Hitoshi Okamura (nacido el 2 de diciembre de 1952) [1] es un científico japonés que se especializa en cronobiología . Actualmente es profesor de Biología de Sistemas en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Kyoto y Director de Investigación del Instituto de Tecnología Científica de Japón, CREST. El grupo de investigación de Okamura clonó genes del período de mamíferos, visualizó la oscilación del reloj a nivel de una sola célula en el reloj central del SCN y propuso una vía neuronal de señal de tiempo a la glándula suprarrenal . Recibió una Medalla de Honor con Purple Ribbon en 2007 por su investigación y fue galardonado con la Regla de Aschoff por su trabajo sobre los ritmos circadianos en roedores.[2] Su laboratorio reveló recientemente los efectos de lametilación del ARNmde m 6 A en el reloj circadiano, las comunicaciones neuronales en el desfase horario y el papel de los relojes desregulados en la hipertensión inducida por la sal. [3]
Hitoshi Okamura | |
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Nació | 2 de diciembre de 1952 |
Nacionalidad | japonés |
Carrera científica | |
Campos | Cronobiología , Fisiología |
Sitio web | Laboratorio Okamura |
Educación
Hitoshi Okamura recibió su licenciatura, medicina y doctorado en ciencias de la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto . Después de su formación como pediatra en el Centro Médico Infantil del Hospital Nacional de Okayama (1979-1981), trabajó en neuroanatomía en la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto (1981-1995). Luego fue profesor de Ciencias del Cerebro en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe entre 1995 y 2008. [4] Desde 2007, ha trabajado como profesor de biología de sistemas en la Escuela de Graduados de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Kyoto . [5] Desde 2014, ha trabajado como Director de Investigación del Instituto de Tecnología Científica de Japón, CREST. Su trabajo se ha centrado en comprender los ritmos circadianos de los mamíferos .
Premios y honores
- Recipiente de la Medalla de Honor con Cinta Morada en 2007
- Destinatario de la regla de Aschoff en 2009
Contribuciones científicas
Investigación del núcleo supraquiasmático
Okamura comenzó su estudio de los ritmos circadianos en 1982 con el trabajo de péptidos en el núcleo supraquiasmático (SCN) utilizando la técnica de histoquímica en el laboratorio de Yasuhiko Ibata en la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto . Estableció la histoquímica cuantitativa del núcleo supraquiasmático (SCN) en la década de 1980 y, junto con Shin-Ichi Inouye, estableció cultivos de cortes in vitro del SCN a principios de la década de 1990. [6]
Descubrimiento de genes del período de los mamíferos
En 1997, Hajime Tei , Yoshiyuki Sakaki y Hitoshi Okamura descubrieron el gen PER1 del período de los mamíferos en ratones y humanos. También descubrieron PER2 , PER3 y el homólogo de mamífero del gen atemporal de Drosophila . [7] Descubrieron que Per1 es inducible por la luz y puede cambiar de fase el reloj circadiano por la luz. [8] Okamura trabajó con Jay Dunlap , un cronobiólogo especializado en ritmos circadianos en Neurospora , para demostrar que los relojes de mamíferos son similares a los relojes de neurospora en su uso de inducción al cambio de fase. Esto contrasta con el reloj de Drosophila , que cambia de fase a través de la degradación de proteínas en lugar de la inducción. [9]
Regulación del nivel de proteína de mamíferos por
El equipo de Okamura descubrió que las proteínas PER de mamíferos producidas en el citoplasma se trasladan al núcleo de la célula y forman un complejo compuesto por CRY1 , CRY2 , PER1 , PER2 , PER3 y TIM. [10] Este complejo negativo suprime la transcripción de ARNm activado por CLOCK y BMAL1 . [11] Okamura también ha realizado investigaciones sobre la degradación de mPER1 y mPER2. Descubrieron que PER y CRY forman un dímero que inhibe la degradación de PER y que la inhibición de la degradación de PER suprime la transcripción de Per1 y Per2. [10] Este circuito de retroalimentación negativa parece encontrarse en todos los relojes. [12]
El bucle de reloj central de los genes del reloj es universal entre las células de mamíferos
Okamura se interesó por las posibles diferencias de los genes del reloj rítmico autónomo en las líneas celulares de fibroblastos y las del SCN . Su equipo descubrió que en ratones, ambos tipos de células mostraban expresión temporal de perfiles de todos los genes de reloj conocidos, [13] las fases de varios ritmos de ARNm , el retraso entre los niveles máximos de ARNm y la aparición de la proteína PER1 y PER2 nuclear, la incapacidad para producen oscilaciones circadianas en ausencia de genes Cry funcionales y el control de la duración del período por las proteínas CRY.
Pérdida total de oscilación en ratones con doble knockout mCry1 / mCry2
Okamura colaboró con Gijsbertus TJ van der Horst y descubrió que tanto los relojes periféricos como los centrales se detienen en ratones deficientes en Cry. [11] Okamura también colaboró con Shin-Ichi Inouye para encontrar que la ritmicidad circadiana del comportamiento se recuperó cuando el SCN de ratones de tipo salvaje se trasplantó a ratones deficientes en Cry. Esto sugiere que el núcleo supraquiasmático (SCN) sincroniza y genera ritmos conductuales. [14]
Restauración de ritmos circadianos utilizando mamíferos por
Okamura colaboró con Amita Sehgal para determinar si los genes mPer1 y mPer2 eran capaces de generar oscilaciones circadianas. [5] Trasplantaron genes Per1 y Per2 de ratones a mutantes arrítmicos por 0 de Drosophila y encontraron que el trasplante restauraba los ritmos circadianos. [15]
SCN como reloj central
El equipo de Okamura también analizó el SCN a nivel celular. Lograron monitorear la transcripción rítmica de genes a nivel de una sola célula en tiempo real. Este trabajo se logró mediante la combinación de la técnica de cultivo en rodajas SCN, ratones transgénicos portadores del gen luciferasa impulsado por el promotor Per1 (Per1-luc) y la cámara CCD criogénica de alta resolución. Han demostrado que un ritmo SCN de conjunto estable está orquestado dentro de un conjunto de relojes celulares que tienen fases diferenciales y que se ubican en un orden topográfico distinto en el SCN. La tetrodotoxina , que bloquea los potenciales de acción , no solo desincroniza la población celular, sino que también suprime el nivel de expresión del gen reloj, lo que demuestra que las redes neuronales juegan un papel dominante en la oscilación de los ritmos en el SCN. Usando los mismos ratones Per-luc con la fibra óptica insertada en el cerebro, el equipo de Okamura logró monitorear la expresión génica rítmica del gen del reloj en tiempo real en ratones que se movían libremente, demostrando que el gen Per se activa durante el día y descansa. por la noche en el SCN. Okamura descubrió que el NMDA intermitente , que es análogo a los estímulos de luz, alteraba instantáneamente la fase de la oscilación del reloj central de una porción de SCN . [16] Esto demostró que existe una transcripción rítmica de genes a nivel de una sola célula. Se ha demostrado que el SCN regula los relojes periféricos al regular la melatonina en el sistema nervioso simpático . [17] El equipo de Okamura también demostró que la luz puede activar genes y la secreción de corticosterona en la glándula suprarrenal a través de las rutas nerviosas simpáticas del SCN. Entonces, el nervio simpático transmite la señal de tiempo del reloj central central (SCN) a los órganos periféricos, y la glándula suprarrenal es el órgano clave en la transformación de las señales circadianas de las señales nerviosas a las señales endocrinas . [14]
Reloj celular y ciclo celular
El equipo de Okamura también ha investigado la relación entre el reloj circadiano y el ciclo celular. Realizaron matrices de ADN y transferencias Northern para caracterizar las diferencias moleculares en la entrada de la fase M y encontraron que la ciclina B1 y la cdc2 estaban correlacionadas positivamente. También encontraron que wee1, el gen de una quinasa que inhibe la mitosis inactivando CDC2 / ciclina B, se correlacionó negativamente con la fase M. [18] Su investigación mostró que la proliferación de hepatocitos de ratón está bajo control circadiano. [19]
Actividades de investigación actuales
En años más recientes, Okamura y su equipo extendieron su trabajo de reloj molecular a niveles postranscripcionales, intercelulares y sistémicos. [20] Encontraron que la metilación del ARNm altera la velocidad de los ritmos circadianos [21] y la heterogeneidad de la señalización de la proteína G es necesaria para mantener el tiempo en el SCN. [22] Además, encontraron que el reloj desregulado induce hipertensión sensible a la sal a través de la secreción inapropiada de aldosterona . [23] Otro descubrimiento fue que la regulación del reloj de la proteína de unión gap en la vejiga urinaria era una causa de micción anormal . [24] Muy recientemente, encontraron que la señalización de vasopresina en el SCN es crucial para el desfase horario . [25] [26]
Ahora, Okamura continúa investigando los relojes biológicos, fascinado con las características integradoras del "tiempo" en una disposición vertical, proporcionando un puente entre genes individuales y el organismo vivo como un todo.
Cronograma completo [1] [5]
Nombre | Año |
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Nació | 1952 |
Se convierte en profesor en el Departamento de Anatomía II / Laboratorio de la Universidad de Kobe | 1995 |
Descubrimiento de mamíferos Per1, Per2, Per3, atemporal | 1997, 1998 |
Descubrió que mPer es inducible por luz | 1998 |
Descubrimiento de que las proteínas del reloj forman complejos y previenen la degradación. | 2000, 2002, 2005 |
Trabajar sobre los fibroblastos y la universalidad del bucle del reloj central entre las células de mamíferos. | 2001 |
Pérdida de oscilaciones en ratones deficientes en Cry | 2001 |
El trasplante de SCN restauró los ritmos circadianos | 2003 |
El reloj central regula el ciclo celular | 2003 |
La luz activa la glándula suprarrenal a través de los nervios simpáticos del SCN | 2005 |
Recibió la Medalla de Honor con Cinta Morada | 2007 |
Se convirtió en profesor de biología de sistemas en la Universidad de Kyoto / Ciencias farmacéuticas | 2007 |
Recibió la regla de Aschoff | 2009 |
El papel de los relojes desregulados en la hipertensión sensible a la sal | 2010 |
Proteína G circadiana que señaliza RGS16 en el SCN | 2011 |
Metilación del ARNm en la regulación de la duración del período circadiano | 2013 |
La vasopresina es fundamental para el desfase horario | 2013 |
Se convirtió en director de investigación del Instituto de Tecnología Científica de Japón, CREST | 2014 |
Referencias
- ^ a b "Base de datos de actividades de la Universidad de Kyoto sobre educación e investigación" .
- ^ "Ganadores del premio de la regla de Aschoff" . EBRS . Archivado desde el original el 21 de octubre de 2016 . Consultado el 9 de abril de 2015 .
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