Timeless ( tim ) es un gen en múltiples especies, pero es más notable por su papel en Drosophila para codificar TIM, una proteína esencial que regula el ritmo circadiano . El ARNm y la proteína atemporales oscilan rítmicamente con el tiempo como parte de un ciclo de retroalimentación negativa de transcripción-traducción que involucra al gen del período ( per ) y su proteína.
eterno | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | tim | |||||
Entrez | 33571 | |||||
RefSeq (ARNm) | NM_164542 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_722914 | |||||
UniProt | P49021 | |||||
Otros datos | ||||||
Cromosoma | 2L: 3,49 - 3,51 Mb | |||||
|
Descubrimiento
En 1994, se descubrió lo atemporal a través de un cribado genético avanzado realizado por Jeffery L. Price mientras trabajaba en el laboratorio de Michael W. Young . [1] Este gen fue encontrado cuando notaron un mutante arrítmico tim 01 a través de una pantalla de elemento P. [2] [3] La mutación tim 01 provocó un comportamiento arrítmico, definido por la falta de capacidad para establecer ritmos circadianos adecuados. [1] En 1995, el gen atemporal fue clonado por Amita Sehgal y sus socios en el laboratorio de Michael W. Young. [4] A diferencia del gen intemporal de Drosophila , se han descubierto homólogos en otras especies que no son esenciales para el ritmo circadiano. [5] El descubrimiento de lo intemporal siguió al descubrimiento de los mutantes de período en 1971 a través de un cribado genético avanzado, la clonación de per en 1984 y un experimento que determinó que per es circadiano en 1990. Esto ocurrió durante un período de rápida expansión en el campo. de la cronobiología en la década de 1990.
Estructura
Atemporal, N-terminal | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | ETERNO | |||||||||
Pfam | PF04821 | |||||||||
InterPro | IPR006906 | |||||||||
|
La longitud de la región codificante del gen intemporal de Drosophila es de 4029 pares de bases, a partir de los cuales se transcribe una proteína de 1398 aminoácidos . [6] El gen comienza en un sitio del casquete de consenso corriente arriba de un codón de metionina . Contiene 11 exones y 10 intrones . En varias especies de Drosophila , la proteína TIM atemporal contiene dominios funcionales y secuencias de aminoácidos más altamente conservados que su contraparte, PER (proteína codificada por per ). CLD fue la menos conservada de estas regiones entre D. virilis y D. melanogaster . [6] Estas partes conservadas incluyen: el dominio de interacción PER, la señal de localización nuclear (NLS), el dominio de localización citoplásmica (CLD), el extremo N-terminal (no funcional) y el extremo C-terminal . [6] También se sabe que TIM tiene una región básica, que interactúa con el dominio PAS de la proteína PER, y una región ácida central. También hay una región de función desconocida cerca del extremo N de la proteína TIM que contiene una secuencia de 32 aminoácidos que, cuando se elimina, provoca un comportamiento arrítmico en la mosca. En varias especies de Drosophila, como D. virilis y D. melanogaster , la metionina de inicio para la traducción del gen intemporal en TIM se encuentra en diferentes lugares, con el sitio de inicio de D. virilis aguas abajo del sitio de inicio en D. melanogaster . [6]
Homólogos atemporales
se acabó el tiempo | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | tim-2 | |||||
UniProt | Q8INH7 | |||||
|
Tiempo de espera, terminal C (PAB) | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | TIMELESS_C | |||||||||
Pfam | PF05029 | |||||||||
InterPro | IPR006906 | |||||||||
|
Homólogo de Drosophila
El gen atemporal es un componente esencial del reloj circadiano molecular en Drosophila . [3] Actúa como parte de un ciclo de retroalimentación autorregulador junto con el producto del período (por) gen, como se indica en estudios colaborativos realizados por los laboratorios de Michael W. Young y Amita Sehgal. [7] Otros estudios de los laboratorios de Young, Sehgal, Charles Weitz y Michael Rosbash indicaron que la proteína intemporal (TIM) y la proteína del período (PER) forman un heterodímero que exhibe ritmos circadianos en Drosophila de tipo salvaje . [8] [9] Los investigadores del laboratorio de Rosbash también demostraron que los niveles de ARNm tim y los niveles de proteína TIM tienen ritmos circadianos que son similares a los del ARNm del período ( per ) y su producto. [8] [10] [11] Los experimentos realizados conjuntamente por los laboratorios Weitz, Young y Sehgal utilizando levadura 2 híbrida demostraron que TIM se une directamente con PER. [12] Durante las primeras horas de la noche, PER y TIM se dimerizan y se acumulan. A altas horas de la noche, el dímero viaja al núcleo para inhibir la transcripción per y tim . En 1996, los equipos de Sehgal, Edery y Young encontraron que la exposición a la luz conduce a la degradación de TIM y, posteriormente, PER. [1] [11] [13]
El heterodímero PER / TIM regula negativamente la transcripción de genes period ( per ) y atemporales ( tim ). Dentro de este ciclo de retroalimentación negativa, primero los heterodímeros PER / TIM se forman en el citoplasma, se acumulan y luego se trasladan al núcleo. [14] A continuación, el complejo bloquea el reloj de factores de transcripción positivos (CLK) y el ciclo (CYC), reprimiendo así la transcripción de per .
Como parte del reloj circadiano, lo atemporal es esencial para el arrastre a los ciclos de luz-oscuridad (LD). La duración típica del período de Drosophila en libertad es de 23,9 horas, lo que requiere adaptaciones al ciclo ambiental de 24 horas. [15] La adaptación comienza primero con la exposición a la luz. Este proceso conduce a la rápida degradación de la proteína TIM, lo que permite a los organismos incorporarse al amanecer a los ciclos ambientales. [dieciséis]
En los ciclos de luz-oscuridad, el nivel de proteína TIM disminuye rápidamente a última hora de la noche o temprano en la mañana, seguido de cambios similares pero más graduales en el nivel de proteína PER. La degradación de TIM es independiente de per y su proteína, y libera PER del complejo PER / TIM. [8] En algunos tipos de células, la proteína fotorreceptora criptocromo (CRY) se asocia físicamente con TIM y ayuda a regular la degradación dependiente de la luz. CRY es activado por luz azul, que se une a TIM y lo etiqueta para su degradación. [17] Esto pone fin a la represión PER / TIM de la transcripción mediada por CLK / CYC de los genes per y tim , lo que permite la producción de ARNm per y tim para reiniciar el ciclo. [8]
Este mecanismo permite el arrastre de moscas a las señales de luz ambiental. Cuando Drosophila recibe entradas de luz en la noche subjetiva temprana, la degradación de TIM inducida por la luz provoca un retraso en la acumulación de TIM, lo que crea un retraso de fase. [17] Cuando se reciben entradas de luz a última hora de la noche subjetiva, un pulso de luz hace que la degradación del TIM se produzca antes que en condiciones normales, lo que lleva a un avance de fase. [17]
En Drosophila , el regulador negativo PER, del complejo PER / TIM, es finalmente degradado por un ciclo de fosforilación mediado por caseína quinasa , lo que permite fluctuaciones en la expresión génica de acuerdo con las señales ambientales. Estas proteínas median la expresión oscilante del factor de transcripción VRILLE (VRI), que es necesario para la ritmicidad conductual, la expresión per y tim , y la acumulación de PDF (factor de dispersión de pigmentos). [dieciséis]
Homólogo de Gryllus bimaculatus (grillo de dos manchas)
Atemporal no parece ser esencial para la oscilación del reloj circadiano de todos los insectos. En Gryllus bimaculatus de tipo salvaje , el ARNm de tim muestra una expresión rítmica tanto en LD como en DD (ciclos oscuro-oscuro) similar a la de per , alcanzando su punto máximo durante la noche subjetiva. Cuando se inyectó con ARN bicatenario de tim ( dstim ), los niveles de ARNm de tim se redujeron significativamente y se eliminó su ritmo de expresión circadiano. Sin embargo, después del tratamiento con dstim , los grillos adultos mostraron un ritmo locomotor claro en constante oscuridad, con un período de carrera libre significativamente más corto que el de los grillos de control inyectados con Discosoma sp. Red2 (DsRed2) dsRNA. Estos resultados sugieren que en el grillo, tim juega algún papel en el ajuste fino del período de ejecución libre, pero puede no ser esencial para la oscilación del reloj circadiano. [5]
Homólogo de mamífero
En 1998, los investigadores identificaron un homólogo de ratón y un homólogo humano del gen atemporal de Drosophila . [18] El papel exacto de TIM en los mamíferos aún no está claro. Un trabajo reciente sobre el mamífero intemporal ( mTim ) en ratones ha sugerido que el gen puede no desempeñar el mismo papel esencial en los mamíferos que en Drosophila como una función necesaria del reloj circadiano. [19] Mientras que Tim se expresa en el Núcleo Supraquiasmático (SCN), que se cree que es el oscilador principal en los seres humanos, su transcripción no oscila rítmicamente en condiciones constantes y la proteína TIM permanece en el núcleo. [19] [20]
Sin embargo, se muestra que mTim es necesario para el desarrollo embrionario en ratones, lo que indica una función genética diferente a la de Drosophila . Esto sugiere una divergencia entre los relojes de mamíferos y el reloj de Drosophila . [19] Además, el tim de los mamíferos es más ortólogo al parálogo Tim-2 ( Timeout ) del gen Drosophila Timeless que el propio gen. [21] Como tim-2 , los ortólogos mamallianos tienen un dominio de unión a PARP1 C-terminal (PAB). El complejo del que proceden promueve la reparación del ADN por recombinación homóloga . [22]
Se cree que la proteína atemporal conecta directamente el ciclo celular con el ritmo circadiano en los mamíferos. En este modelo. referido como un "acoplamiento directo", [23] los dos ciclos comparten una proteína clave cuya expresión exhibe un patrón circadiano. El papel esencial de Tim en Drosophila en la creación del ritmo circadiano lo cumple Cry en los mamíferos. En los mamíferos, la transcripción Cry y Per es activada por el complejo CLOCK / BMAL1 y reprimida por el complejo PER / CRY. [24]
Humanos
homólogo atemporal (humano) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | ETERNO | |||||
Alt. simbolos | hTIM | |||||
Gen NCBI | 8914 | |||||
HGNC | 11813 | |||||
OMIM | 603887 | |||||
RefSeq | NM_003920 | |||||
UniProt | Q9UNS1 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 q12-q13 | |||||
|
Se ha demostrado que la proteína humana atemporal (hTIM) es necesaria para la producción de oscilaciones eléctricas producidas por el núcleo supraquiasmático (SCN), el reloj principal que gobierna todos los ritmos circadianos del cuerpo específicos de tejido. [25] Esta proteína también interactúa con los productos de los principales genes de reloj CLOCK , BMAL , PER1 , PER2 y PER3 .
Sancar y sus colegas investigaron si hTIM desempeñaba un papel similar a los ortólogos en C. elegans y otros tipos de levadura, que se sabe que desempeñan funciones importantes en el ciclo celular . [23] Sus experimentos sugirieron que hTIM juega un papel integral en los puntos de control del ciclo celular G2 / M e intra-S. [23] Con respecto al punto de control G2 / M, hTIM se une a la subunidad ATRIP en ATR , una proteína quinasa sensible al daño del ADN. Esta unión entre hTIM y ATR conduce a la fosforilación de Chk1 , lo que da como resultado la detención del ciclo celular o apoptosis. [23] Este proceso sirve como un control importante para detener la proliferación de células con daño en el ADN antes de la división mitótica . El papel de hTIM en el punto de control intra-S es menos claro a nivel molecular; sin embargo, la regulación a la baja de hTIM conduce a un aumento en la tasa de generación de horquillas de replicación, incluso en presencia de daño en el ADN y otras respuestas reguladoras. [23]
La investigación actual
El Timeless gen también se ha encontrado para influir en el desarrollo de la enfermedad en los seres humanos. La regulación a la baja del gen atemporal en las células de carcinoma humano conduce a telómeros acortados, lo que indica su papel en el mantenimiento de la longitud de los telómeros. El daño del ADN asociado a los telómeros también aumenta en las células agotadas atemporales , junto con el retraso de la replicación de los telómeros. SWI1 es un atemporal proteína -related que se requiere para la replicación del ADN en la región de los telómeros. [26] Esta asociación entre lo atemporal y los telómeros es indicativa de la posible asociación del gen con el cáncer. [27]
Una sustitución de polimorfismo de un solo nucleótido que da como resultado la transformación de glutamina en arginina en la secuencia de aminoácidos en el gen atemporal humano no muestra asociación con las tendencias matutinas o vespertinas en los seres humanos. [28] Esto es consistente con otras investigaciones, lo que sugiere que htim no es importante en el ritmo circadiano de los humanos.
Timeless se encuentra ahora con frecuencia sobreexpresado en muchos tipos diferentes de tumores. En un estudio que utilizó oligos de ARNip atemporalmente dirigidos , seguidos de un microarray de expresión del genoma completo, así como un análisis de red. Más pruebas de la regulación a la baja de Timeless en las tasas de proliferación celular de una línea celular de cáncer de cuello uterino y de mama Se encontró que la expresión elevada de Timeless se asoció significativamente con un estadio tumoral más avanzado y un peor pronóstico del cáncer de mama. [29] La similitud en las firmas de expresión génica ha permitido que TIMELESS se identifique como supresor de quinasa de Ras -1 (KSR1) y un objetivo potencial necesario para la supervivencia de las células cancerosas. La sobreexpresión TIMELESS representa una vulnerabilidad en los tumores impulsados por Ras que ofrece información potencial sobre objetivos novedosos y selectivos que se encuentran en los cánceres impulsados por Ras, que se pueden aprovechar para desarrollar terapias selectivas y más efectivas. [30]
Ver también
- Gen del reloj
- Gen del período
- Núcleo supraquiasmático
- Gen oscilante
- PDF (gen)
Referencias
- ↑ a b c Panda S, Hogenesch JB, Kay SA (mayo de 2002). "Ritmos circadianos de moscas a humanos". Naturaleza . 417 (6886): 329–35. doi : 10.1038 / 417329a . PMID 12015613 . S2CID 4410192 .
- ^ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E (agosto de 1999). "El trastorno del sueño narcolepsia canina es causado por una mutación en el gen del receptor 2 de hipocretina (orexina)". Celular . 98 (3): 365–76. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81965-0 . PMID 10458611 . S2CID 902666 .
- ^ a b Sehgal A, Price JL, Man B, Young MW (marzo de 1994). "Pérdida de ritmos de comportamiento circadianos y por oscilaciones de ARN en el mutante de Drosophila atemporal". Ciencia . 263 (5153): 1603–6. doi : 10.1126 / science.8128246 . PMID 8128246 .
- ^ Myers MP, Wager-Smith K, Wesley CS, Young MW, Sehgal A (noviembre de 1995). "Clonación posicional y análisis de secuencia del gen del reloj de Drosophila, atemporal". Ciencia . 270 (5237): 805–8. doi : 10.1126 / science.270.5237.805 . PMID 7481771 . S2CID 3211623 .
- ^ a b Danbara Y, Sakamoto T, Uryu O, Tomioka K (diciembre de 2010). "La interferencia de ARN del gen atemporal no interrumpe los ritmos locomotores circadianos en el grillo Gryllus bimaculatus". Revista de fisiología de insectos . 56 (12): 1738-1745. doi : 10.1016 / j.jinsphys.2010.07.002 . PMID 20637213 .
- ^ a b c d Ousley A, Zafarullah K, Chen Y, Emerson M, Hickman L, Sehgal A (febrero de 1998). "Regiones conservadas del gen del reloj intemporal (tim) en Drosophila analizadas mediante estudios filogenéticos y funcionales" . Genética . 148 (2): 815-25. PMC 1459808 . PMID 9504927 .
- ^ Sehgal A, Rothenfluh-Hilfiker A, Hunter-Ensor M, Chen Y, Myers MP, Young MW (noviembre de 1995). "Expresión rítmica de atemporal: una base para promover los ciclos circadianos en la autorregulación del gen período". Ciencia . 270 (5237): 808–10. doi : 10.1126 / science.270.5237.808 . PMID 7481772 . S2CID 38151127 .
- ^ a b c d Zeng H, Qian Z, Myers MP, Rosbash M (marzo de 1996). "Un mecanismo de arrastre de luz para el reloj circadiano de Drosophila". Naturaleza . 380 (6570): 129–35. doi : 10.1038 / 380129a0 . PMID 8600384 . S2CID 239957 .
- ^ Gekakis N, Saez L, Delahaye-Brown AM, Myers MP, Sehgal A, Young MW, Weitz CJ (noviembre de 1995). "Aislamiento de intemporal por interacción de la proteína PER: interacción defectuosa entre la proteína atemporal y la PERL mutante de largo período". Ciencia . 270 (5237): 811–5. doi : 10.1126 / science.270.5237.811 . JSTOR 2888932 . PMID 7481773 . S2CID 39193312 .
- ^ Hunter-Ensor M, Ousley A, Sehgal A (marzo de 1996). "La regulación de la proteína Drosophila atemporal sugiere un mecanismo para restablecer el reloj circadiano por la luz". Celular . 84 (5): 677–85. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81046-6 . PMID 8625406 . S2CID 15049039 .
- ^ a b Myers MP, Wager-Smith K, Rothenfluh-Hilfiker A, Young MW (marzo de 1996). "Degradación inducida por la luz de TIMELESS y arrastre del reloj circadiano de Drosophila". Ciencia . 271 (5256): 1736–40. doi : 10.1126 / science.271.5256.1736 . PMID 8596937 . S2CID 6811496 .
- ^ Brody TB. "Nombre del gen - atemporal" . Mosca interactiva, Drosophila . Sociedad de Biología del Desarrollo . Consultado el 9 de abril de 2015 .
- ^ Lee C, Parikh V, Itsukaichi T, Bae K, Edery I (marzo de 1996). "Restablecimiento del reloj de Drosophila mediante la regulación fótica de PER y un complejo PER-TIM". Ciencia . 271 (5256): 1740–4. doi : 10.1126 / science.271.5256.1740 . PMID 8596938 . S2CID 24416627 .
- ^ Van Gelder RN (noviembre de 2006). "Genes atemporales y jetlag" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (47): 17583-17584. doi : 10.1073 / pnas.0608751103 . PMC 1693787 . PMID 17101961 .
- ^ Petersen G, Hall JC, Rosbash M (diciembre de 1988). "El gen del período de Drosophila lleva instrucciones de comportamiento específicas de la especie" . El diario EMBO . 7 (12): 3939–47. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1988.tb03280.x . PMC 454986 . PMID 3208755 .
- ^ a b Rothenfluh A, Young MW, Saez L (mayo de 2000). "Una función ATEMPORAL-independiente para las proteínas PERIODO en el reloj de Drosophila". Neurona . 26 (2): 505-14. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81182-4 . PMID 10839368 . S2CID 18339087 .
- ^ a b c Allada R, Chung BY (marzo de 2010). "Organización circadiana del comportamiento y fisiología en Drosophila" . Revisión anual de fisiología . 72 : 605-24. doi : 10.1146 / annurev-fisiol-021909-135815 . PMC 2887282 . PMID 20148690 .
- ^ Koike N, Hida A, Numano R, Hirose M, Sakaki Y, Tei H (diciembre de 1998). "Identificación de los homólogos de mamíferos del gen atemporal de Drosophila, Timeless1" . Cartas FEBS . 441 (3): 427–431. doi : 10.1016 / S0014-5793 (98) 01597-X . PMID 9891984 . S2CID 32212533 .
- ^ a b c Gotter AL, Manganaro T, Weaver DR, Kolakowski LF, Possidente B, Sriram S, MacLaughlin DT, Reppert SM (agosto de 2000). "Una función atemporal para el ratón atemporal". Neurociencia de la naturaleza . 3 (8): 755–756. doi : 10.1038 / 77653 . PMID 10903565 . S2CID 19234588 .
- ^ Young MW, Kay SA (septiembre de 2001). "Zonas horarias: una genética comparativa de los relojes circadianos". Nature Reviews Genética . 2 (9): 702–715. doi : 10.1038 / 35088576 . PMID 11533719 . S2CID 13286388 .
- ^ Benna C, Scannapieco P, Piccin A, Sandrelli F, Zordan M, Rosato E, Kyriacou CP, Valle G, Costa R (julio de 2000). "Un segundo gen atemporal en Drosophila comparte una mayor similitud de secuencia con tim de mamíferos". Biología actual . 10 (14): R512 – R513. doi : 10.1016 / S0960-9822 (00) 00594-7 . PMID 10899011 . S2CID 36451473 .
- ^ Xie S, Mortusewicz O, Ma HT, Herr P, Poon RY, Poon RR, Helleday T, Qian C (octubre de 2015). "Intemporal interactúa con PARP-1 para promover la reparación de recombinación homóloga" . Célula molecular . 60 (1): 163–76. doi : 10.1016 / j.molcel.2015.07.031 . PMID 26344098 .
- ^ a b c d e Unsal-Kaçmaz K, Mullen TE, Kaufmann WK, Sancar A (abril de 2005). "Acoplamiento de los ciclos celulares y circadianos humanos por la proteína atemporal" . Biología Molecular y Celular . 25 (8): 3109–16. doi : 10.1128 / MCB.25.8.3109-3116.2005 . PMC 1069621 . PMID 15798197 .
- ^ Gustafson CL, Partch CL (enero de 2015). "Modelos emergentes para la base molecular del tiempo circadiano de mamíferos" . Bioquímica . 54 (2): 134–49. doi : 10.1021 / bi500731f . PMC 4303291 . PMID 25303119 .
- ^ Gillette MU, Tyan SH (1 de enero de 2009). "Expresión génica circadiana en el núcleo supraquiasmático". En Squire LR (ed.). Enciclopedia de neurociencia . Oxford: Prensa académica. págs. 901–908. doi : 10.1016 / B978-008045046-9.01596-5 . ISBN 978-0-08-045046-9.
- ^ Gadaleta MC, González-Medina A, Noguchi E (noviembre de 2016). "Protección atemporal de los telómeros" . Genética actual . 62 (4): 725–730. doi : 10.1007 / s00294-016-0599-x . PMC 5056121 . PMID 27068713 .
- ^ Leman AR, Dheekollu J, Deng Z, Lee SW, Das MM, Lieberman PM, Noguchi E (junio de 2012). "Timeless preserva la longitud de los telómeros al promover la replicación eficiente del ADN a través de los telómeros humanos" . Ciclo celular . 11 (12): 2337–47. doi : 10.4161 / cc.20810 . PMC 3383593 . PMID 22672906 .
- ^ Pedrazzoli M, Ling L, Finn L, Kubin L, Young T, Katzenberg D, Mignot E (2000). "Un polimorfismo en el gen atemporal humano no está asociado con las preferencias diurnas en adultos normales". Investigación del sueño en línea . 3 (2): 73–6. PMID 11382904 .
- ^ Mao Y, Fu A, Leaderer D, Zheng T, Chen K, Zhu Y (octubre de 2013). "Posible papel relacionado con el cáncer del gen circadiano TIMELESS sugerido por perfiles de expresión y análisis in vitro" . BMC Cancer . 13 : 498. doi : 10.1186 / 1471-2407-13-498 . PMC 3924353 . PMID 24161199 .
- ^ Clymer BK, Fisher KW, Kelly DL, White MA, Lewis RE (22 de julio de 2016). "Resumen 1252: TIMELESS es un efector similar a KSR1 de tumorigénesis de colon impulsada por Ras". Investigación del cáncer . 76 (Suplemento 14): 1252. doi : 10.1158 / 1538-7445.am2016-1252 .
Otras lecturas
- Myers JS, Cortez D (abril de 2006). "La activación rápida de ATR por radiación ionizante requiere ATM y Mre11" . La revista de química biológica . 281 (14): 9346–9350. doi : 10.1074 / jbc.M513265200 . PMC 1821075 . PMID 16431910 .
- Houtgraaf JH, Versmissen J, van der Giessen WJ (2006). "Una revisión concisa de los puntos de control de daño del ADN y la reparación en células de mamíferos". Medicina de revascularización cardiovascular . 7 (3): 165-172. doi : 10.1016 / j.carrev.2006.02.002 . PMID 16945824 .
- Stark GR, Taylor WR (marzo de 2006). "Control de la transición G2 / M". Biotecnología molecular . 32 (3): 227–248. doi : 10.1385 / MB: 32: 3: 227 . PMID 16632889 . S2CID 138087 .
- O'Connell MJ, Walworth NC, Carr AM (julio de 2000). "El punto de control de daños en el ADN de la fase G2". Tendencias en biología celular . 10 (7): 296-303. doi : 10.1016 / S0962-8924 (00) 01773-6 . PMID 10856933 .
enlaces externos
- TIMELESS + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- HHMI - El modelo de reloj molecular de Drosophila
- Revista de Ciencias Neurobiología