchas especies de moho, producen de forma natural sustancias antibióticas . Sin embargo, los practicantes antiguos no pudieron identificar o aislar con precisión los componentes activos de estos organismos.
En la Polonia del siglo XVII , el pan húmedo se mezclaba con telarañas (que a menudo contenían esporas de hongos ) para tratar las heridas. La técnica fue mencionada por Henryk Sienkiewicz en su libro de 1884 With Fire and Sword . En Inglaterra, en 1640, boticarios como John Parkinson, King's Herbarian, recogieron la idea de usar moho como una forma de tratamiento médico, quien defendió el uso del moho en su libro sobre farmacología . [10]
Evidencia científica temprana
La historia moderna de la investigación de la penicilina comienza en serio en la década de 1870 en el Reino Unido. Sir John Scott Burdon-Sanderson , quien comenzó en el St. Mary's Hospital (1852-1858) y luego trabajó allí como conferenciante (1854-1862), observó que el fluido de cultivo cubierto de moho no produciría crecimiento bacteriano . El descubrimiento de Burdon-Sanderson llevó a Joseph Lister , un cirujano inglés y padre de la antisepsia moderna , a descubrir en 1871 que las muestras de orina contaminadas con moho tampoco permitían el crecimiento de bacterias. Lister también describió la acción antibacteriana sobre el tejido humano de una especie de moho que llamó Penicillium glaucum . [11] A una enfermera del King's College Hospital cuyas heridas no respondían a ningún antiséptico tradicional se le dio otra sustancia que lo curó, y el registrador de Lister le informó que se llamaba Penicillium . En 1874, el médico galés William Roberts , quien más tarde acuñó el término " enzima ", observó que la contaminación bacteriana generalmente está ausente en los cultivos de laboratorio de Penicillium glaucum . John Tyndall siguió el trabajo de Burdon-Sanderson y demostró a la Royal Society en 1875 la acción antibacteriana del hongo Penicillium . [12]
En 1876, el biólogo alemán Robert Koch descubrió que Bacillus anthracis era el patógeno causante del ántrax , [13] que se convirtió en la primera demostración de que una bacteria específica causaba una enfermedad específica y la primera evidencia directa de la teoría de las enfermedades por gérmenes. [14] En 1877, los biólogos franceses Louis Pasteur y Jules Francois Joubert observaron que los cultivos del bacilo del ántrax, cuando se contaminan con mohos, pueden inhibirse con éxito. [15] Al informar en el Comptes Rendus de l'Académie des Sciences , concluyeron:
La orina neutra o ligeramente alcalina es un medio excelente para las bacterias ... Pero si cuando la orina se inocula con estas bacterias, se siembra un organismo aeróbico, por ejemplo una de las "bacterias comunes", al mismo tiempo, la bacteria del ántrax produce poco o ningún crecimiento y tarde o temprano se extingue por completo. Es notable que el mismo fenómeno se observe en el cuerpo incluso en los animales más susceptibles al ántrax, lo que lleva al asombroso resultado de que la bacteria del ántrax puede introducirse en abundancia en un animal, que aún no desarrolla la enfermedad; sólo es necesario agregar algunas bacterias "comunes" al mismo tiempo al líquido que contiene la suspensión de la bacteria del ántrax. Estos hechos quizás justifiquen las mayores esperanzas para la terapéutica. [dieciséis]
El fenómeno fue descrito por Pasteur y Koch como actividad antibacteriana y fue nombrado como "antibiosis" por el biólogo francés Jean Paul Vuillemin en 1877. [17] [18] (El término antibiosis, que significa "contra la vida", fue adoptado como " antibiótico " por el biólogo estadounidense y más tarde premio Nobel Selman Waksman en 1947. [19] ) También se ha afirmado que Pasteur identificó la cepa como Penicillium notatum . Sin embargo, Microbe Hunters de Paul de Kruif de 1926 describe este incidente como contaminación por otras bacterias en lugar de por moho. [20] En 1887, el médico suizo Carl Alois Philipp Garré desarrolló un método de prueba utilizando una placa de vidrio para ver la inhibición bacteriana y encontró resultados similares. [18] Usando su placa de cultivo a base de gelatina, cultivó dos bacterias diferentes y descubrió que sus crecimientos se inhibían de manera diferente, como informó:
Inoculé sobre la placa de [gelatina] enfriada y sin tocar trazos paralelos alternos de B. fluorescens [ Pseudomonas fluorescens ] y Staph. pyogenes [ Streptococcus pyogenes ] ... B. fluorescens creció más rápidamente ... [Esto] no es una cuestión de crecimiento excesivo o desplazamiento de una por otra especie de crecimiento más rápido, como en un jardín donde las malas hierbas que crecen exuberantemente matan las plantas delicadas . Tampoco se debe a la utilización del alimento disponible por los organismos de crecimiento más rápido, sino que existe un antagonismo causado por la secreción de sustancias específicas, fácilmente difusibles, que inhiben el crecimiento de algunas especies pero completamente ineficaces contra otras. [dieciséis]
En 1895, Vincenzo Tiberio , un médico italiano de la Universidad de Nápoles , publicó una investigación sobre los mohos encontrados inicialmente en un pozo de agua en Arzano ; a partir de sus observaciones, concluyó que estos mohos contenían sustancias solubles con acción antibacteriana. [21] [22] [23] [24]
Dos años más tarde, Ernest Duchesne, de la École du Service de Santé Militaire en Lyon, descubrió de forma independiente las propiedades curativas de un moho Penicillium glaucum , incluso curando cobayas infectadas de tifoidea . Publicó una disertación [25] [26] [27] en 1897 pero fue ignorada por el Institut Pasteur . El propio Duchesne estaba utilizando un descubrimiento realizado anteriormente por los mozos árabes de los establos, que usaban moldes para curar las llagas en los caballos. No afirmó que el moho contuviera ninguna sustancia antibacteriana, solo que el moho protegía de alguna manera a los animales. La penicilina aislada por Fleming no cura la fiebre tifoidea, por lo que se desconoce qué sustancia podría haber sido responsable de la cura de Duchesne. [a] Un científico del Institut Pasteur, el costarricense Clodomiro Picado Twight , registró de manera similar el efecto antibiótico de Penicillium en 1923. En estas primeras etapas de la investigación de la penicilina, la mayoría de las especies de Penicillium no se conocían específicamente como Penicillium glaucum , por lo que es imposible saber la especie exacta y que fue realmente la penicilina la que impidió el crecimiento bacteriano. [15]
Andre Gratia y Sara Dath de la Universidad Libre de Bruselas , Bélgica, estaban estudiando los efectos de las muestras de moho en las bacterias. En 1924, encontraron que los cultivos de Staphylococcus aureus muertos estaban contaminados por un moho, un estreptomiceto . Tras una mayor experimentación, muestran que el extracto de moho podría matar no solo a S. aureus , sino también a Pseudomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis y Escherichia coli . [28] Gratia llamó al agente antibacteriano "micolizado" (moho asesino). Al año siguiente encontraron otro moho asesino que podría inhibir la bacteria del ántrax ( B. anthracis ). Al informar en Comptes Rendus Des Séances de La Société de Biologie et de Ses Filiales , identificaron el moho como Penicillium glaucum . [29] Pero estos hallazgos recibieron poca atención ya que el agente antibacteriano y su valor médico no se entendieron completamente; además, se perdieron las muestras de Gratia. [28]
El descubrimiento revolucionario
Fondo
La penicilina fue descubierta por un médico escocés Alexander Fleming en 1928. Mientras trabajaba en el St Mary's Hospital de Londres , Fleming estaba investigando el patrón de variación en S. aureus . [30] Se inspiró en el descubrimiento del médico irlandés Joseph Warwick Bigger y sus dos estudiantes CR Boland y RAQ O'Meara en el Trinity College de Dublín , Irlanda, en 1927 . Bigger y sus estudiantes descubrieron que cuando cultivaron una cepa particular de S. aureus, a la que designaron "Y" que aislaron un año antes de un pus de absceso axilar de un individuo, la bacteria se convirtió en una variedad de cepas. Publicaron su descubrimiento como "Colonias variantes de Staphylococcus aureus " en The Journal of Pathology and Bacteriology , al concluir:
Nos sorprendió y nos molestó bastante encontrar, en varias placas, varios tipos de colonias que diferían completamente de la típica colonia aureus . Algunos de estos eran bastante blancos; algunas, blancas o del color habitual, eran rugosas en la superficie y con los márgenes crenados. [31]
Fleming y su investigador académico Daniel Merlin Pryce continuaron con este experimento, pero Pryce fue transferido a otro laboratorio a principios de 1928. Después de unos meses de trabajar solo, un nuevo académico, Stuart Craddock, se unió a Fleming. Su experimento tuvo éxito y Fleming estaba planeando y acordó escribir un informe en A System of Bacteriology que será publicado por el Medical Research Council a fines de 1928. [30]
Descubrimiento inicial
En agosto, Fleming pasó unas vacaciones con su familia en su casa de campo The Dhoon en Barton Mills , Suffolk. Antes de salir de su laboratorio, inoculó varias placas de cultivo con S. aureus. Dejó los platos a un lado en una esquina de la mesa lejos de la luz solar directa y para dejar espacio para que Craddock trabajara en su ausencia. Mientras estaba de vacaciones, fue nombrado profesor de bacteriología en la Escuela de Medicina del St Mary's Hospital el 1 de septiembre de 1928. Llegó a su laboratorio el 3 de septiembre, donde Pryce lo esperaba para recibirlo. [32] Mientras él y Pryce examinaban las placas de cultivo, encontraron una con la tapa abierta y el cultivo contaminado con un moho azul verdoso. En la placa contaminada, las bacterias alrededor del moho no crecieron, mientras que las que estaban más lejos crecieron normalmente, lo que significa que el moho mató a las bacterias. [33] Fleming comentó mientras miraba el plato: "Eso es gracioso". [32] [34] Pryce le comentó a Fleming: "Así es como descubrió la lisozima ". [35]
Experimentar
Fleming se fue para reanudar sus vacaciones y regresó para los experimentos a fines de septiembre. [30] Recogió el moho original y lo cultivó en placas de cultivo. Después de cuatro días, descubrió que las placas desarrollaron grandes colonias de moho. Repitió el experimento con los mismos resultados de eliminación de bacterias. Más tarde relató su experiencia:
Cuando me desperté poco después del amanecer del 28 de septiembre de 1928, ciertamente no tenía la intención de revolucionar toda la medicina al descubrir el primer antibiótico o asesino de bacterias del mundo. Pero supongo que eso fue exactamente lo que hice. [36]
Concluyó que el moho estaba liberando una sustancia que inhibía el crecimiento bacteriano, y produjo un caldo de cultivo del moho y posteriormente concentró el componente antibacteriano. [37] Después de realizar pruebas contra diferentes bacterias, descubrió que el moho solo podía matar bacterias específicas. Por ejemplo, Staphylococcus , Streptococcus y el bacilo de la difteria ( Corynebacterium diphtheriae ) se mataron fácilmente; pero no hubo ningún efecto sobre la bacteria tifoidea ( Salmonella typhimurium ) y el bacilo de la influenza ( Haemophilus influenzae ). Preparó un método de cultivo grande del que pudo obtener grandes cantidades de jugo de moho. Llamó a este jugo "penicilina", ya que explicó la razón como "para evitar la repetición de la frase algo engorrosa 'Filtrado de caldo de moho', se utilizará el nombre 'penicilina'". [38] Inventó el nombre el 7 de marzo de 1929. [32] Más tarde (en su conferencia del Nobel) dio una explicación adicional, diciendo:
Con frecuencia me han preguntado por qué inventé el nombre "Penicilina". Simplemente seguí líneas perfectamente ortodoxas y acuñé una palabra que explicaba que la sustancia penicilina se derivaba de una planta del género Penicillium al igual que hace muchos años que la palabra " Digitalin " se inventó para una sustancia derivada de la planta Digitalis . [39]
Fleming no tenía formación en química, por lo que dejó todos los trabajos químicos a Craddock; una vez comentó: "Soy bacteriólogo, no químico". [30] En enero de 1929, reclutó a Frederick Ridley, su antiguo investigador que había estudiado bioquímica, específicamente para estudiar las propiedades químicas del moho. [34] Pero no pudieron aislar la penicilina y antes de que terminaran los experimentos, Craddock y Ridley dejaron Fleming por otros trabajos. [32] Debido a que no lograron aislar el compuesto, Fleming prácticamente abandonó la investigación adicional sobre los aspectos químicos de la penicilina, [40] aunque realizó pruebas biológicas hasta 1939. [32]
Identificación del moho
Después de una comparación estructural con diferentes especies de Penicillium , Fleming inicialmente creyó que su espécimen era Penicillium chrysogenum , una especie descrita por un microbiólogo estadounidense Charles Thom en 1910. Tuvo la suerte de que Charles John Patrick La Touche, un botánico irlandés, se había unido recientemente como un micólogo en St Mary's para investigar los hongos como causa del asma. La Touche identificó el espécimen como Penicillium rubrum, [41] [42] la identificación utilizada por Fleming en su publicación.
En 1931, Thom volvió a examinar diferentes Penicillium, incluido el del espécimen de Fleming. Llegó a una conclusión confusa, afirmando: "Ad. 35 [el espécimen de Fleming] es P. notatum WESTLING. Este es un miembro de la serie P. chrysogenum con conidios más pequeños que el propio P. chrysogenum ". [43] P. notatum fue descrito por el químico sueco Richard Westling en 1811. A partir de entonces, el moho de Fleming se denominó como sinónimo P. notatum y P. chrysogenum. Pero Thom adoptó y popularizó el uso de P. chrysogenum. [44] Además de P. notatum , especies recién descubiertas como P. meleagrinum y P. cyaneofulvum fueron reconocidas como miembros de P. chrysogenum en 1977 . [45] Para resolver la confusión, el XVII Congreso Botánico Internacional celebrado en Viena, Austria, en 2005 adoptó formalmente el nombre P. chrysogenum como nombre conservado ( nomen conservandum ). [46] La secuencia del genoma completo y el análisis filogenético en 2011 revelaron que el moho de Fleming pertenece a P. rubens , una especie descrita por el microbiólogo belga Philibert Biourge en 1923, y también que P. chrysogenum es una especie diferente. [4] [47]
La fuente de la contaminación por hongos en el experimento de Fleming siguió siendo una especulación durante varias décadas. El propio Fleming sugirió en 1945 que las esporas de hongos entraban por la ventana que daba a Praed Street . Esta historia se consideró un hecho y se popularizó en la literatura, [48] a partir del libro de George Lacken de 1945 The Story of Penicillin . [32] Pero más tarde fue cuestionado por sus compañeros de trabajo, incluido Pryce, quien testificó mucho más tarde que la ventana del laboratorio de Fleming se mantuvo cerrada todo el tiempo. [49] Ronald Hare también estuvo de acuerdo en 1970 en que la ventana solía estar cerrada con llave porque era difícil de alcanzar debido a una gran mesa con aparatos colocados frente a ella. En 1966, La Touche le dijo a Hare que le había dado a Fleming 13 muestras de hongos (10 de su laboratorio) y que solo una de su laboratorio mostraba actividad antibacteriana similar a la penicilina. [48] Fue a partir de este punto que se llegó a un consenso de que el moho de Fleming provenía del laboratorio de La Touche, que estaba un piso más abajo en el edificio, y las esporas flotaban en el aire a través de las puertas abiertas. [50]
Recepción y publicación
El descubrimiento de Fleming no se consideró inicialmente como un descubrimiento importante. Incluso cuando mostró sus placas de cultivo a sus colegas, todo lo que recibió fue una respuesta indiferente. Describió el descubrimiento el 13 de febrero de 1929 ante el Medical Research Club . Su presentación titulada "Un medio para el aislamiento del bacilo de Pfeiffer " no recibió ninguna atención particular. [30]
En 1929, Fleming informó sus hallazgos al British Journal of Experimental Pathology el 10 de mayo de 1929, y se publicó en el número del mes siguiente. [51] [8] No logró atraer ninguna atención seria. El propio Fleming no estaba seguro de la aplicación médica y estaba más preocupado por la solicitud de aislamiento bacteriano, como concluyó:
Además de su posible uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, la penicilina es ciertamente útil para el bacteriólogo por su poder de inhibir microbios no deseados en cultivos bacterianos, de modo que las bacterias insensibles a la penicilina puedan aislarse fácilmente. Un ejemplo notable de esto es el muy fácil aislamiento del bacilo de influenza Pfeiffers cuando se usa penicilina ... Se sugiere que puede ser un antiséptico eficaz para su aplicación o inyección en áreas infectadas con microbios sensibles a la penicilina. [51]
GE Breen, miembro del Chelsea Arts Club , le preguntó una vez a Fleming: "Solo quería que me dijeras si crees que alguna vez será posible hacer un uso práctico del material [penicilina]. Por ejemplo, ¿podría usarlo? ? " Fleming miró distraídamente por un momento y luego respondió: "No sé. Es demasiado inestable. Tendrá que ser purificado, y no puedo hacerlo yo solo". [30] Incluso en 1941, el British Medical Journal informó que "los hechos principales que surgen de un estudio muy completo [de la penicilina] en el que participa un gran equipo de trabajadores ... no parecen haber sido considerados como posiblemente útil desde cualquier otro punto de vista ". [52] [53] [b]
Aislamiento
En 1939, Ernst Boris Chain , un químico alemán (luego naturalizado británico), se unió a la Escuela de Patología Sir William Dunn de la Universidad de Oxford para investigar sobre antibióticos. Quedó inmediatamente impresionado por el artículo de Fleming de 1929 e informó a su supervisor, el científico australiano Howard Florey (más tarde Barón Florey), sobre la posible droga. [54] Para entonces, Florey había adquirido una subvención de investigación de 25.000 dólares de la Fundación Rockefeller para estudiar antibióticos. [55] Reunió un equipo de investigación que incluía a Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , J. Orr-Ewing y G. Sanders además de Chain. [56] [57]
El equipo de Oxford preparó un extracto concentrado de P. rubens como "un polvo marrón" que "se ha obtenido que es libremente soluble en agua". [58] Descubrieron que el polvo no solo era eficaz in vitro contra cultivos bacterianos, sino también in vivo contra infecciones bacterianas en ratones. El 5 de mayo de 1939, inyectaron a un grupo de ocho ratones una cepa virulenta de S. aureus y luego inyectaron a cuatro de ellos la solución de penicilina. Después de un día, todos los ratones no tratados murieron, mientras que los ratones tratados con penicilina sobrevivieron. Chain lo comentó como "un milagro". [54] Publicaron sus hallazgos en The Lancet en 1940. [58]
El equipo informó detalles del método de aislamiento en 1941 con un esquema de extracción a gran escala. También encontraron que la penicilina era más abundante como concentrado amarillo del extracto de moho. [59] Pero solo pudieron producir pequeñas cantidades. A principios de 1942, pudieron preparar compuestos altamente purificados, [60] y trabajaron la fórmula química como C 24 H 32 O 10 N 2 Ba. [61] A mediados de 1942, Chain, Abraham y ER Holiday informaron sobre la producción del compuesto puro. [62]
Primer uso médico
Fleming realizó el primer ensayo clínico con penicilina en Craddock. Craddock había desarrollado una infección grave del antro nasal ( sinusitis ) y se había sometido a una cirugía. Fleming hizo uso de la apertura quirúrgica del conducto nasal y comenzó a inyectarse penicilina el 9 de enero de 1929, pero sin ningún efecto. Probablemente se debió al hecho de que la infección se debía al bacilo de la influenza ( Haemophilus influenzae ), la bacteria que había encontrado insensible a la penicilina. [63] Fleming le dio algunas de sus muestras originales de penicilina a su colega-cirujano Arthur Dickson Wright para una prueba clínica en 1928. [64] [65] Aunque, según se informa, Wright dijo que "parecía funcionar satisfactoriamente", [66] no hay registros de su uso específico.
Cecil George Paine, patólogo de la Royal Infirmary en Sheffield , fue el primero en utilizar con éxito la penicilina para el tratamiento médico. [67] Él era un ex alumno de Fleming y cuando se enteró del descubrimiento, pidió la muestra de penicilina de Fleming. [68] Inicialmente intentó tratar la sicosis (erupciones en los folículos de la barba) con penicilina, pero no tuvo éxito, probablemente porque el fármaco no penetró lo suficientemente profundo. Pasando a la oftalmía neonatal , una infección gonocócica en bebés, logró la primera cura el 25 de noviembre de 1930, cuatro pacientes (un adulto, los otros bebés) con infecciones oculares. [69] [70]
El equipo de Florey en Oxford demostró que el extracto de Penicillium mató a diferentes bacterias ( Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus y Clostridium septique ) en cultivo y curó eficazmente la infección por Streptococcus en ratones. [54] Informaron en la edición del 24 de agosto de 1940 de The Lancet como "La penicilina como agente quimioterapéutico" con una conclusión:
Los resultados son claros y muestran que la penicilina es activa in vivo contra al menos tres de los organismos inhibidos in vitro. Parece una esperanza razonable que todos los organismos en alta dilución in vitro puedan ser tratados in vivo. La penicilina no parece estar relacionada con ninguna sustancia quimioterapéutica actualmente en uso y es particularmente notable por su actividad contra los organismos anaeróbicos asociados con la gangrena gaseosa . [58]
En 1941, el equipo de Oxford trató a un policía, Albert Alexander , con una infección facial grave; su condición mejoró, pero luego se acabaron los suministros de penicilina y murió. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados con éxito. [71] En diciembre de 1942, los supervivientes del incendio de Cocoanut Grove en Boston fueron los primeros pacientes quemados en ser tratados con éxito con penicilina. [72]
La prueba clínica más importante fue en agosto de 1942 cuando Fleming curó a Harry Lambert de una infección fatal del sistema nervioso ( meningitis estreptocócica ). Lambert era socio de trabajo de Robert, el hermano de Fleming, que había solicitado a Fleming tratamiento médico. [73] Fleming le pidió a Florey la muestra de penicilina purificada, que Fleming utilizó inmediatamente para inyectar en el canal espinal de Lambert. Lambert mostró signos de mejoría al día siguiente, [74] y se recuperó por completo en una semana. [75] [76] Fleming informó sobre su ensayo clínico en The Lancet en 1943. [77] Fue sobre esta evidencia médica que el Gabinete de Guerra Británico estableció el Comité de Penicilina el 5 de abril de 1943. El comité estaba integrado por Cecil Weir , Director General of Equipment, como presidente, Fleming, Florey, Sir Percival Hartley , Allison y representantes de compañías farmacéuticas como miembros. [74] Esto llevó a la producción masiva de penicilina para el próximo año. [78] [79]
Producción en masa
Sabiendo que la producción a gran escala para uso médico era inútil en un laboratorio confinado, el equipo de Oxford intentó convencer al gobierno británico devastado por la guerra y a las empresas privadas para la producción en masa, pero fue en vano. [80] Florey y Heatley viajaron a los EE. UU. En junio de 1941 para persuadir al gobierno de EE. UU. Ya las compañías farmacéuticas allí. [81] Sabiendo que mantener la muestra de moho en viales podría perderse fácilmente, en su lugar se untaron los bolsillos de la capa con el moho. [54] Llegaron a Washington DC a principios de julio para discutir con Ross Granville Harrison , presidente del Consejo Nacional de Investigación (NRC), y Charles Thom y Percy Wells del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos . Se les indicó que se acercaran al Laboratorio de Investigación Regional del Norte del USDA (NRRL, ahora el Centro Nacional para la Investigación de la Utilización Agrícola ) donde se realizaban fermentaciones a gran escala. [82] Llegaron a Peoria, Illinois , el 14 de julio para encontrarse con Andrew Jackson Moyer y Robert D. Coghill en el NRRL. Los estadounidenses trabajaron rápidamente en el molde y pudieron hacer cultura a fines de julio. [80] Pero se dieron cuenta de que el moho de Fleming no era lo suficientemente eficiente como para producir grandes cantidades de penicilina.
El micólogo de NRRL Kenneth Bryan Raper recibió la ayuda del Comando de Transporte del Ejército de los EE. UU. Para buscar moho similar en diferentes partes del mundo y se encontró que los mejores moldes eran los de Chungkin (China), Bombay (Mumbai, India) y Ciudad del Cabo (Sudáfrica). África). Pero la mejor muestra fue de melón (un tipo de melón) vendido en el mercado de frutas de Peoria en 1943. El moho se identificó como P. chrysogenum y se designó como NRRL 1951 o variedad de melón. [82] Hay una historia popular de que Mary K. Hunt (o Mary Hunt Stevens [83] ), miembro del personal de Raper, recogió el molde; [84] por lo que había sido popularizada como "Moldy Mary". [85] [86] Pero Raper comentó esta historia como un "folklore" y que la fruta fue entregada al laboratorio por una mujer del mercado de frutas de Peoria. [82]
Entre 1941 y 1943, Moyer, Coghill y Kenneth Raper desarrollaron métodos para la producción industrializada de penicilina y aislaron cepas de mayor rendimiento del hongo Penicillium . [87] La investigación simultánea de Jasper H. Kane y otros científicos de Pfizer en Brooklyn desarrolló el método práctico de fermentación en tanque profundo para la producción de grandes cantidades de penicilina de grado farmacéutico. [88]
Cuando comenzó la producción, los envases de un litro tenían un rendimiento de menos del 1%, pero mejoraron a un rendimiento del 80 al 90% en envases de 10,000 galones. Este aumento en la eficiencia ocurrió entre 1939 y 1945 como resultado de la innovación continua del proceso. Orvill May, el director del Servicio de Investigación Agrícola , hizo que Robert Coghill, quien era el jefe de la división de fermentación, usara su experiencia con la fermentación para aumentar la eficiencia de la extracción de penicilina del molde. Poco después de comenzar, Moyer reemplazó la sacarosa con lactosa en el medio de cultivo, lo que resultó en un mayor rendimiento. Se produjo un aumento aún mayor cuando Moyer agregó licor de maceración de maíz . [81]
Un problema importante con el proceso al que se enfrentaron los científicos fue la ineficacia de hacer crecer el moho en la superficie de sus baños de nutrientes, en lugar de sumergirlo. Aunque un proceso sumergido de crecimiento del moho sería más eficiente, la cepa utilizada no era adecuada para las condiciones que requeriría. Esto llevó a NRRL a buscar una cepa que ya había sido adaptada para trabajar, y se encontró una en un melón mohoso adquirido en un mercado de agricultores de Peoria . [89] Para mejorar esa cepa, los investigadores la sometieron a rayos X para facilitar las mutaciones en su genoma y lograron aumentar aún más la capacidad de producción. [90] [89]
Ahora que los científicos tenían un moho que crecía bien sumergido y producía una cantidad aceptable de penicilina, el siguiente desafío era proporcionar el aire necesario al moho para que creciera. Esto se resolvió usando un aireador, pero la aireación causó una fuerte formación de espuma como resultado de la pendiente del maíz. El problema de la formación de espuma se resolvió mediante la introducción de un agente antiespumante conocido como monoricinoleato de glicerilo. [90]
Análisis químico
La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Edward Abraham en 1942. [91] Dorothy Hodgkin determinó la estructura química correcta de la penicilina usando cristalografía de rayos X en Oxford en 1945. [92] [93] [94] [7] En 1945 , el Comité de Investigación Médica de EE. UU. y el Consejo Británico de Investigación Médica publicaron conjuntamente en Science un análisis químico realizado en diferentes universidades, compañías farmacéuticas y departamentos gubernamentales de investigación. El informe anunció la existencia de diferentes formas de compuestos de penicilina que compartían el mismo componente estructural llamado β-lactámico . [95] Las penicilinas recibieron varios nombres, como el uso de números romanos en el Reino Unido (como penicilina I, II, III) en orden de sus descubrimientos y letras (como F, G, K y X) en referencia a sus orígenes o fuentes. , como a continuación:
Nomenclatura del Reino Unido | Nomenclatura estadounidense | Nombre químico |
---|---|---|
Penicilina I | Penicilina F | 2-pentenilpenicilina |
Penicilina II | Penicilina G | Bencilpenicilina |
Penicilina III | Penicilina X | p -hidroxibencilpenicilina |
Penicilina IV | Penicilina K | n- heptilpenicilina |
Los nombres químicos se basaron en las cadenas laterales de los compuestos. Para evitar los nombres controvertidos, Chain introdujo en 1948 los nombres químicos como nomenclatura estándar, señalando como: "Para que la nomenclatura sea lo más inequívoca posible, se decidió reemplazar el sistema de números o letras por prefijos que indicaran la naturaleza química del lado cadena R. " [96]
En Kundl , Tirol , Austria , en 1952, Hans Margreiter y Ernst Brandl de Biochemie (ahora Sandoz ) desarrollaron la primera penicilina estable en medio ácido para la administración oral, la penicilina V . [97] El químico estadounidense John C. Sheehan del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) completó la primera síntesis química de penicilina en 1957. [98] [99] [100] Sheehan había comenzado sus estudios sobre la síntesis de penicilina en 1948, y durante Estas investigaciones desarrollaron nuevos métodos para la síntesis de péptidos , así como nuevos grupos protectores, grupos que enmascaran la reactividad de ciertos grupos funcionales. [100] [101] Aunque la síntesis inicial desarrollada por Sheehan no fue apropiada para la producción masiva de penicilinas, uno de los compuestos intermedios en la síntesis de Sheehan fue el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), el núcleo de la penicilina. [102] [103]
Un avance importante fue el descubrimiento del propio 6-APA. En 1957, investigadores de Beecham Research Laboratories (ahora Beechem Group) en Surrey aislaron 6-APA de los medios de cultivo de P. chrysogenum . Se descubrió que el 6-APA constituía el "núcleo" central de la penicilina (de hecho, todos los antibióticos β-lactámicos) y se modificaba químicamente fácilmente mediante la unión de cadenas laterales mediante reacciones químicas. [104] [105] El descubrimiento fue publicado en Nature en 1959). [106] Esto allanó el camino para medicamentos nuevos y mejorados, ya que todas las penicilinas semisintéticas se producen a partir de la manipulación química de 6-APA. [107]
El antibiótico semisintético β-lactámico meticilina de segunda generación , diseñado para contrarrestar las penicilinasas resistentes de primera generación, se introdujo en el Reino Unido en 1959. Las formas resistentes a la meticilina de Staphylococcus aureus probablemente ya existían en ese momento. [7] [108]
Resultados
Fleming, Florey y Chain compartieron igualmente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 "por el descubrimiento de la penicilina y su efecto curativo en diversas enfermedades infecciosas". [6]
Los métodos para la producción y el aislamiento de penicilina fueron patentados por Andrew Jackson Moyer en Estados Unidos en 1945. [109] [110] [111] Chain había querido presentar una patente, Florey y sus compañeros de equipo se opusieron argumentando que debería ser un beneficio para todas. [54] Sir Henry Dale advirtió específicamente que hacerlo no sería ético. [71] Cuando Fleming se enteró de las patentes estadounidenses sobre la producción de penicilina, se enfureció y comentó:
Encontré penicilina y la he dado gratis en beneficio de la humanidad. ¿Por qué debería convertirse en un monopolio lucrativo de los fabricantes de otro país? [74]
Dorothy Hodgkin recibió el Premio Nobel de Química de 1964 "por sus determinaciones mediante técnicas de rayos X de las estructuras de importantes sustancias bioquímicas".
Desarrollo de derivados de penicilina
La estrecha gama de enfermedades tratables o el "espectro de actividad" de las penicilinas, junto con la escasa actividad de la fenoximetilpenicilina activa por vía oral, llevaron a la búsqueda de derivados de la penicilina que pudieran tratar una gama más amplia de infecciones. El aislamiento de 6-APA, el núcleo de la penicilina, permitió la preparación de penicilinas semisintéticas, con diversas mejoras sobre la bencilpenicilina (biodisponibilidad, espectro, estabilidad, tolerancia). El primer desarrollo importante fue la ampicilina en 1961. Fue producido por Beecham Research Laboratories en Londres. [112] Era más ventajoso que la penicilina original ya que ofrecía un espectro más amplio de actividad contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. [112] Un desarrollo posterior produjo penicilinas resistentes a la β-lactamasa , incluidas flucloxacilina , dicloxacilina y meticilina . Estos fueron significativos por su actividad contra las especies bacterianas productoras de β-lactamasa, pero fueron ineficaces contra las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) que surgieron posteriormente. [113]
Otro desarrollo de la línea de penicilinas verdaderas fueron las penicilinas antipseudomonas, como carbenicilina , ticarcilina y piperacilina , útiles por su actividad contra bacterias Gram-negativas . Sin embargo, la utilidad del anillo β-lactámico fue tal que los antibióticos relacionados, incluidos los mecilinams , los carbapenémicos y, lo más importante, las cefalosporinas , aún lo retienen en el centro de sus estructuras. [105] [114]
Los β-lactámicos relacionados con las penicilinas se han convertido en los antibióticos más utilizados en el mundo. [115] La amoxicilina, una penicilina semisintética desarrollada por Beecham Research Laboratories en 1970, [116] [117] es la más utilizada de todas. [118] [119]
Resistencia a las drogas
Fleming advirtió la posibilidad de resistencia a la penicilina en condiciones clínicas en su Conferencia Nobel y dijo:
Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Luego existe el peligro de que el hombre ignorante pueda fácilmente tomar una dosis insuficiente y, al exponer sus microbios a cantidades no letales de la droga, los haga resistentes. [120]
En 1940, Ernst Chain y Edward Abraham informaron del primer indicio de resistencia a los antibióticos a la penicilina, una cepa de E. coli que producía la enzima penicilinasa , que era capaz de degradar la penicilina y anular por completo su efecto antibacteriano. [7] [8] [121] Chain y Abraham desarrollaron la naturaleza química de la penicilinasa que informaron en Nature como:
La conclusión de que el principio activo es una enzima se deriva del hecho de que se destruye por calentamiento a 90 ° durante 5 minutos y por incubación con papaína activada con cianuro de potasio a pH 6, y que no es dializable mediante ' celofán ' membranas. [122]
En 1942, se había documentado que las cepas de Staphylococcus aureus habían desarrollado una fuerte resistencia a la penicilina. La mayoría de las cepas eran resistentes a la penicilina en la década de 1960. [123] En 1967, también se informó que Streptococcus pneumoniae era resistente a la penicilina. Muchas cepas de bacterias han desarrollado finalmente una resistencia a la penicilina.
Notas
- ↑ En ese momento, el término Penicillium glaucum se usaba como una frase general para una variedad de hongos diferentes, aunque no para Penicillium notatum . Desafortunadamente, el moho específico de Duchesne no se conservó, lo que hace imposible estar seguro hoy en día de qué hongo podría haber sido responsable de la cura y, en consecuencia, aún menos seguro de qué sustancia antibacteriana específica fue responsable.
- ↑ La declaración "no parece haber sido considerada como posiblemente útil desde ningún otro punto de vista" parece ser eliminada más tarde, pero sigue siendo evidente en la respuesta de Fleming ( BMJ , 2 (4210): 386–386).
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Otras lecturas
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enlaces externos
- History of Antibiotics , archivado desde el original el 14 de mayo de 2002 , consultado el 6 de agosto de 2013, de un curso ofrecido en la Universidad de Princeton
- Debate en la Cámara de los Comunes sobre la historia y el futuro del descubrimiento.