• ritmo circadiano • regulación circadiana de la expresión génica • proceso rítmico • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • transcripción, plantilla de ADN • regulación del ciclo circadiano de sueño / vigilia, sueño • estabilización de proteínas • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • respuesta al estímulo lumínico • arrastre del reloj circadiano por fotoperíodo
El gen Per3 fue clonado independientemente por dos grupos de investigación (la Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe y la Facultad de Medicina de Harvard) que publicaron su descubrimiento en junio de 1998. [7] [8] El Per3 de mamífero se descubrió mediante la búsqueda de secuencias de ADNc homólogas a Per2. . La secuencia de aminoácidos de la proteína PERIOD3 de ratón (mPER3) es similar en un 37-56% a las otras dos proteínas PER. [8] [7]
Función
Este gen es miembro de la familia de genes Period. Se expresa en un patrón circadiano en el núcleo supraquiasmático (SCN), el marcapasos circadiano primario en el cerebro de los mamíferos. Los genes de esta familia codifican componentes de los ritmos circadianos de la actividad locomotora, el metabolismo y el comportamiento. La expresión circadiana en el SCN continúa en constante oscuridad, y un cambio en el ciclo de luz / oscuridad evoca un cambio proporcional de la expresión génica en el SCN. [9] PER1 y PER2 son necesarios para el cronometraje molecular y la respuesta a la luz en el reloj circadiano maestro en el SCN, pero se muestran pocos datos sobre la función concreta de PER3. Se descubrió que PER3 es importante para el cronometraje endógeno en tejidos específicos y esos cambios específicos de tejido en períodos endógenos dan como resultado una desalineación interna de los relojes circadianos en ratones con doble knockout (- / -) Per3. [10] PER3 puede tener un efecto estabilizador sobre PER1 y PER2, y este efecto estabilizador puede reducirse en el polimorfismo PER3-P415A / H417R. [11]
Papel en la cronobiología
Los niveles de ARN de mPer3 oscilan con un ritmo circadiano tanto en el SCN como en los ojos, así como en los tejidos periféricos, incluidos el hígado , el músculo esquelético y los testículos . [8] A diferencia de Per1 y Per2, cuyo ARNm se induce en respuesta a la luz, el ARNm de Per3 en el SCN no responde a la luz. Esto sugiere que Per3 puede regularse de manera diferente a Per1 o Per2. [8]
La proteína mPER3 contiene un dominio PAS , similar a mPER1 y mPER2. Probablemente, mPER3 se une a otras proteínas utilizando este dominio. [8] Sin embargo, aunque se ha demostrado que PER1 / 2 es importante en el ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción involucrado en el reloj circadiano intracelular , la influencia de PER3 en este ciclo aún no se ha dilucidado por completo, dado que mPER3 no parece ser funcionalmente redundante para mPER1 y mPER2. [12] Es posible que mPer3 no sea miembro del bucle del reloj central en absoluto. [12]
Estudios con animales
Mientras que el gen PER3 es un parálogo a los genes PER1 y PER2, los estudios en animales muestran en general que no contribuye significativamente a los ritmos circadianos. Los animales funcionales Per3 - / - experimentan solo pequeños cambios en el período de funcionamiento libre , [12] y no responden de manera significativamente diferente a los pulsos de luz. [13] Los animales Per1 - / - y Per2 - / - experimentan un cambio significativo en el período de funcionamiento libre; sin embargo, eliminar Per3 además de Per1 o Per2 tiene poco efecto sobre los ritmos de ejecución libre. [12] Además, los ratones Per1 - / - Per2 - / - son completamente arrítmicos, lo que indica que estos dos genes tienen mucha más importancia para el reloj biológico que Per3. [12]
Los ratones knockout Per3 experimentan un período ligeramente más corto de actividad locomotora (en 0,5 h [13] ) y son menos sensibles a la luz, ya que se incorporan más lentamente a los cambios en el ciclo de luz-oscuridad. PER3 puede participar en la supresión de la actividad conductual en respuesta a la luz, aunque la expresión de mPer3 no es necesaria para los ritmos circadianos. [14] [15]
Significación clínica
El polimorfismo de "longitud" de PER3 en la secuencia repetida de 54 pb en el exón 18 (nº de acceso de GenBank AB047686) es un polimorfismo estructural debido a una inserción o deleción de 18 aminoácidos en una región que codifica un dominio de fosforilación putativo. El polimorfismo se ha asociado con la preferencia diurna y el síndrome de fase tardía del sueño . Un polimorfismo de alelos más largos se asocia con "matutino" y el alelo corto con "vespertino". El alelo corto también se asocia con el síndrome de la fase de sueño retrasada. [6] También se ha demostrado que el polimorfismo de longitud inhibe la adipogénesis y se demostró que los ratones knockout Per3 tienen un aumento de tejido adiposo y una disminución de tejido muscular en comparación con el tipo salvaje. Además, también se ha demostrado que la presencia del polimorfismo de longitud está asociada con los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en comparación con los pacientes de control no diabéticos. [16] El polimorfismo PER3-P415A / H417R se ha relacionado con el síndrome de fase avanzada del sueño familiar en humanos, así como con el trastorno afectivo estacional , aunque cuando se golpea en ratones, el polimorfismo provoca una fase de sueño retrasada. [11]
Gene
Ortólogos
La siguiente es una lista de algunos ortólogos del gen PER3 en otras especies: [17]
PER3 ( P. troglodytes )
PER3 ( M. mulatta )
PER3 ( C. lupus )
PER3 ( H. sapiens )
PER3 ( B. tauro )
Per3 ( M. musculus )
Per3 ( R. norvegicus )
PER3 ( G. gallus )
per3 ( X. tropicalis )
per3 ( D. rerio )
Paralogs
PER1
PER2
Ubicación del gen
El gen PER3 humano se encuentra en el cromosoma 1 en la siguiente ubicación: [18]
Inicio: 7.784.320 pb
Acabado: 7.845.181 pb
Longitud: 60,862 bases
Exones: 25
PER3 tiene 19 transcripciones (variantes de empalme).
Estructura proteica
Se ha identificado que la proteína PER3 tiene las siguientes características: [19]
Tamaño: 1201 aminoácidos
Masa molecular: 131888 Da
Estructura cuaternaria: homodímero
Modificaciones postraduccionales
Las siguientes son algunas modificaciones postranscripcionales conocidas del gen Per3: [19]
La fosforilación por CSNK1E es débil y parece requerir asociación con PER1 y translocación al núcleo.
Ubiquitinado.
Sitios de modificación en PhosphoSitePlus
Sitios de modificación en neXtProt
Referencias
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enlaces externos
PER3 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .