Honokiol es un lignano aislado de la corteza , conos de semillas y hojas de árboles pertenecientes al género Magnolia . Se ha identificado como uno de los compuestos químicos en algunas hierbas medicinales orientales tradicionales junto con magnolol , 4-O-metilhonokiol y obovatol .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 3 ′, 5-Di (prop-2-en-1-il) [1,1′-bifenil] -2,4′-diol | |
Otros nombres houpa, hnk | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.122.079 |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 18 O 2 | |
Masa molar | 266,334 g / mol |
Apariencia | Blanco sólido |
moderadamente (25 ° C) | |
Compuestos relacionados | |
Bifenoles relacionados | dietilestilbestrol , dihidroxieugenol |
Compuestos relacionados | magnolol . 4-O-metilhonokiol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Biología
Honokiol se ha extraído de varias especies de Magnolia nativas de muchas regiones del mundo. Se ha descubierto que Magnolia grandiflora , que es nativa del sur de Estados Unidos, así como especies mexicanas como Magnolia dealbata, son fuentes de honokiol. [1] Tradicionalmente en la medicina asiática, Magnolia biondii , Magnolia obovata y Magnolia officinalis se utilizan comúnmente. [2] El compuesto en sí tiene un olor picante.
Debido a sus propiedades físicas, el honokiol puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica. [1] [3] Como resultado, honokiol es una terapia potencialmente potente con alta biodisponibilidad .
Química
Estructura
Honokiol pertenece a una clase de bifenoles neolignanos. Como polifenol, es relativamente pequeño y puede interactuar con las proteínas de la membrana celular a través de interacciones intermoleculares como enlaces de hidrógeno , interacciones hidrófobas o covalencia de orbitales pi aromáticos . [1] Es hidrófobo y se disuelve fácilmente en lípidos. Es estructuralmente similar al propofol . [1]
Purificación
Existen varios métodos para purificar y aislar el honokiol. En la naturaleza, el honokiol existe con su isómero estructural magnolol , que se diferencia del honokiol solo por la posición de un grupo hidroxilo . Debido a las propiedades muy similares del magnolol y el honokiol, la purificación a menudo se ha limitado a una HPLC o electromigración . Sin embargo, los métodos desarrollados en 2006 por los trabajadores del laboratorio de Jack L. Arbiser , aprovecharon la proximidad de los grupos hidroxilo fenólicos en el magnolol, que forman un diol protegible , para generar un acetónido de magnolol ( Figura 1 ), con un posterior simple purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice . [4]
Figura 1
Además, se publicó un enfoque de separación rápida en el Journal of Chromatography A en 2007. El proceso utiliza cromatografía en contracorriente de alta capacidad y alta velocidad (HSCCC de alta capacidad). [5] A través de este método, el honokiol se puede separar y purificar hasta una pureza superior al 98% con un alto rendimiento en menos de una hora.
Historia
Medicina tradicional
Los extractos de la corteza o los conos de semillas del árbol de magnolia se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional en China, Corea y Japón. [2]
La corteza de magnolia se ha utilizado tradicionalmente en la medicina oriental como analgésico y para tratar la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo. [2] [6] En la medicina tradicional china , la corteza de magnolia se llama Houpu y se extrae más comúnmente de dos especies, Magnolia obovata y Magnolia officinalis . [7] Algunas fórmulas tradicionales chinas que contienen Houpu incluyen Banxia Houpu Tang (半夏 厚朴 丸), Xiao Zhengai Tang, Ping Wei San (平胃散) y Shenmi Tang. [2] Las fórmulas japonesas de Kampo incluyen Hange-koboku-to (半夏 厚朴 湯) y Sai-boku-to (柴 朴 湯). [2] [6]
Investigación médica occidental
Honokiol es un compuesto pleiotrópico , lo que significa que puede actuar en el cuerpo a través de varias vías. Esta diversidad de interacción lo convierte en una terapia viable para una serie de afecciones en el sistema nervioso central , el sistema cardiovascular y el sistema gastrointestinal . Se ha demostrado que también tiene efectos antitumorales, antiinflamatorios y antioxidantes. [1] [8] [9]
Efectos secundarios y contraindicaciones.
La investigación ha demostrado un perfil de efectos secundarios bastante limitado para el honokiol y parece ser bastante bien tolerado. Sin embargo, sus efectos antitrombóticos podrían causar hemorragia, especialmente en pacientes con afecciones que los pondrían en mayor riesgo como la hemofilia o la enfermedad de Von Willebrand . [1] Además, los pacientes que ya están tomando anticoagulantes deben hablar con su médico antes de tomar suplementos de honokiol. Honokiol también es neurotóxico a altas concentraciones. En un estudio de 2002, los investigadores indujeron la muerte celular en neuronas corticales de ratas fetales aplicando directamente 100 μM in vitro . [10]
Farmacología
Actividades antitumorales
Honokiol ha mostrado efectos proapoptóticos en melanoma , sarcoma , mieloma , leucemia , vejiga , pulmón , próstata , carcinoma de células escamosas oral, [11] en células de glioblastoma multiforme [12] y líneas celulares de cáncer de colon . [13] [14] [15] [16] Honokiol inhibe la fosforilación de Akt , proteína quinasa activada por mitógenos p44 / 42 (MAPK) y src . Además, honokiol regula la vía de activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un efector corriente arriba del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), MCL1 y ciclooxigenasa 2 (COX-2), todos factores proangiogénicos y de supervivencia significativos . Honokiol induce la apoptosis dependiente de caspasa de una manera mediada por TRAIL y potencia los efectos proapoptóticos de la doxorrubicina y otros etopósidos . Tan potente es efectos pro-apoptóticos de honokiol que supera incluso notoriamente neoplasias resistentes a los fármacos tales como el mieloma múltiple y crónica de leucemia de células B . Honokiol también actúa sobre la PI3K / mTOR ruta en células tumorales, mientras que el mantenimiento de actividad de la vía en las células T . [17]
Actividad neurotrófica
Se ha demostrado que el honokiol promueve el crecimiento de neuritas y tiene efectos neuroprotectores en las neuronas corticales de rata . Además, honokiol aumenta el Ca 2+ citoplásmico libre en las neuronas corticales de rata. [10] Honokiol es un ligando débil del receptor de cannabinoides CB2, pero se demostró que el derivado natural 4-O-metilhonokiol es un agonista inverso del receptor de cannabinoides CB2 potente y selectivo y que posee efectos antiosteoclásticos . [18]
Actividad antitrombótica
Honokiol inhibe la agregación plaquetaria en conejos de una manera dependiente de la dosis y protege las RAEC cultivadas contra la lesión por lipoproteínas oxidadas de baja densidad . Honokiol aumenta significativamente el metabolito de prostaciclina 6-ceto-PGF1alpha , potencialmente el factor clave en la actividad antitrombótica de honokiol. [19]
Actividad antiinflamatoria
Los estudios que examinan el honokiol como terapia protectora contra la lesión focal por isquemia-reperfusión cerebral han identificado una serie de vías antiinflamatorias. La infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados puede causar más daño y problemas de curación. En estudios in vitro , honokiol redujo la adhesión firme de neutrófilos inducida por fMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) y PMA ( forbol-12-miristato-13-acetato ), que es un paso integral para la infiltración. [1] [20] Honokiol inhibe la producción de ROS en los neutrófilos. [20] Honokiol también bloquea la producción de factores inflamatorios en las células gliales mediante la inhibición de la activación de NF-κB . [21] [22] Se cree que este mecanismo suprime la producción de NO , factor de necrosis tumoral α ( TNF-α ) y RANTES / CCL5 . [21]
Actividad antioxidante
Honokiol también se ha propuesto como antioxidante . El compuesto protege contra la peroxidación de lípidos al interferir con la producción y migración de ROS. [20] La acumulación de ROS extracelularmente causa daño macromolecular mientras que la acumulación intracelular puede inducir la activación de citocinas .
Inhibición de la citotoxicidad
Una forma en que el honokiol actúa como neuroprotector es a través de la regulación celular y la posterior inhibición de la citotoxicidad. Dos mecanismos utilizados para lograr esta inhibición son la modulación de GABA A y la inhibición de Ca 2+ . La inhibición de la citotoxicidad puede ser el mecanismo neuroprotector del honokiol. También se ha demostrado que Honokiol inhibe los disparos repetitivos al bloquear el glutamato . [23]
Modulación GABA A
Se cree que honokiol actúa sobre GABA A receptores de manera similar a las benzodiazepinas y Z-drogas . Sin embargo, se ha demostrado que el honokiol logra ansiolisis con menos efectos secundarios motores o cognitivos que los agonistas del receptor GABA A como el flurazepam y el diazepam. Se ha demostrado que honokiol probablemente tiene una mayor selectividad para diferentes subtipos de receptores GABA A y tanto el magnolol como el honokiol mostraron una mayor eficacia cuando actúan sobre receptores que contienen subunidades δ. [1] GABA A receptores de ligando de control Cl - canales que los umbrales pueden ayudar a aumentar las convulsiones a través de la afluencia de aniones cloruro. Honokiol también puede afectar la síntesis de GABA . En un estudio en el que los ratones recibieron siete inyecciones diarias de honokiol, los investigadores observaron un aumento significativo en los niveles hipocampales de glutamato descarboxilasa (GAD) (67), un precursor de GABA. [24]
Inhibición de Ca 2+
Una alta concentración de Ca 2+ induce excitotoxicidad, que se cree que es el principal mecanismo detrás de los trastornos del movimiento como la ELA , la enfermedad de Parkinson y los trastornos convulsivos como la epilepsia . Honokiol altera las interfaces de la proteína de densidad postsináptica ( PSD95 ) y la óxido nítrico sintasa neuronal ( nNOS ). [1] El acoplamiento de PSD95 y nNOS al receptor de NMDA provoca un cambio conformacional responsable del influjo intracelular de Ca 2+ que, a su vez, podría ser una vía de neurotoxicidad. La sobrecarga de calcio también puede causar daño por sobreactivación de enzimas estimuladas por calcio. Honokiol puede reducir la entrada de calcio a través de la inhibición de las vías de la proteína G fMLP, AlF 4 - y tapsigargina . [20]
Actividad antiviral
Se ha demostrado que honokiol inhibe la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) in vitro. [25] Tiene una actividad in vitro débil contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). [4]
Actividad metabólica
Se demostró que Honokiol normaliza los niveles de glucosa en sangre y previene el aumento de peso corporal en ratones diabéticos al actuar como agonista de PPARgamma . [26]
Farmacocinética
Se ha explorado la farmacocinética del honokiol en ratas y ratones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones en humanos. [27] La administración intravenosa de 5 a 10 mg / kg en modelos de roedores ha mostrado una semivida plasmática de alrededor de 40 a 60 minutos, mientras que las inyecciones intraperitoneales de 250 mg / kg tuvieron una semivida plasmática de alrededor de 4 a 6 horas con plasma máximo. concentración que se produce entre 20 y 30 minutos. [1] [28]
métodos de entrega
Honokiol se toma con mayor frecuencia por vía oral. Hay varios suplementos disponibles que contienen honokiol. El té de magnolia elaborado con la corteza del árbol también es un método común de administración de honokiol. [ cita requerida ] Tanto los nativos americanos como la medicina japonesa usan gárgaras de té para tratar los dolores de muelas y de garganta. [29] Debido a que el honokiol es altamente hidrófobo, debe disolverse en un lípido para muchos métodos de administración. En muchos estudios con animales actuales, el compuesto se disuelve en un emoliente lipídico y se administra mediante inyección intraperitoneal . Hay en curso [ ¿cuándo? ] trabajan en el desarrollo de emulsiones liposomales para administración intravenosa. [27]
Referencias
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enlaces externos
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