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Dietilestilbestrol
Dietilestilbestrol.svg
Bola de molécula de dietilestilbestrol.png
Datos clinicos
Otros nombresDES; Stilboestrol; Stilbestrol; ( E ) -11,12-Dietil-4,13-estilbenediol
AHFS / Drugs.comInformación detallada para el consumidor de Micromedex

Categoría de embarazo
  • X
Vías de
administración		Por vía oral , vaginal , tópica , intravenosa , inyección intramuscular (como éster )
Clase de drogaEstrógeno no esteroideo
Código ATC
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadBien absorbido [1]
Enlace proteico> 95% [2]
MetabolismoHidroxilación , oxidación , glucuronidación [1] [2] [3]
Metabolitos• ( Z , Z ) -Dienestrol [1]
• Paroxipropiona [1]
• Glucurónidos [2] [3]
Vida media de eliminación24 horas [1] [4]
ExcreciónOrina , heces [2] [3]
Identificadores
Nombre IUPAC
  • 4,4 '- [(3 E ) -Hex-3-eno-3,4-diil] difenol
Número CAS
  • 56-53-1 controlarY
PubChem CID
  • 448537
IUPHAR / BPS
  • 2801
DrugBank
  • DB00255 controlarY
ChemSpider
  • 395306 controlarY
UNII
  • 731DCA35BT
KEGG
  • D00577 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 41922 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL411 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID3020465
Tarjeta de información ECHA100.000.253
Datos químicos y físicos
FórmulaC 18 H 20 O 2
Masa molar268,356  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • Oc2ccc (/ C (= C (/ c1ccc (O) cc1) CC) CC) cc2
InChI
  • EnChI = 1S / C18H20O2 / c1-3-17 (13-5-9-15 (19) 10-6-13) 18 (4-2) 14-7-11-16 (20) 12-8-14 / h5-12,19-20H, 3-4H2,1-2H3 / b18-17 + controlarY
  • Clave: RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N controlarY
  (verificar)

Dietilestilbestrol ( DES ), también conocido como estilbestrol o estilboestrol , es un estrógeno no esteroide medicamento, que se utiliza en raras ocasiones. [5] [6] [7] En el pasado, se usaba ampliamente para una variedad de indicaciones, incluido el apoyo durante el embarazo para mujeres con antecedentes de aborto espontáneo recurrente , la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y la deficiencia de estrógenos en las mujeres, el tratamiento del cáncer de próstata en hombres y cáncer de mama en mujeres, y otros usos. [5]En 2007, solo se usaba en el tratamiento del cáncer de próstata y el cáncer de mama. [8] En 2011, Hoover y sus colegas informaron sobre los resultados de salud adversos relacionados con el DES que incluyen infertilidad , aborto espontáneo , embarazo ectópico , preeclampsia , parto prematuro , muerte fetal , muerte infantil , menopausia antes de los 45 años, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino y cáncer de vagina. . [9] En 2020, los sitios de GoodRx y Walgreens no incluyen dietilestilbestrol. [10] [11] Aunque se toma con mayor frecuencia por vía oral, DES también estaba disponible para su uso por otras vías , por ejemplo, vaginal , tópica y por inyección .

El DES es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [7] Es un estrógeno sintético y no esteroideo del grupo del stilbestrol y se diferencia del estrógeno natural estradiol en varias formas. [7] En comparación con el estradiol, el DES ha mejorado enormemente la biodisponibilidad cuando se toma por vía oral, es más resistente al metabolismo y muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo como el hígado.y útero . [7] Estas diferencias dan como resultado que el DES tenga un mayor riesgo de coágulos sanguíneos , problemas cardiovasculares y algunos otros efectos adversos. [7]

El DES se descubrió en 1938 y se introdujo para uso médico en 1939. [12] [13] Desde aproximadamente 1940 hasta 1971, el medicamento se administró a mujeres embarazadas con la creencia incorrecta de que reduciría el riesgo de complicaciones y pérdidas del embarazo. [12] En 1971, se demostró que el DES causaba carcinoma de células claras , un tumor vaginal poco común , en niñas y mujeres que habían estado expuestas a este medicamento en el útero . [12] [5] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos posteriormente retiró la aprobación del DES como tratamiento para mujeres embarazadas. [12] [5]Los estudios de seguimiento han indicado que el DES también tiene el potencial de causar una variedad de complicaciones médicas adversas importantes durante la vida de las personas expuestas. [12] [14]

El Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos recomienda [15] que las mujeres nacidas de madres que tomaron DES se sometan a exámenes médicos especiales con regularidad para detectar complicaciones como resultado de la medicación. Las personas que estuvieron expuestas al DES durante el embarazo de sus madres se denominan comúnmente "hijas DES" e "hijos DES". [12] [16] Desde el descubrimiento de los efectos tóxicos del DES, se ha descontinuado en gran medida y ahora, en su mayoría, ya no se comercializa. [12] [17]

Usos médicos [ editar ]

El DES se ha utilizado en el pasado para las siguientes indicaciones: [5] [se necesitan citas adicionales ]

  • Aborto espontáneo recurrente en el embarazo
  • Terapia hormonal de la menopausia para el tratamiento de los síntomas de la menopausia como sofocos y atrofia vaginal.
  • Terapia hormonal para el hipoestrogenismo (p. Ej., Disgenesia gonadal , insuficiencia ovárica prematura y después de la ooforectomía )
  • Supresión de la lactancia posparto para prevenir o revertir la congestión mamaria [18]
  • Gonorrheal vaginitis (descontinuado después de la introducción del antibiótico penicilina )
  • Cáncer de próstata y cáncer de mama
  • Prevención de la estatura alta en adolescentes altas
  • Tratamiento del acné en niñas y mujeres.
  • Como anticonceptivo poscoital de emergencia
  • Como medio de castración química para la hipersexualidad y parafilias en hombres y agresores sexuales
  • Prevención del brote de testosterona al inicio del tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas ( agonistas de GnRH) [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]
  • Terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero [26] [27]

Se utilizó DES en una dosis de 0,2 a 0,5 mg / día en la terapia hormonal menopáusica . [28] [5]

El interés en el uso de DES para tratar el cáncer de próstata en los hombres continúa en la actualidad. [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] Sin embargo, el uso de estrógenos parenterales bioidénticos como el fosfato de poliestradiol se ha recomendado a favor de los estrógenos sintéticos orales como el DES debido a su riesgo mucho menor de enfermedades cardiovasculares toxicidad. [36] [33] [35] Además del cáncer de próstata, también continúa en la actualidad cierto interés en el uso de DES para tratar el cáncer de mama en mujeres. [37] [38] Sin embargo, al igual que en el caso del cáncer de próstata, se han presentado argumentos [ ¿quién? ]para el uso de estrógenos bioidénticos como estradiol en lugar de DES para el cáncer de mama. [37] [39]

El DES oral en dosis de 0,25 a 0,5 mg / día es eficaz en el tratamiento de los sofocos en hombres que se someten a terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata. [40]

Efectos secundarios [ editar ]

A más de 1 mg / día, el DES se asocia con tasas elevadas de efectos secundarios que incluyen náuseas , vómitos , malestar abdominal , dolor de cabeza e hinchazón (incidencia de 15 a 50%). [41]

Cambios mamarios y feminización [ editar ]

La pigmentación de la mama areolas son a menudo muy oscuro y casi negro con la terapia DES. [5] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] La pigmentación que ocurre con los estrógenos sintéticos como el DES es mucho mayor que con los estrógenos naturales como el estradiol . [5] [42] Se desconoce el mecanismo de la diferencia. [5] Se ha informado que los progestágenos como el caproato de hidroxiprogesterona reducen la hiperpigmentación del pezón inducida por la terapia con estrógenos en dosis altas. [49]

En los hombres tratados con él para el cáncer de próstata, se ha descubierto que el DES produce altas tasas de ginecomastia (desarrollo de los senos) del 41 al 77%. [50]

Coágulos de sangre y problemas cardiovasculares [ editar ]

En estudios de DES como una forma de terapia con estrógenos en dosis altas para hombres con cáncer de próstata , se ha asociado con una morbilidad y mortalidad cardiovascular considerables . [30] [5] El riesgo depende de la dosis. [30] Una dosis de 5 mg / día de DES se ha asociado con un aumento del 36% en las muertes no relacionadas con el cáncer (principalmente cardiovasculares). [30] Además, existe una incidencia de hasta 15% de tromboembolismo venoso . [51] Una dosis de 3 mg / día de DES se relacionó con una incidencia de tromboembolismo.del 9,6 al 17%, con una incidencia de complicaciones cardiovasculares del 33,3%. [30] Una dosis más baja de 1 mg / día de DES se relacionó con una tasa de muerte debido a eventos cardiovasculares de 14,8% (en relación con 8,3% para la orquiectomía sola). [30]

Otros efectos a largo plazo [ editar ]

Ver también: defectos de nacimiento del dietilestilbestrol

El DES se ha relacionado con una variedad de efectos adversos a largo plazo, como un mayor riesgo de

  • adenocarcinoma vaginal de células claras
  • adenosis vaginal
  • Útero en forma de T
  • fibras uterinas
  • debilidad cervical
  • cáncer de mama
  • esterilidad
  • hipogonadismo
  • defectos gestacionales intersexuales
  • la depresión ,
  • y otros,

en mujeres que fueron tratadas con él durante el embarazo y / o en su descendencia. [52]

Un estudio exhaustivo en animales realizado en 1993 encontró una gran cantidad de efectos adversos del DES como (pero no limitado a)

  • genotoxicidad (debido al metabolito de quinona )
  • teratogenicidad
  • hipoplasia de pene y testículo
  • criptorquidia (en ratas y monos rhesus ),
  • cáncer de hígado y riñón (en hámsteres ), carcinoma papilar de ovario (en caninos ) y
  • maligno uterino mesotelioma (en monos ardilla ). [53] También se encontró evidencia que vincula el TDAH con las generaciones F2, lo que demuestra que hay al menos algunos efectos neurológicos y transgeneracionales además del carcinógeno. [54]

Los estudios en roedores revelan cánceres y anomalías del tracto reproductivo femenino que llegan a la generación F2 , y hay evidencia de efectos adversos como ciclos menstruales irregulares intersexuales en nietos de madres DES. [55] Además, la evidencia también apunta a efectos transgeneracionales en los hijos F2, como el hipospadias . [56] En este momento, sin embargo, el alcance de los efectos transgeneracionales del DES en humanos no se comprende completamente.

Sobredosis [ editar ]

El DES se ha evaluado en el pasado en estudios clínicos en dosis extremadamente altas de hasta 1500 a 5000 mg / día. [37] [57] [58]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Actividad estrogénica [ editar ]

DES es un estrógeno ; específicamente, es un agonista completo muy potente de ambos receptores de estrógeno (RE). [59] [60] Tiene aproximadamente 468% y 295% de la afinidad del estradiol en el ERα y ERβ , respectivamente. [61] Sin embargo, CE 50 valores de 0,18 nM y 0,06 nM de DES para el ER y ERβ, respectivamente, han sido reportados, lo que sugiere, a pesar de su afinidad de unión para los dos receptores, la preferencia varias veces para la activación del ERβ sobre el ERα. [62] Además de los ER nucleares, el DES es un agonistadel receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER), aunque con una afinidad relativamente baja (~ 1000 nM). [63] El DES produce todos los mismos efectos biológicos atribuidos a los estrógenos naturales como el estradiol. [64] [65] Esto incluye efectos en el útero , la vagina , las glándulas mamarias , la glándula pituitaria y otros tejidos . [64] [65] [66] [67]

Una dosis de 1 mg / día de DES es aproximadamente equivalente a una dosis de 50 µg / día de etinilestradiol en términos de potencia estrogénica sistémica. [1] [4] De manera similar al etinilestradiol , el DES muestra un efecto marcado y desproporcionadamente fuerte sobre la síntesis de proteínas hepáticas . [7] Mientras que su potencia estrogénica sistémica era aproximadamente 3,8 veces mayor que la del estropipato (sulfato de piperazina estrona), que tiene una potencia similar al estradiol micronizado , la potencia estrogénica hepática del DES fue 28 veces mayor que la del estropipato (o aproximadamente 7,5 veces) potencia más fuerte para una dosis con efecto estrogénico sistémico equivalente). [1]

El DES tiene al menos tres mecanismos de acción en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [68] Suprime la producción de andrógenos gonadales y, por tanto, los niveles de andrógenos circulantes debido a sus efectos antigonadotrópicos ; estimula la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) hepática , aumentando así los niveles circulantes de SHBG y disminuyendo la fracción libre de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en la circulación ; y puede tener efectos citotóxicos directos en los testículos y la próstata . [68] También se ha encontrado que el DES disminuyeSíntesis de ADN a altas dosis. [68]

El DES es un estrógeno de acción prolongada, con una retención nuclear de alrededor de 24 horas. [69] [70]

  • v
  • t
  • mi
Potencias orales relativas de los estrógenos
EstrógenoHFVEUCaFSHLHHDL - CSHBGCBGAGTHígado
Estradiol1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrona???0,30,3?????
Estriol0,30,30,10,30,30,2???0,67
Sulfato de estrona?0,90,90,8-0,90,90,50,90,5–0,71.4–1.50,56–1,7
Estrógenos conjugados1.21,52.01.1–1.31.01,53.0–3.21.3–1.55,01.3–4.5
Sulfato de equilina??1.0??6.07.56.07.5?
Etinilestradiol12015040060-150100400500–600500–6003502.9–5.0
Dietilestilbestrol???2.9-3.4??26-2825–37205,7–7,5
Fuentes y notas a pie de página
Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas. Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla.
  • v
  • t
  • mi
Potencias de los estrógenos orales [fuentes de datos 1]
CompuestoDosis para usos específicos (mg generalmente) [a]
ETD [b]EPD [b]MSD [b]MSD [c]OID [c]TSD [c]
Estradiol (sin micrones)30≥120–3001206--
Estradiol (micronizado)6-1260–8014–421-2> 5> 8
Valerato de estradiol6-1260–8014–421-2-> 8
Benzoato de estradiol-60-140----
Estriol≥20120-150 [d]28-1261–6> 5-
Succinato de estriol-140-150 [d]28-1262-6--
Sulfato de estrona1260422--
Estrógenos conjugados5-1260–808.4-250,625-1,25> 3,757.5
Etinilestradiol200 μg1-2280 μg20–40 μg100 μg100 μg
Mestranol300 μg1,5–3,0300–600 μg25-30 μg> 80 μg-
Quinestrol300 μg2-4500 μg25–50 μg--
Metilestradiol-2----
Dietilestilbestrol2.520-30110,5–2,0> 53
Dipropionato de DES-15-30----
Dienestrol530–40420,5–4,0--
Diacetato de dienestrol3-530–60----
Hexestrol-70-110----
Clorotrianiseno-> 100--> 48-
Metallenestril-400----
Fuentes y notas al pie:
  1. ^ [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [ 87] [88] [89]
  1. ^ Las dosis se dan en miligramos a menos que se indique lo contrario.
  2. ^ a b c Dosificado cada 2 a 3 semanas
  3. ^ a b c Dosificado diariamente
  4. ^ a b En dosis divididas, 3 veces al día; Proliferación irregular y atípica.
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Potencias y duraciones parenterales de los estrógenos no esteroides
EstrógenoFormularioNombre (s) de marca principalEPD (14 días)Duración
Dietilestilbestrol (DES)Solución de aceiteMetestrol20 magnesio1 mg ≈ 2-3 días; 3 mg ≈ 3 días
Dipropionato de dietilestilbestrolSolución de aceiteCyren B12,5-15 mg2,5 mg ≈ 5 días
Suspensión acuosa?5 mg? mg = 21-28 días
Dimestrol ( DES dimetiléter)Solución de aceiteDepot-Cyren, Depot-Oestromon, Retalon Retard20 a 40 mg?
Fosfestrol ( DES difosfato) aSolución acuosaHonvan?<1 día
Diacetato de dienestrolSuspensión acuosaFarmacyrol-Kristallsuspension50 magnesio?
Dipropionato de hexestrolSolución de aceiteHormoestrol, Retalon Oleosum25 magnesio?
Difosfato de hexestrol aSolución acuosaCitostesina, Pharmestrina, Retalon Aquosum?Muy corto
Nota: Todo por inyección intramuscular a menos que se indique lo contrario. Notas al pie: a = Por inyección intravenosa . Fuentes: Ver plantilla.

Efectos antigonadotrópicos [ editar ]

Niveles de testosterona sin tratamiento y con varios estrógenos en hombres con cáncer de próstata. [90] Las determinaciones se hicieron con un radioinmunoensayo temprano (RIA). [90] La fuente fue Shearer et al. (1973). [90]
Niveles de testosterona con placebo y de 0,2 a 5 mg / día de dietilestilbestrol (DES) durante 6 meses en hombres con cáncer de próstata. [91] Las determinaciones se realizaron con un radioinmunoensayo (RIA). [91] La fuente fue Kent et al. (1973). [91]

Debido a su actividad estrogénica, el DES tiene efectos antigonadotrópicos . [81] [68] [92] [93] Es decir, ejerce una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG), suprime la secreción de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo ( FSH) y suprime la producción de hormonas sexuales , así como la producción o maduración de gametos en las gónadas . [81] [68] [92] [93] Un estudio de ovulaciónLa inhibición en mujeres encontró que 5 mg / día de DES oral fue 92% efectivo, con ovulación ocurriendo en un solo ciclo. [94] [88] El DES suprime sistemáticamente los niveles de testosterona en los hombres en el rango de castración (<50 ng / dL) en 1 a 2 semanas en dosis de 3 mg / día y más. [81] [93] [95] Por el contrario, una dosis de 1 mg / día de DES no puede suprimir por completo los niveles de testosterona en el rango de castración en los hombres, que en cambio a menudo se estabilizan justo por encima de los niveles de castración (> 50 ng / dL). [30] [68] [92] Sin embargo, también se informó que 1 mg / día de DES produce una supresión de aproximadamente 50% de los niveles de testosterona, aunque con una amplia variabilidad interindividual . [81][96] Se ha dicho que las dosis de DES de menos de 1 mg / día no tienen ningún efecto sobre los niveles de testosterona. [81] Sin embargo,se ha descubierto quela adición de una dosis "extremadamente baja" de 0,1 mg / día de DES al acetato de ciproterona produce un efecto antigonadotrópico sinérgico y suprime los niveles de testosterona en el rango de castración en los hombres. [97] [98] [99] El DES a 3 mg / día tiene una supresión de testosterona similar a una dosis de 300 mg / día, lo que sugiere que la supresión de los niveles de testosterona es máxima en 3 mg / día. [100]

Otras actividades [ editar ]

Además de los RE, un estudio in vitro encontró que el DES también posee actividad, aunque relativamente débil, en una variedad de otros receptores de hormonas esteroides . [62] Mientras que el estudio encontró CE 50 valores de 0,18 nM y 0,06 nM de DES para el ER y ERβ, respectivamente, el medicamento mostraron significativo de glucocorticoides actividad a una concentración de 1? M que superó a la de 0.1 nM de dexametasona , así como significativa antagonismo de los receptores de andrógenos , progesterona y mineralocorticoides(75%, 85% y 50% de inhibición de la estimulación del control positivo, respectivamente, todo a una concentración de 1 μM). [62] También mostró aproximadamente un 25% de inhibición de la activación de PPARγ y LXRα a una concentración de 10 µM. [62] Los investigadores afirmaron que, a su leal saber y entender, fueron los primeros en informar tales acciones del DES, y plantearon la hipótesis de que estas acciones podrían estar involucradas en los efectos clínicos del DES, por ejemplo, en el cáncer de próstata (especialmente en que se emplean dosis particularmente altas de DES). [62] Sin embargo, también señalaron que la importancia de las actividades requiere más estudios en modelos animales a nivel farmacológicodosis relevantes. [62]

El DES se ha identificado como un antagonista de los tres isotipos de los receptores relacionados con los estrógenos (ERR), ERRα , ERRβ y ERRγ . [101] [102] La inhibición semimáxima ocurre a una concentración de aproximadamente 1 µM. [102]

Farmacocinética [ editar ]

El DES se absorbe bien con la administración oral . [1] Con una dosis oral de 1 mg / día de DES, los niveles plasmáticos de DES a las 20 horas después de la última dosis oscilaron entre 0,9 y 1,9 ng / ml (3,4 a 7,1 nmol / L). [1] La administración sublingual de DES parece tener aproximadamente la misma potencia estrogénica que el DES oral en las mujeres. [103] Se ha estudiado el DES intrauterino para el tratamiento de la hipoplasia uterina . [104] Se cree que el DES oral tiene alrededor del 17 al 50% de la potencia estrogénica clínica del DES por inyección. [105]

La vida media de distribución del DES es de 80 minutos. [1] No tiene afinidad por la SHBG o la globulina fijadora de corticosteroides y , por lo tanto, no está ligada a estas proteínas en la circulación. [106] La unión del DES a las proteínas plasmáticas es superior al 95%. [2]

La hidroxilación de los anillos aromáticos del DES y la posterior conjugación de las cadenas laterales de etilo explican del 80 al 90% del metabolismo del DES , mientras que la oxidación representa el 10 al 20% restante y está dominada por reacciones de conjugación. [2] [3] La conjugación de DES consiste en glucuronidación , mientras que la oxidación incluye deshidrogenación en ( Z , Z ) -dienestrol . [1] [2] [3] También se sabe que el medicamento produce paroxipropionacomo metabolito . [107] El DES produce intermediarios reactivos transitorios similares a las quinonas que causan daño celular y genético , lo que puede ayudar a explicar los efectos cancerígenos conocidos del DES en los seres humanos. [1] Sin embargo, otra investigación indica que los efectos tóxicos del DES pueden deberse simplemente a la sobreactivación de los RE. [108] A diferencia del estradiol , los grupos hidroxilo del DES no se oxidan en un equivalente similar a la estrona . [109]

La vida media de eliminación del DES es de 24 horas. [1] Los metabolitos del DES se excretan en la orina y las heces . [2] [3]

Química [ editar ]

Estructuras químicas de estradiol y DES. [110] Nótese la preservación de los dos grupos hidroxilo en el DES y la distancia similar entre ellos en relación con el estradiol, lo cual es notable cuando se considera que el DES se descubrió por casualidad. [110] [111] [112]

DES pertenece a la estilbestrol (4,4'-dihidroxi estilbeno ) grupo de compuestos. [113] Es un análogo de anillo abierto no esteroideo del estrógeno esteroide estradiol . [110] El DES se puede preparar a partir de anetol , que también resulta ser débilmente estrogénico. [113] [114] [112] [111] El anetol fue desmetilado a la forma anol y anol entonces espontáneamente dimerizada en dianol y hexestrol , con DES, posteriormente, se sintetiza a través de modificación estructural del hexestrol. [113] [114] [112] [111] Como lo muestra la cristalografía de rayos X , las dimensiones moleculares del DES son casi idénticas a las del estradiol, particularmente en lo que respecta a la distancia entre los grupos hidroxilo terminales . [111]

Historia [ editar ]

Síntesis [ editar ]

DES fue sintetizado por primera vez a principios de 1938 por Leon Golberg, entonces estudiante de posgrado de Sir Robert Robinson en el Laboratorio Dyson Perrins de la Universidad de Oxford . La investigación de Golberg se basó en el trabajo de Wilfrid Lawson en el Courtauld Institute of Biochemistry, (dirigido por Sir Edward Charles Dodds en Middlesex Hospital Medical School, ahora parte del University College London ). Un informe de su síntesis se publicó en Nature el 5 de febrero de 1938. [115] [116] [117]

La investigación del DES fue financiada por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) , que tenía una política contra el patentamiento de medicamentos descubiertos con fondos públicos. Debido a que no fue patentado, DES fue producido por más de 200 compañías farmacéuticas y químicas en todo el mundo.

Uso clínico [ editar ]

El DES se comercializó por primera vez para uso médico en 1939. [13] Fue aprobado por los Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA) el 19 de septiembre de 1941, en las tabletas de hasta 5 mg para cuatro indicaciones: gonorrea vaginitis , vaginitis atrófica , la menopausia síntomas y supresión de la lactancia posparto para prevenir la congestión mamaria. [117] La indicación de vaginitis gonorreica se abandonó cuando el antibiótico penicilina estuvo disponible. Desde sus inicios, la droga fue muy controvertida. [118] [119]

En 1941, Charles Huggins y Clarence Hodges de la Universidad de Chicago descubrieron que el benzoato de estradiol y el DES eran los primeros fármacos eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico . [120] [121] El DES fue el primer fármaco contra el cáncer. [122]

La orquiectomía o el DES o ambos fueron el tratamiento inicial estándar para el cáncer de próstata avanzado sintomático durante más de 40 años, hasta que se encontró que el agonista de GnRH leuprorelina tenía una eficacia similar al DES sin efectos estrogénicos y fue aprobado en 1985. [95]

Desde la década de 1940 hasta finales de 1980, DES fue aprobado por la FDA como terapia de reemplazo de estrógeno para la deficiencia de estrógenos estados como disgenesia ovárica , insuficiencia ovárica prematura , y después de la ooforectomía .

En la década de 1940, el DES se utilizó de forma no autorizada para prevenir resultados adversos del embarazo en mujeres con antecedentes de aborto espontáneo. El 1 de julio de 1947, la FDA aprobó el uso de DES para esta indicación. La primera aprobación de este tipo fue otorgada a Bristol-Myers Squibb , lo que permitió el uso de tabletas de DES de 25 mg (y luego de 100 mg) durante el embarazo. Las aprobaciones se otorgaron a otras compañías farmacéuticas más adelante en el mismo año. [123] El régimen recomendado comenzó con 5 mg por día en la séptima y octava semanas de embarazo (desde el primer día del último período menstrual), aumentó cada dos semanas en 5 mg por día hasta la decimocuarta semana y luego aumentó cada semana en 5 mg por día de 25 mg por día en la semana 15 a 125 mg por día en la semana 35 de embarazo. [124]El DES se consideró originalmente efectivo y seguro tanto para la mujer embarazada como para el bebé en desarrollo. Se comercializó agresivamente y se recetó de forma rutinaria. Las ventas alcanzaron su punto máximo en 1953.

A principios de la década de 1950, un ensayo clínico doble ciego en la Universidad de Chicago evaluó los resultados del embarazo en mujeres que fueron asignadas a recibir o no DES. [125] El estudio no mostró ningún beneficio de tomar DES durante el embarazo; los resultados adversos del embarazo no se redujeron en las mujeres que recibieron DES. A fines de la década de 1960, seis de los siete principales libros de texto de obstetricia decían que el DES era ineficaz para prevenir el aborto espontáneo. [123] [126]

A pesar de la ausencia de evidencia que respalde el uso de DES para prevenir resultados adversos del embarazo, se siguió administrando DES a mujeres embarazadas durante la década de 1960. En 1971, un informe publicado en el New England Journal of Medicine mostró un vínculo probable entre el DES y el adenocarcinoma vaginal de células claras en niñas y mujeres jóvenes que habían estado expuestas a este medicamento en el útero . Más tarde, ese mismo año, la FDA envió un boletín de medicamentos de la FDA a todos los médicos de EE. UU. Desaconsejando el uso de DES en mujeres embarazadas. La FDA también eliminó la prevención del aborto espontáneo como una indicación para el uso de DES y agregó el embarazo como una contraindicación para el uso de DES. [127]El 5 de febrero de 1975, la FDA ordenó que se retiraran tabletas de 25 mg y 100 mg de DES, a partir del 18 de febrero de 1975. [128] Se desconoce el número de personas expuestas al DES durante el embarazo o en el útero durante el período de 1940 a 1971. pero puede llegar a los 2 millones en los Estados Unidos. El DES también se utilizó en otros países, sobre todo en Francia, los Países Bajos y Gran Bretaña.

Desde la década de 1950 hasta principios de la de 1970, se prescribió DES a las niñas prepúberes para comenzar la pubertad y así detener el crecimiento al cerrar las placas de crecimiento de los huesos. A pesar de su clara relación con el cáncer, los médicos continuaron recomendando la hormona para "exceso de altura". [129]

En 1960, se descubrió que el DES era más eficaz que los andrógenos en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas. [130] El DES fue el tratamiento hormonal de elección para el cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas hasta 1977, cuando la FDA aprobó el tamoxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno con una eficacia similar al DES pero con menos efectos secundarios. [131]

Varias fuentes de la literatura médica en las décadas de 1970 y 1980 indican que el DES se usó como un componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero . [132] [133] [134]

En 1973, en un intento de restringir el uso no autorizado de DES como anticonceptivo poscoital (que se había vuelto común en muchos servicios de salud universitarios después de la publicación de un estudio influyente en 1971 en JAMA ) a situaciones de emergencia como violación, un Boletín de Drogas de la FDA se envió a todos los médicos y farmacéuticos de EE. UU. que dijeron que la FDA había aprobado, en condiciones restringidas, el uso de DES como anticonceptivo poscoital. [135]

En 1975, la FDA dijo que en realidad no había otorgado (y nunca dio) aprobación a ningún fabricante para comercializar DES como anticonceptivo poscoital, pero aprobaría esa indicación para situaciones de emergencia como violación o incesto si un fabricante proporcionara un etiquetado para el paciente y un tratamiento especial. envasado según lo establecido en una norma final de la FDA publicada en 1975. [136]Para desalentar el uso no autorizado de DES como anticonceptivo poscoital, la FDA en 1975 retiró del mercado las tabletas de 25 mg de DES y ordenó que se cambiara el etiquetado de las dosis más bajas (5 mg y menos) de DES que todavía estaban aprobadas para otras indicaciones y que diga: " Este medicamento no debe utilizarse como anticonceptivo poscoital "en mayúsculas en la primera línea del prospecto de información de prescripción del médico y en un lugar destacado y visible del envase y la etiqueta de la caja. [128] [137] En la década de 1980, el uso no indicado en la etiqueta del régimen de Yuzpe de ciertas píldoras anticonceptivas orales combinadas regulares reemplazó el uso no indicado en la etiqueta de DES como anticonceptivo poscoital. [138]

En 1978, la FDA eliminó la supresión de la lactancia posparto para prevenir la congestión mamaria de sus indicaciones aprobadas para DES y otros estrógenos. [139] En la década de 1990, las únicas indicaciones aprobadas para el DES eran el tratamiento del cáncer de próstata avanzado y el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas. El último fabricante estadounidense restante de DES, Eli Lilly , dejó de fabricarlo y comercializarlo en 1997. [ cita requerida ]

Demandas [ editar ]

En la década de 1970, la publicidad negativa que rodeó el descubrimiento de los efectos a largo plazo del DES resultó en una enorme ola de demandas en los Estados Unidos contra sus fabricantes. Estos culminaron en una decisión histórica de 1980 de la Corte Suprema de California , Sindell contra Abbott Laboratories , en la que la corte impuso una presunción refutable de responsabilidad de participación de mercado a todos los fabricantes de DES, proporcional a su participación de mercado en el momento en que se comercializó el medicamento. consumido por la madre de un demandante en particular.

53 hijas de DES presentaron una demanda en el Tribunal Federal de Boston que afirman que sus cánceres de mama fueron el resultado de la prescripción de DES a sus madres mientras estaban embarazadas. Sus casos sobrevivieron a una audiencia de Daubert . En 2013, las hermanas Fecho que iniciaron el litigio de enlace DES / cáncer de mama acordaron un monto de liquidación no revelado en el segundo día del juicio. Los litigantes restantes han recibido varios acuerdos. [140]

El grupo de defensa DES Action USA ayudó a brindar información y apoyo a las personas expuestas al DES involucradas en juicios. [141]

Sociedad y cultura [ editar ]

Alan Turing , el criptógrafo innovador, fundador de la ciencia de la computación y las computadoras programables, quien también propuso el modelo teórico real de la morfogénesis biológica , se vio obligado a tomar este medicamento para inducir la castración química como un "tratamiento" punitivo para el comportamiento homosexual, poco antes de que él Murió en circunstancias ambiguas. [142]

James Herriot describe un caso relacionado con el tratamiento del tumor de células de Sertoli testicular de un perro pequeño en su libro de 1974 All Things Bright and Beautiful . Herriot decidió prescribir una dosis alta del nuevo fármaco Stilboestrol para el tumor recurrente, con el divertido efecto secundario de que el perro macho se volvió "atractivo para otros perros machos", que siguieron al terrier por el pueblo durante algunas semanas. Herriot comenta en la historia que sabía que "se decía que la nueva droga tenía un efecto feminizante, pero seguramente no en esa medida".

Uso veterinario [ editar ]

Incontinencia canina [ editar ]

El DES ha tenido mucho éxito en el tratamiento de la incontinencia canina femenina derivada de un control deficiente del esfínter. Todavía está disponible en farmacias de compuestos, y en dosis bajas (1 mg), no tiene las propiedades cancerígenas que eran tan problemáticas en los seres humanos. [143] Por lo general, se administra una vez al día durante siete a diez días y luego una vez a la semana según sea necesario.

Promoción del crecimiento ganadero [ editar ]

El mayor uso de DES fue en la industria ganadera, utilizado para mejorar la conversión alimenticia en carne de res y aves. Durante la década de 1960, DES se utilizó como hormona del crecimiento en las industrias de carne de res y aves de corral. Más tarde se descubrió que causaba cáncer en 1971, pero no se eliminó hasta 1979. [144] [145] Aunque se descubrió que el DES es dañino para los seres humanos, su uso veterinario no se detuvo de inmediato. En 2011, el DES todavía se utilizaba como promotor del crecimiento en el ganado terrestre o los peces en algunas partes del mundo, incluida China. [146]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Johnston E (2017). "Sujetos envenenados: escritura de vida de las hijas del DES" . Fronteras: una revista de estudios sobre mujeres . Prensa de la Universidad de Nebraska . 38 (1): 31–63. doi : 10.5250 / fronjwomestud.38.1.0031 . JSTOR  10.5250 / fronjwomestud.38.1.0031 . S2CID  152010855 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Dietilestilbestrol (DES) y Cancer National Cancer Institute
  • Actualización de DES de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.
  • DES Action USA organización nacional de consumidores que proporciona información completa para las personas expuestas al DES
  • Folletos del DES de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (Alrededor de 1980)
  • Estudio de seguimiento del DES Estudio a largo plazo del Instituto Nacional del Cáncer de personas expuestas al DES (incluido el Proyecto DES-AD)
  • Registro DES de la Universidad de Chicago de pacientes con CCA (adenocarcinoma de células claras) de vagina y / o cuello uterino
  • DES Dietilestilbestrol Proporciona recursos y enlaces a redes sociales para la concienciación general sobre DES