El betaherpesvirus humano 5 , también llamado citomegalovirus humano ( HCMV ), [2] es una especie de virus del género Cytomegalovirus , que a su vez es miembro de la familia viral conocida como Herpesviridae o herpesvirus. También se le llama comúnmente CMV . [3] Dentro de Herpesviridae , HCMV pertenece a lasubfamilia Betaherpesvirinae , que también incluye citomegalovirus de otros mamíferos . [4] El CMV es un virus de ADN de doble hebra . [5]
Citomegalovirus humano | |
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Especialidad | Enfermedad infecciosa |
Causas | Betaherpesvirus humano 5 |
Betaherpesvirus humano 5 | |
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Infección por CMV de un neumocito pulmonar humano | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Duplodnaviria |
Reino: | Heunggongvirae |
Filo: | Peploviricota |
Clase: | Herviviricetes |
Pedido: | Herpesvirales |
Familia: | Herpesviridae |
Género: | Citomegalovirus |
Especies: | Betaherpesvirus humano 5 |
Sinónimos [1] | |
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Aunque pueden encontrarse en todo el cuerpo, las infecciones por HCMV se asocian con frecuencia con las glándulas salivales . [4] La infección por HCMV suele pasar desapercibida en personas sanas, pero puede poner en peligro la vida de los inmunodeprimidos , como las personas infectadas por el VIH , los receptores de trasplantes de órganos o los recién nacidos . [3] La infección congénita por citomegalovirus puede provocar una morbilidad significativa e incluso la muerte. Después de la infección, el HCMV permanece latente en el organismo durante toda la vida y puede reactivarse en cualquier momento. Eventualmente, puede causar carcinoma mucoepidermoide y posiblemente otras neoplasias malignas [6] como cáncer de próstata [7] y cáncer de mama . [8]
El HCMV se encuentra en todas las ubicaciones geográficas y todos los grupos socioeconómicos, e infecta entre el 60% y el 70% de los adultos en los países desarrollados y casi el 100% en los países en desarrollo . [9] De todos los virus del herpes, el HCMV alberga la mayoría de los genes dedicados a alterar (evadir) la inmunidad innata y adaptativa del huésped y representa una carga de por vida de la vigilancia de las células T antigénicas y la disfunción inmunológica. [10] Comúnmente está indicado por la presencia de anticuerpos en la población general. [3] La seroprevalencia depende de la edad: el 58,9% de las personas de 6 años o más están infectadas con CMV, mientras que el 90,8% de las personas de 80 años o más son positivas para HCMV. [11] El HCMV es también el virus que se transmite con más frecuencia al feto en desarrollo . [12] La infección por HCMV está más extendida en los países en desarrollo y en las comunidades con un nivel socioeconómico más bajo y representa la causa viral más importante de defectos congénitos en los países industrializados. El HCMV congénito es la principal causa infecciosa de sordera , problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual en los niños. [13] El CMV también "parece tener un gran impacto en los parámetros inmunitarios en la vejez y puede contribuir a una mayor morbilidad y eventual mortalidad ". [14]
Signos y síntomas
La infección por betaherpesvirus 5 humano tiene una tríada clásica de síntomas: fiebre , que alcanza su punto máximo al final de la tarde o al principio de la noche; faringitis , generalmente exudativa; y adenopatía simétrica . [ cita requerida ]
Virología
Transmisión
Se desconoce el modo de transmisión del HCMV de persona a persona, pero se presume que ocurre a través de los fluidos corporales, como saliva , orina , sangre y lágrimas . [15] El citomegalovirus se transmite con mayor frecuencia a través de los besos y las relaciones sexuales. También se puede transmitir de una madre infectada al feto. [4] La infección requiere un contacto cercano e íntimo con una persona que secreta el virus en su saliva , orina u otros fluidos corporales. El CMV se puede transmitir por vía sexual y a través de la leche materna , y también ocurre al recibir órganos trasplantados o transfusiones de sangre . [16] Aunque el HCMV no es muy contagioso, se ha demostrado que se propaga en los hogares y entre los niños pequeños en las guarderías. [3]
Replicación
El HCMV se replica dentro de las células endoteliales infectadas [17] a un ritmo lento, tardando unos 5 días en cultivo celular . [18] Al igual que otros virus del herpes , el HCMV expresa genes de forma controlada temporalmente. [19] [20] Los genes tempranos inmediatos (0 a 4 horas después de la infección) participan en la regulación de la transcripción , seguidos de los genes tempranos (4 a 48 horas después de la infección) que participan en la replicación del ADN viral y en la regulación transcripcional adicional . [19] Los genes tardíos se expresan durante el resto de la infección hasta la salida del virus y normalmente codifican proteínas estructurales. Mientras que el HCMV codifica su propia ADN polimerasa funcional , el virus hace uso de la ARN polimerasa del hospedador para la transcripción de todos sus genes. [21]
La síntesis del genoma de ADN bicatenario viral se produce en el núcleo de la célula huésped dentro de compartimentos de replicación viral especializados. [22]
Casi el 75% de los genes codificados por la cepa AD169 de HCMV se pueden eliminar y aún así dar como resultado la producción de virus infecciosos. [23] Esto sugiere que el virus se centra en evitar el sistema inmunológico del huésped para una entrada oportuna a la latencia . [ cita requerida ]
Poblaciones en riesgo
Las infecciones por CMV son más importantes en el período perinatal y en personas inmunodeprimidas.
Embarazo e infección congénita
El HCMV es una de las infecciones de transmisión vertical que provocan anomalías congénitas. (Otros son: toxoplasmosis , rubéola y herpes simple ). La infección congénita por HCMV ocurre cuando la madre sufre una infección primaria durante el embarazo. [ cita requerida ]
Hasta 5 de cada 1000 nacidos vivos están infectados. El cinco por ciento desarrolla múltiples discapacidades y enfermedad de inclusión citomegálica con signos inespecíficos que se asemejan a la rubéola. Otro cinco por ciento más tarde desarrolla calcificación cerebral (disminuyendo drásticamente los niveles de CI y causando sordera neurosensorial y retraso psicomotor). [ cita requerida ]
Sin embargo, los bebés que nacen prematuros e infectados con HCMV después del nacimiento pueden experimentar deficiencias cognitivas y motoras más adelante en la vida. [24]
Adultos inmunodeprimidos
La infección o reactivación por CMV en personas cuyo sistema inmunológico está comprometido, por ejemplo, personas que han recibido trasplantes o que han sufrido quemaduras importantes, causa enfermedades y aumenta el riesgo de muerte. [25] [26]
La reactivación del CMV se observa comúnmente en personas con colitis grave . [27]
Las entidades patológicas específicas reconocidas en esas personas son
- Hepatitis por CMV, que puede causar insuficiencia hepática fulminante
- retinitis por citomegalovirus (inflamación de la retina , caracterizada por una "apariencia de pastel de pizza" en la oftalmoscopia )
- colitis por citomegalovirus (inflamación del intestino grueso )
- Neumonitis por CMV
- Esofagitis por CMV [28]
- polirradiculopatía, mielitis transversa y encefalitis subaguda
Las personas sin infección por CMV que reciben trasplantes de órganos de donantes infectados por CMV requieren tratamiento profiláctico con valganciclovir (idealmente) o ganciclovir , y un control serológico regular para detectar un aumento del título de CMV; si se trata, se puede prevenir el establecimiento temprano de una infección potencialmente mortal. [ cita requerida ]
Adultos inmunocompetentes
Las infecciones por CMV aún pueden tener importancia clínica en poblaciones adultas inmunocompetentes. [29]
- Mononucleosis por CMV (algunas fuentes reservan la "mononucleosis" solo para el virus de Epstein-Barr ). Sin embargo, el síndrome de mononucleosis asociado con CMV generalmente carece de signos de agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales y esplenomegalia . [30] [15]
- El CMV también se ha asociado con el síndrome de Guillain-Barré , [31] diabetes tipo 1, [32] y diabetes tipo 2. [33]
Se ha debatido la cuestión de si la infección latente por CMV tiene algún efecto negativo en las personas que por lo demás están sanas; A partir de 2016, la respuesta no era clara, pero las discusiones se habían centrado en si el CMV latente podría aumentar el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares y cánceres . [25]
Patogénesis
La mayoría de las personas sanas infectadas por HCMV después del nacimiento no presentan síntomas. [3] Algunos desarrollan un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa o fiebre glandular, [34] con fiebre prolongada y una hepatitis leve . El dolor de garganta es común. Después de la infección, el virus permanece latente en los linfocitos del cuerpo por el resto de la vida de la persona. La enfermedad manifiesta rara vez ocurre a menos que la inmunidad sea suprimida por medicamentos, infecciones o la vejez. La infección inicial por HCMV, que a menudo es asintomática , va seguida de una infección prolongada e inaparente durante la cual el virus reside en las células mononucleares sin causar daño detectable o enfermedad clínica [ cita requerida ] .
El CMV infeccioso se puede eliminar en los fluidos corporales de cualquier persona infectada y se puede encontrar en la orina , la saliva , la sangre , las lágrimas , el semen y la leche materna . La diseminación del virus puede ocurrir de manera intermitente, sin signos o síntomas detectables.
La infección por CMV puede demostrarse microscópicamente mediante la detección de cuerpos de inclusión intranucleares . En la tinción H&E , los cuerpos de inclusión se tiñen de rosa oscuro y se denominan cuerpos de inclusión de "ojo de búho". [35]
La infección por HCMV es importante para ciertos grupos de alto riesgo. [36] Las principales áreas de riesgo de infección incluyen los lactantes prenatales o postnatales y las personas inmunodeprimidas , como los receptores de trasplantes de órganos , las personas con leucemia o las infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). En las personas infectadas por el VIH, el HCMV se considera una infección que define el SIDA , lo que indica que el recuento de células T ha caído a niveles bajos.
Los virus que se replican líticamente alteran el citoesqueleto , provocando un agrandamiento celular masivo, que es la fuente del nombre del virus.
Un estudio publicado en 2009 vincula la infección por CMV con la hipertensión arterial en ratones y sugiere que el resultado de la infección por CMV del endotelio de los vasos sanguíneos en humanos es una de las principales causas de aterosclerosis . [37] Los investigadores también encontraron que cuando las células se infectaban con CMV, creaban renina , una proteína que se sabe que contribuye a la presión arterial alta.
El CMV codifica una proteína, UL16 , que participa en la evasión inmunitaria de las respuestas de las células NK . Se une a los ligandos ULBP1 , ULBP2 y MICB del receptor activador de células NK NKG2D , lo que impide su expresión superficial. Estos ligandos normalmente están regulados al alza en momentos de estrés celular, como en una infección viral, y al prevenir su regulación al alza, el CMV puede evitar que la célula huésped muera debido a las células NK [38].
Una parte sustancial del sistema inmunológico participa en el control continuo del CMV, que agota los recursos del sistema inmunológico. [39] [40] Las tasas de mortalidad por enfermedades infecciosas se aceleran con la edad, [41] y la infección por CMV se correlaciona con una eficacia reducida de la vacunación . [42] Las personas con los niveles más altos de anticuerpos contra el CMV tienen un riesgo mucho mayor de muerte por todas las causas en comparación con las personas que tienen pocos o ningún anticuerpo. [43] [44]
Diagnóstico
La mayoría de las infecciones por CMV no se diagnostican, ya que el virus generalmente produce pocos síntomas, si es que los produce, y tiende a reactivarse de forma intermitente sin síntomas. Las personas que han sido infectadas con CMV desarrollan anticuerpos contra el virus, que persisten en el cuerpo durante toda la vida de esa persona. Se han desarrollado varias pruebas de laboratorio que detectan estos anticuerpos contra el CMV para determinar si se ha producido una infección y están ampliamente disponibles en los laboratorios comerciales. Además, el virus se puede cultivar a partir de muestras obtenidas de orina, frotis de garganta, lavados bronquiales y muestras de tejido para detectar una infección activa. También se encuentran disponibles pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativas y cuantitativas para CMV, lo que permite a los médicos controlar la carga viral de las personas infectadas con CMV.
La prueba de antigenemia CMV pp65 es un ensayo basado en inmunofluorescencia que utiliza una técnica de inmunofluorescencia indirecta para identificar la proteína pp65 del citomegalovirus en leucocitos de sangre periférica. [45] El ensayo CMV pp65 se usa ampliamente para monitorear la infección por CMV y su respuesta al tratamiento antiviral en personas que están bajo terapia inmunosupresora y han tenido una cirugía de trasplante renal, ya que los resultados de la antigenemia se obtienen aproximadamente 5 días antes del inicio de la enfermedad sintomática por CMV . La ventaja de este ensayo es la rapidez para proporcionar resultados en unas pocas horas y que la determinación del antígeno pp65 representa un criterio útil para que el médico inicie la terapia antiviral. La principal desventaja del ensayo pp65 es que solo se puede procesar un número limitado de muestras por lote de prueba.
CMV se debe sospechar si una persona tiene síntomas de la mononucleosis infecciosa pero que tenga resultados negativos para la mononucleosis y virus de Epstein-Barr , o si muestran signos de hepatitis, pero tienen resultados negativos para hepatitis A , B , y C .
Para obtener los mejores resultados de diagnóstico, las pruebas de laboratorio para anticuerpos contra CMV deben realizarse utilizando muestras de suero emparejadas. Se debe tomar una muestra de sangre ante la sospecha de CMV y otra dentro de las 2 semanas. Se puede realizar un cultivo del virus en cualquier momento en que la persona presente síntomas. Se pueden realizar pruebas de laboratorio de anticuerpos contra el CMV para determinar si una mujer ya ha tenido una infección por CMV. Sin embargo, las pruebas de rutina de todas las mujeres embarazadas son costosas y, por lo tanto, la necesidad de pruebas debe evaluarse caso por caso.
Pruebas serológicas
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (o ELISA ) es la prueba serológica más comúnmente disponible para medir anticuerpos contra CMV. El resultado se puede utilizar para determinar si hay una infección aguda, una infección previa o un anticuerpo materno adquirido pasivamente en un bebé. Otras pruebas incluyen varios ensayos de fluorescencia, hemaglutinación indirecta (PCR) y aglutinación con látex . [ cita requerida ]
Existe una técnica de ELISA para IgM específica de CMV , pero puede dar resultados falsos positivos a menos que se tomen medidas para eliminar el factor reumatoide o la mayor parte del anticuerpo IgG antes de analizar la muestra de suero. Debido a que la IgM específica de CMV puede producirse en niveles bajos en la infección por CMV reactivado, su presencia no siempre es indicativa de una infección primaria. Solo el virus recuperado de un órgano diana, como el pulmón, proporciona una evidencia inequívoca de que la enfermedad actual es causada por una infección adquirida por CMV. Si las pruebas serológicas detectan un título alto o positivo de IgG, este resultado no debe interpretarse automáticamente como que significa que está presente una infección activa por CMV. Se considera que la infección activa por CMV está presente si las pruebas de anticuerpos de muestras de suero emparejadas muestran un aumento de cuatro veces en los anticuerpos IgG y un nivel significativo de anticuerpos IgM (igual a al menos el 30% del valor de IgG), o si el virus se cultiva a partir de una orina. o muestra de garganta. [ cita requerida ]
Relevancia para los donantes de sangre
Aunque los riesgos discutidos anteriormente son generalmente bajos, los análisis de CMV son parte de la evaluación estándar para la donación de sangre no dirigida (donaciones no especificadas para una persona en particular) en los EE. UU., El Reino Unido y muchos otros países. Luego, las donaciones negativas para CMV se destinan a transfusiones a bebés o personas inmunodeprimidas. Algunos centros de donación de sangre mantienen listas de donantes cuya sangre es CMV negativa debido a demandas especiales. [46]
Relevancia para los donantes de médula ósea
Durante el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , generalmente se recomienda hacer coincidir el estado serológico del donante y el receptor. Si el receptor es seronegativo, un donante seropositivo conlleva un riesgo de infección de novo. Por el contrario, un receptor seropositivo corre el riesgo de reactivación viral si recibe un trasplante de un donante seronegativo, perdiendo sus defensas innatas en el proceso. En general, el riesgo es mayor para los receptores seropositivos para CMV, en los que la reactivación viral es una causa de morbilidad significativa. Por estas razones, las pruebas serológicas de CMV son de rutina tanto para los donantes como para los receptores de médula ósea. [47] [48]
Prevención
Vacunación
Un estudio de fase 2 de una vacuna contra el CMV publicado en 2009 indicó una eficacia del 50%; la protección proporcionada fue limitada y varios sujetos contrajeron la infección por CMV a pesar de la vacunación. En un caso también se encontró CMV congénito. [49]
En 2013, Astellas Pharma comenzó con las personas que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas un ensayo de fase 3 con su vacuna de citomegalovirus de ADN de ácido desoxirribonucleico CMV ASP0113. [50]
En 2015, Astellas Pharma comenzó con voluntarios sanos un ensayo de fase 1 con su vacuna contra citomegalovirus ASP0113. [51]
Otras candidatas a vacunas contra el citomegalovirus son la vacuna triple CMV-MVA y la vacuna peptídica CMVpp65-A * 0201. Ambas vacunas candidatas están patrocinadas por el City of Hope National Medical Center . A partir de 2016, el desarrollo se encuentra en la etapa de ensayo clínico de fase 2. [52] [53]
Higiene
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan lavarse las manos con regularidad, [54] especialmente después de cambiar pañales. [55] También se recomienda lavarse las manos después de alimentar a un niño, limpiarle la nariz o la boca o manipular los juguetes de los niños. [56]
Tratamiento
La globulina hiperinmune enriquecida para CMV (CMV-IGIV) es una inmunoglobulina G (IgG) que contiene un número estandarizado de anticuerpos contra el citomegalovirus. Puede usarse para la profilaxis de la enfermedad por citomegalovirus asociada con el trasplante de riñón, pulmón, hígado, páncreas y corazón. Solo o en combinación con un agente antiviral, se ha demostrado que:
- Reducir el riesgo de enfermedad y muerte relacionadas con el CMV en algunos de los receptores de trasplantes de mayor riesgo
- Proporcionar un beneficio de supervivencia a largo plazo medible
- Produce efectos secundarios y eventos adversos mínimos relacionados con el tratamiento. [57]
El tratamiento con ganciclovir (Cytovene) se usa para personas con inmunidad deprimida que tienen enfermedades relacionadas con la vista o que ponen en peligro la vida. Valganciclovir (Valcyte) es un medicamento antiviral que también es eficaz y se administra por vía oral: es un profármaco que se convierte en ganciclovir en el cuerpo, pero se absorbe mucho mejor por vía oral que este último. La eficacia terapéutica se ve frecuentemente comprometida por la aparición de cepas de virus resistentes a los fármacos. Se ha informado que una variedad de cambios de aminoácidos en la proteína quinasa UL97 y la ADN polimerasa viral causan resistencia a los medicamentos. El foscarnet o el cidofovir solo se administran a personas con CMV resistente al ganciclovir, porque el foscarnet tiene una nefrotoxicidad notable, lo que provoca un aumento o disminución de los niveles de Ca 2+ o PO 4 3− y una disminución de los niveles de Mg 2+ . [ cita requerida ]
El letermovir ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos [58] y la FDA [59] para el tratamiento y la profilaxis de la infección por HCMV.
Resistencia a las drogas
Los tres fármacos anti-HCMV actualmente autorizados se dirigen a la ADN polimerasa viral , pUL54. El ganciclovir (GCV) actúa como análogo de nucleósido. Su actividad antiviral requiere la fosforilación por la proteína quinasa HCMV, pUL97. [60] El segundo fármaco, Cidofovir (CDV), es un análogo de nucleótido, que ya está fosforilado y, por tanto, activo. Finalmente, Foscarnet (FOS) tiene un modo de acción diferente. Inhibe directamente la función de la polimerasa bloqueando el sitio de unión del pirofosfato de pUL54 (nota: el fármaco en investigación letermovir actúa a través de un mecanismo que involucra la terminación viral). [61] Dos proteínas del HCMV están implicadas en la resistencia antiviral contra estos tres fármacos: pUL97 y pUL54. Las mutaciones específicas en pUL97 pueden causar una actividad de fosforilación reducida de esta proteína quinasa viral. Por lo tanto, se pueden sintetizar menos GCV monofosforilados y, por lo tanto, activos, [62] lo que conduce a una resistencia antiviral contra GCV. Aproximadamente el 90% de todas las resistencias al GCV son causadas por tales mutaciones en UL97. [63] Las mutaciones en pUL54 pueden tener diferentes efectos que conducen a la resistencia a los fármacos antivirales : A. Pueden provocar una disminución de la afinidad por los compuestos antivirales. Este mecanismo de resistencia afecta a GCV, CDV y FOS y puede conducir a multirresistencia. [64] B. Algunas mutaciones en pUL54 pueden aumentar la actividad exonucleasa de la polimerasa . Esto provoca un mejor reconocimiento de GCV y CDV incorporados. Como resultado, estos análogos de dNTP se escinden de forma más eficaz. Los principales factores de riesgo de la resistencia a los medicamentos del HCMV son la capacidad residual del sistema inmunológico del huésped para controlar la replicación viral y la cantidad y duración general de la replicación viral. [65] La resistencia a los fármacos antivirales del HCMV puede detectarse mediante pruebas de resistencia fenotípica o genotípica. Las pruebas de resistencia fenotípica implican el cultivo del virus en cultivo celular y probar su susceptibilidad utilizando diferentes concentraciones de fármacos antivirales para determinar los valores de CE50 . Por el contrario, las pruebas de resistencia genotípica significan la detección de mutaciones asociadas a la resistencia en UL97 y UL54 mediante secuenciación . La prueba de resistencia genotípica se está convirtiendo en el método de elección porque es más rápido, pero requiere una caracterización fenotípica previa de cada mutación recién encontrada. Esto se puede realizar a través de una herramienta de búsqueda basada en la web que vincula la secuencia de HCMV de una persona a una base de datos que contiene todas las mutaciones UL97 y UL54 publicadas y los correspondientes fenotipos de susceptibilidad a fármacos antivirales. [66]
Epidemiología
En los Estados Unidos, la infección por CMV aumenta con la edad desde aproximadamente el 60% de las personas infectadas a los 6 años [26] y se estabiliza en aproximadamente el 85-90% de la población entre los 75 y los 80 años. [67]
Referencias
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enlaces externos
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- Herramienta de mutaciones de resistencia a fármacos de HCMV
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Clasificación | D
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