El herpesvirus humano 6 ( HHV-6 ) es el nombre colectivo común para el betaherpesvirus humano 6A (HHV-6A) y el betaherpesvirus humano 6B (HHV-6B). Estos virus estrechamente relacionados son dos de los nueve herpesvirus que se sabe que tienen a los seres humanos como su huésped principal. [1]
Virus del herpes humano 6 | |
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Micrografía electrónica de una de las especies de HHV6 | |
HHV-6 liberado de un linfocito que ha sido infectado | |
clasificación cientifica | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Duplodnaviria |
Reino: | Heunggongvirae |
Filo: | Peploviricota |
Clase: | Herviviricetes |
Pedido: | Herpesvirales |
Familia: | Herpesviridae |
Subfamilia: | Betaherpesvirinae |
Género: | Roseolovirus |
Grupos incluidos | |
Taxones incluidos cladísticamente pero excluidos tradicionalmente | |
Todas las demás especies de Roseolovirus : |
HHV-6A y HHV-6B son virus de ADN de doble hebra dentro de la subfamilia Betaherpesvirinae y del género Roseolovirus . HHV-6A y HHV-6B infectan a casi todas las poblaciones humanas que se han probado. [2]
El HHV-6A se ha descrito como más neurovirulento , [3] y, como tal, se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple . [4] Los niveles de HHV-6 (y HHV-7) en el cerebro también están elevados en personas con enfermedad de Alzheimer . [5]
La infección primaria por HHV-6B es la causa de la enfermedad infantil común exantema subitum (también conocida como roséola del lactante o sexta enfermedad). Se transmite de un niño a otro. Es poco común que los adultos contraigan esta enfermedad, ya que la mayoría de las personas la han tenido en el jardín de infancia y, una vez que se contraen, se forma un anticuerpo que ayuda a prevenir la reinfección en el futuro. Además, la reactivación del HHV-6B es común en los receptores de trasplantes, lo que puede causar varias manifestaciones clínicas como encefalitis , supresión de la médula ósea y neumonitis . [6]
Se utilizan diversas pruebas en la detección del HHV-6, algunas de las cuales no diferencian a las dos especies. [7]
Historia
Durante 1986, Syed Zaki Salahuddin , Dharam Ablashi y Robert Gallo cultivaron células mononucleares de sangre periférica de pacientes con SIDA y enfermedades linfoproliferativas . Se documentaron células refráctiles, grandes y de vida corta que con frecuencia contenían cuerpos de inclusión intranucleares y / o intracitoplasmáticos. La microscopía electrónica reveló un nuevo virus al que llamaron Virus Linfotrófico B humano (HBLV). [8] [9]
Poco después de su descubrimiento, Ablashi et al. describió cinco líneas celulares que pueden ser infectadas por el HBLV recién descubierto. Publicaron que HSB-2 , una línea particular de células T, es muy susceptible a la infección. La investigación pionera de Ablashi concluyó sugiriendo que el nombre del virus se cambiara de HBLV a HHV-6, de acuerdo con la clasificación provisional publicada de los virus del herpes. [10] [11]
Años más tarde, el HHV-6 se dividió en subtipos. Las primeras investigaciones (1992) describieron dos variantes muy similares pero únicas: HHV-6A y HHV-6B. La distinción se justificó debido a escisiones únicas de endonucleasas de restricción, reacciones de anticuerpos monoclonales [12] y patrones de crecimiento. [13]
El HHV-6A incluye varias cepas derivadas de adultos y su espectro de enfermedad no está bien definido, aunque algunos creen que es más neurovirulento. [14] [15] El HHV-6B se detecta comúnmente en niños con roséola del lactante , ya que es el agente etiológico de esta afección. Dentro de estos dos virus hay una homología de secuencia del 95%. [dieciséis]
En 2012, HHV-6A y HHV-6B fueron reconocidos oficialmente como especies distintas. [1]
Taxonomía
El HHV-6A y HHV-6B fueron reconocidos por el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) como especies distintas en 2012. Los roseolovirus humanos incluyen HHV-6A, HHV-6B y HHV-7. [1]
El herpesvirus se estableció como género en 1971 en el primer informe del ICTV. Este género constaba de 23 virus distribuidos en 4 grupos. [17] En 1976, se publicó un segundo informe de ICTV en el que este género fue elevado al nivel familiar: los herpetoviridae . Debido a la posible confusión con los virus derivados de los reptiles, el nombre de la familia se cambió en el tercer informe (1979) a herpesviridae . En este informe, la familia Herpesviridae se dividió en 3 subfamilias ( Alfaherpesvirinae , BETAHERPESVIRINAE y gammaherpesvirinae ) y 5 géneros no identificado; Se reconocieron 21 virus como miembros de la familia. [18]
En 2009, se creó la orden Herpesvirales . Esto fue necesario por el descubrimiento de que los virus del herpes de peces y moluscos están relacionados sólo lejanamente con los de aves y mamíferos. El orden Herpesvirales contiene tres familias, Herpesviridae , que contiene los herpesvirus de mamíferos, aves y reptiles, reconocidos desde hace mucho tiempo, más dos nuevas familias: la familia Alloherpesviridae, que incorpora virus del herpes de peces óseos y ranas, y la familia Malacoherpesviridae, que contiene virus de moluscos. [19]
A partir de 2012, este orden tiene actualmente 3 familias, 4 subfamilias (1 sin asignar), 18 géneros (4 sin asignar) y 97 especies. [1]
Estructura
El diámetro de un virión HHV-6 es de aproximadamente 2000 angstroms. [9] La porción externa del virión consiste en una membrana de bicapa lipídica que contiene glicoproteínas virales y se deriva de la del huésped. Debajo de esta envoltura de membrana hay un tegumento que rodea una cápside icosaédrica , compuesta por 162 capsómeros . La cápside protectora de HHV-6 contiene ADN lineal bicatenario.
Durante la maduración de los viriones HHV-6, se utilizan membranas celulares humanas para formar envolturas de lípidos virales (como es característico de todos los virus con envoltura). Durante este proceso, el HHV-6 utiliza balsas lipídicas , que son microdominios membranosos enriquecidos con colesterol , esfingolípidos y proteínas ancladas en glicosilfosfatidilinositol . [20] Los primeros investigadores sospecharon que los viriones del HHV-6 maduran en el núcleo; algunos incluso publicaron esto incorrectamente, ya que generalizaron y aplicaron al HHV-6 lo que se sabía sobre otros virus. Sin embargo, una investigación publicada en 2009 sugiere que el virus HHV-6 utiliza vesículas derivadas de la red trans-Golgi para el ensamblaje. [20]
Genoma
El material genético del HHV-6 se compone de ADN lineal (circular durante una infección activa), bicatenario que contiene un origen de replicación , dos terminales de repetición directa izquierda y derecha de 8-10 kb y un segmento único de 143-145 kb . [22]
El origen de la replicación (a menudo etiquetado como "oriLyt" en la literatura) es donde comienza la replicación del ADN. [21] Los extremos de repetición directa (DR L y DR R ) poseen una secuencia TTAGGG repetida, idéntica a la de los telómeros humanos . Se observa una variabilidad en el número de repeticiones teloméricas en el rango de 15-180. [23] [24] Estos extremos también contienen señales de empaquetamiento y escisión de pac-1 y pac-2 que se conservan entre los virus del herpes.
El segmento único contiene siete bloques de genes centrales principales (U27-U37, U38-U40, U41-U46, U48-U53, U56-U57, U66EX2-U77 y U81-U82), [21] que también es característico de los herpesvirus. Estos genes conservados codifican proteínas que participan en la replicación, escisión y empaquetamiento del genoma viral en un virión maduro. [23] Además, codifican una serie de proteínas inmunomoduladoras. El segmento único también posee un bloque de genes (U2-U19) que se conservan entre HHV-6, HHV-7 y Citomegalovirus (los betaherpesvirus). Varios de los genes de segmentos únicos están asociados, por ejemplo, con la familia HCMV US22 ( InterPro : IPR003360 ). La siguiente tabla describe algunas de sus propiedades conocidas. [21]
Genes
Gene | Etapa | Propiedades |
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IE-A (¿IE1? ¿U89?) | Inmediatamente temprano | Parte del locus IE [25] - altera la expresión del gen del interferón para restringir el desarrollo de medidas antivirales celulares, favoreciendo una infección exitosa - no en la membrana - activa las ADN polimerasas virales, involucradas en la replicación del círculo rodante - la expresión de este gen puede ser modulada por micro ARN [26] |
IE-B | Inmediatamente temprano | Parte del locus IE [25] Activa las ADN polimerasas virales, involucradas en la replicación del círculo rodante |
DR1 | Familia de genes HCMV US22 | |
DR6 | Familia de genes HCMV US22, transactivador, oncogén | |
DR7 / U1 | El dominio SR, actividad transformadora maligna, se une a p53 | |
U2 | Familia de genes HCMV US22 - proteína tegumento | |
U3 | Homólogo HCMV UL24, familia de genes HCMV US22, proteína tegumento - actividad transactivadora [25] | |
U4 | Resistencia al HCMV Maribavir | |
U7 | Familia de genes HCMV US22 | |
U10 | familia dUTPase | |
U11 | Proteína de virión fuertemente inmunorreactiva [21] - proteína de tegumento antigénico | |
U12 | Receptor acoplado a proteína de quimiocina G | |
U13 | CMV: representa la transcripción US3 | |
U14 | Se une e incorpora p53 en partículas virales - familia de genes HCMV UL25 - proteína de tegumento antigénico | |
U15 | Familia de genes HCMV UL25 | |
U17 | Familia de genes HCMV UL25 - proteína tegumento | |
U18 | IE-B | Glicoproteína de membrana |
U19 | Proteína IE-B | Glicoproteína |
U20 | La glicoproteína (específica de Roseolovirus ) predijo la estructura de la inmunoglobulina | |
U21 | Se une a las moléculas de MHC-1 y evita que las células presentadoras de antígenos presenten péptidos del HHV-6: glicoproteína, regula a la baja el HLA I (específico del Roseolovirus ) | |
U22 | Gen tardío | Glicoproteína (ausente en HHV-7 , específica de Roseolovirus ) |
U23 | Glicoproteína (específica de Roseolovirus ) | |
U24 | Inhibe la activación adecuada de las células T, lo que reduce la secreción de citocinas en el sitio de infección - objetivo de fosforilación de las quinasas - glicoproteína M (gM) (específica de Roseolovirus ) | |
U25 | Familia de genes HCMV UL22, proteína tegumento | |
U26 | Proteína transmembrana múltiple putativa | |
U27 | Fábrica de procesividad de ADN polimerasa | |
U28 | Subunidad grande de ribonucleótido reductasa, proteína tegumento | |
U29 | Ensamblaje de la cápside y maduración del ADN | |
U30 | Proteína de tegumento | |
U31 | Proteína de tegumento grande | |
U32 | Proteína de la cápside, puntas hexagonales | |
U33 | Proteína de virión | |
U34 | Fosfoproteína asociada a membrana, envoltura primaria | |
U35 | Componente terminasa, empaquetado de ADN | |
U36 | Embalaje de ADN | |
U37 | Proteína del tegumento, envoltura primaria, fosfoproteína | |
U38 | ADN polimerasa | |
U39 (gB, gp116) | Glicoproteína | |
U40 | Transporte, montaje de cápside | |
U41 | Gen temprano | Proteína principal de unión al ADN |
U42 | Proteína del tegumento, bloqueo del ciclo celular, transactivador | |
U43 | Complejo de ADN helicasa-primasa | |
U44 | Proteína de tegumento | |
U45 | dUTPase | |
U46 | Glicoproteína N, proteína de membrana | |
U47 (gO, O) | La glicoproteína O, asociada con las balsas lipídicas, existe en dos formas, gO-120K y gO-80K, y gO-80K contiene oligosacáridos complejos de tipo N que se incorporan a las partículas virales. | |
U48 (gH, gp100) | Glicoproteína gH, constituyente del virión, parte del complejo ligando CD46 gQ1 / gQ2 / gL / gH, asociado con balsas lipídicas | |
U49 | Proteína reguladora asociada al virión, proteína de fusión | |
U50 | Embalaje de ADN | |
U51 | Gen temprano | Receptor de quimiocina acoplado a proteína G, que previene la expresión reduce en gran medida la replicación - aumenta los niveles intracelulares de fosfato de inositol del segundo mensajero, promueve la quimiocina - gen temprano, junto con U41 y U69 [7] |
U52 | ||
U53 | Proteasa, [25] proteína de ensamblaje de la cápside | |
U54 | Proteína de tegumento, transactivador de virión | |
U55 | Papel en la síntesis de ARN, dUTPasa | |
U56 | Proteína de la cápside | |
U57 | Proteína de la cápside principal | |
U58 | ||
U59 | Proteína de tegumento | |
U61 | ||
U62 | ||
U63 | ||
U64 | Empaquetado de ADN: proteína tegumento | |
U65 | Proteína de tegumento | |
U66 | Componente Terminase | |
U69 | Gen temprano | Proteína quinasa de tegumento (Ganciclovir quinasa) involucrada en la replicación [25] |
U70 | Exonucleasa alcalina | |
U71 | Proteína viriónica miristilada | |
U72 (gM) | Glicoproteína M | |
U73 | Proteína de unión al origen | |
U74 | Complejo DNa helicasa-primasa | |
U75 | Proteína de tegumento | |
U76 | Empaquetado de ADN, proteína virión | |
U77 | Complejo helicasa-primasa | |
U79 | Activación transcripcional | |
U80 | Estructura de inmunoglobulina prevista | |
U81 | Uracilo-ADN glicosilasa | |
U82 (gL, gp80) | Glicoproteína L, constituyente del virión, parte del complejo ligando CD46 gQ1 / gQ2 / gL / gH, asociado con balsas lipídicas | |
U83 | Glicoproteína quimiotáctica (quimioatrayente) secretada, se une a los receptores de quimiocinas, recluta células huésped que secretan quimiocinas específicas para U51 | |
U85 | Glicoproteína (específica de Roseolovirus ) | |
U86 | IE-2 | Transactivador IE-2 |
U88 | IE-A | |
U90 | IE-A (IE 1) | Transactivador |
U91 | IE-A, glicoproteína | |
U94 | Latencia (gen temprano inmediato o temprano) | Involucrado en la represión transcripcional de genes líticos - ayuda en la integración específica de HHV-6A / HHV-6B en los telómeros - altamente expresado durante la latencia - homólogo rep de parvovirus (ausente en HHV-7) |
U95 | Familia de genes CMV US22 - colocaliza e interactúa con la proteína mitocondrial GRIM-19, un componente esencial del sistema de fosforilación oxidativa [7] - se une al factor nuclear-kappa B (NF-κB), cuya desregulación se ha postulado para contribuir a cáncer [14] | |
U100 (Gp82-105) | Gen tardío | Glicoproteína Q, constituyente del virión, se asocia con balsas lipídicas |
gQ1 | Glicoproteína, complejos con gH y gL para formar un ligando viral al receptor CD46 - modificado por N-glicosilación - expresado en dos formas diferentes: una forma de 80 kDa (gQ1-80K) y una forma de 74 kDa (gQ1-74K) - solamente gQ1-80K, pero no gQ1-74K, forma el complejo ligando CD46 con gQ2, gH y gL [27] Se asocia con balsas lipídicas. | |
gM1 | Gangliósido específico de la balsa de lípidos, incorporado en el virión | |
gQ2 | La glucoproteína, forma el complejo gH / gL / gQ1 / gQ2, parte del ligando del receptor, esencial para el crecimiento viral, se asocia con balsas de lípidos, existe en dos formas: gQ2-34K y gQ2-37K | |
Micro ARN | hhv6b-miR-Ro6-1, -Ro6-2, -Ro6-3 y -Ro6-4. Puede regular la transcripción temprana | |
P100 también conocido como p101 | Inmunogénico, constituyente del tegumento | |
ORF-1 (DR7) | Se une e inhibe la actividad transcripcional de p53 - puede transformar queratinocitos epidérmicos humanos y células NIH 3T3 in vitro - las células que expresan la proteína ORF-1 producen fibrosarcomas cuando se inyectan en ratones desnudos |
Entrada viral
Receptor de HHV-6
Cuando un virión extracelular de HHV-6 se encuentra con células humanas, se encuentra con el grupo de diferenciación de proteínas receptoras humanas 46 ( CD46 ), que desempeña un papel en la regulación del sistema del complemento. La proteína CD46 posee una única región variable, como resultado del corte y empalme alternativo . Como tal, existen al menos catorce isoformas de CD46, todas las cuales se unen al HHV-6a. [28]
La región extracelular de CD46 contiene cuatro repeticiones de consenso cortas de aproximadamente 60 aminoácidos que se pliegan en un dominio de barril beta compacto rodeado por bucles flexibles. [23] Como se ha demostrado para CD46 con otros ligandos, la estructura de la proteína CD46 se linealiza al unirse al HHV-6. Si bien aún no se ha determinado su interacción precisa, se ha demostrado que el segundo y tercer dominios SCR son necesarios para la unión del receptor HHV-6 y la entrada celular.
Ligando del receptor HHV-6
Mori y col. identificó por primera vez el producto génico gQ1, una glicoproteína exclusiva del HHV-6, y descubrió que forma un complejo con las glicoproteínas gH y gL. [12] [29] Creían que este complejo heterotrímero servía como ligando viral para CD46. [22] Poco después, se identificó otra glicoproteína llamada gQ2 y se encontró que era parte del complejo del ligando gH / gL / gQ1, formando un heterotetrámero que se identificó positivamente como el ligando viral CD46. [29] El proceso exacto de entrada aún no se comprende bien.
Glándulas salivales
Las glándulas salivales se han descrito como un reservorio in vivo de la infección por HHV-6. [23]
Leucocitos
Los investigadores [30] llevaron a cabo un estudio para demostrar que las células T son altamente infectables por HHV-6.
Sistema nervioso
Durante el año 2011, los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud intentaron dilucidar el método entonces desconocido por el cual el HHV-6a logra ingresar al sistema nervioso. Como tal, realizaron la autopsia de los cerebros de alrededor de 150 sujetos. Cuando se analizaron varias regiones anatómicas para determinar su carga viral, se descubrió que los tejidos olfativos tenían el mayor contenido de HHV-6. Concluyeron que estos tejidos son el punto de entrada del HHV-6a. [dieciséis]
Los resultados anteriores son consistentes con los de estudios previos que involucraron al HSV-1 (y varios otros virus), que también se disemina al SNC a través del tejido olfativo. [31]
Los investigadores también plantearon la hipótesis de que las células envolventes olfativas (OEC), un grupo de células gliales especializadas que se encuentran en la cavidad nasal, pueden tener un papel en la infectividad del HHV-6. [16] Sospecharon esta asociación como resultado de que los OEC tienen propiedades similares a las de los astrocitos , otro tipo de células gliales que se identificaron previamente como susceptibles a la infección por HHV-6. [32] La investigación continuó infectando OEC in vitro con ambos tipos de HHV-6. En última instancia, solo los OEC en los que se utilizó el HHV-6a dieron positivo para detectar signos de síntesis viral de novo, como también es característico de los astrocitos. [32]
Actividad celular
Una vez dentro, se han descrito dos resultados: infecciones activas e inactivas.
Infección activa
Las infecciones activas implican la circularización del genoma de dsDNA lineal mediante enlaces covalentes de extremo a extremo . Este proceso se informó por primera vez para el virus del herpes simple . [24] Una vez circularizado, el HHV-6 comienza a expresar lo que se conoce como genes "tempranos inmediatos". Estos productos génicos se cree que son activadores de la transcripción [7] y pueden ser reguladas por la expresión de virales ARN micro . [26] La expresión posterior de "genes tempranos" se produce y activa, por ejemplo, las ADN polimerasas virales . Los genes tempranos también están involucrados en la replicación del círculo rodante que sigue. [23]
La replicación del HHV-6 da como resultado la formación de concatémeros , que son moléculas largas que contienen varias repeticiones de una secuencia de ADN. [33] Estos concatémeros largos son luego escindidos entre las regiones pac-1 y pac-2 por las ribozimas para empaquetar el genoma en viriones individuales. [24]
Infección inactiva
No todas las células recién infectadas comienzan a replicarse en círculo rodante. Los virus del herpes pueden entrar en una etapa latente e infectar de forma inactiva a su huésped humano. Desde su descubrimiento en 1993, este fenómeno se ha encontrado entre todos los betaherpesvirus . [34]
Otros betaherpesvirus establecen la latencia como un episoma nuclear , que es una molécula de ADN circular (análoga a los plásmidos ). Para HHV-6, se cree que la latencia ocurre exclusivamente a través de la integración de repeticiones teloméricas virales en regiones subteloméricas humanas . [15] Se sabe que sólo otro virus, el virus de la enfermedad de Marek , logra la latencia de esta manera. [7] Este fenómeno es posible como resultado de las repeticiones teloméricas que se encuentran dentro de los extremos de repetición directa del genoma del HHV-6.
El extremo derecho de repetición directa se integra dentro de 5 a 41 repeticiones de telómeros humanos, y preferentemente lo hace en el extremo proximal [35] de los cromosomas 9, 17, 18, 19 y 22, pero también se ha encontrado ocasionalmente en los cromosomas 10 y 11. [33] Se sospecha que casi 70 millones de personas son portadoras de HHV-6 cromosómicamente integrado. [15] [33]
Varios genes expresados por HHV-6 son exclusivos de su etapa de latencia inactiva. Estos genes implican mantener el genoma y evitar la destrucción de la célula huésped. [35] Por ejemplo, se cree que la proteína U94 reprime los genes que están involucrados en la lisis celular (apoptosis) y también puede ayudar en la integración telomérica. [23] Una vez almacenado en los telómeros humanos, el virus se reactiva de forma intermitente. [35]
Reactivación
Los desencadenantes específicos de la reactivación no se comprenden bien. Algunos investigadores han sugerido que podrían estar involucrados lesiones, estrés físico o emocional y desequilibrios hormonales. [36]
Los investigadores durante 2011 descubrieron que los inhibidores de histonas desacetilasas pueden desencadenar positivamente la reactivación in vitro . Una vez que comienza la reactivación, se inicia el proceso de círculo rodante y se forman concatémeros como se describió anteriormente. [23]
Interacciones
El herpesvirus humano 6 vive principalmente en humanos y, aunque las variantes del virus pueden causar enfermedades leves a fatales, pueden vivir de manera comensal en su huésped. [13] Se ha demostrado que el HHV-6 fomenta la progresión del VIH-1 tras la coinfección en las células T. [37] El HHV-6 regula al alza la expresión del receptor primario del VIH CD4, expandiendo así el rango de células susceptibles al VIH. Varios estudios también han demostrado que la infección por HHV-6 aumenta la producción de citocinas inflamatorias que mejoran la expresión in vitro del VIH-1, como TNF-alfa, [38] IL-1 beta e IL-8. [39] Un estudio in vivo más reciente muestra que la coinfección por HHV-6A acelera drásticamente la progresión del VIH al SIDA en los macacos de cola de cerdo. [40]
También se ha demostrado que el HHV-6 transactiva el virus de Epstein-Barr. [31]
Epidemiología
Edad
Los seres humanos adquieren el virus a una edad temprana, algunos incluso antes de un mes de edad. Las infecciones primarias por HHV-6 representan hasta el 20% de las visitas a urgencias infantiles por fiebre en los Estados Unidos [41] [42] y se asocian con varias complicaciones más graves, como encefalitis , linfadenopatía , miocarditis y mielosupresión . La prevalencia del virus en el cuerpo aumenta con la edad (las tasas de infección son más altas entre los bebés de entre 6 y 12 meses de edad) y se plantea la hipótesis de que esto se debe a la pérdida de anticuerpos maternos en un niño que lo protegen de las infecciones. . [13]
Existen inconsistencias con las correlaciones entre la edad y la seropositividad: según algunos informes, hay una disminución de la seropositividad con el aumento de la edad, mientras que algunos no indican una disminución significativa y otros informan una mayor tasa de seropositividad para las personas de 62 años o más. Después de la infección primaria, la latencia se establece en las glándulas salivales, las células madre hematopoyéticas y otras células, y existe durante toda la vida del huésped.
Distribución geográfica
Se sabe que el virus está muy extendido en todo el mundo. Se ha informado una tasa de infección por HHV-6 de 64 a 83% a los 13 meses de edad en países como Estados Unidos, Reino Unido, Japón y Taiwán. [13] [43] Los estudios han encontrado que la seroprevalencia varía "de aproximadamente 39 a 80% entre poblaciones adultas étnicamente diversas de Tanzania, Malasia, Tailandia y Brasil". [13] No hay diferencias significativas entre los grupos étnicos que viven en la misma ubicación geográfica o entre sexos. Si bien el HHV-6B está presente en casi todas las poblaciones del mundo, el HHV-6A parece ser menos frecuente en Japón, América del Norte y Europa. [13]
Transmisión
Se cree que la transmisión ocurre con mayor frecuencia a través del vertido de partículas virales en la saliva. Tanto el HHV-6B como el HHV-7 se encuentran en la saliva humana, siendo el primero de menor frecuencia. Los estudios informan tasas variables de prevalencia del HHV-6 en la saliva (entre 3 y 90%), [13] y también han descrito las glándulas salivales como un reservorio in vivo del HHV-6. El virus infecta las glándulas salivales, establece latencia y se reactiva periódicamente para propagar la infección a otros huéspedes. [23]
También se ha descrito la transmisión vertical y ocurre en aproximadamente el 1% de los nacimientos en los Estados Unidos. [7] [44] Esta forma es fácilmente identificable ya que el genoma viral está contenido dentro de cada célula de un individuo infectado.
Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por HHV-6 se realiza tanto por métodos serológicos como directos. La técnica más destacada es la cuantificación del ADN viral en sangre, otros fluidos corporales y órganos mediante PCR en tiempo real . [45]
Significación clínica
La presentación clásica de la infección primaria por HHV-6b es como exantema subitum (ES) o "roséola", que se caracteriza por una temperatura elevada seguida de un exantema. Sin embargo, un estudio (1997) indicó que una erupción no es una característica distintiva de la infección por HHV-6, con tasas similares a las de infecciones no HHV-6 (10-20% de los niños febriles en ambos grupos). Las infecciones por HHV-6 se presentan con mayor frecuencia con temperaturas altas (más de 40 ° C), a una tasa de alrededor de dos tercios en comparación con menos de la mitad en los pacientes sin HHV-6. Se observaron diferencias igualmente significativas en el malestar, la irritabilidad y la inflamación de la membrana timpánica. [13]
La infección primaria en adultos tiende a ser más grave. [13]
El diagnóstico del virus, en particular del HHV-6B, es vital para el paciente debido a los efectos adversos de la infección. Los síntomas que apuntan a esta infección, como las erupciones, pasan desapercibidos en los pacientes que reciben antibióticos porque pueden malinterpretarse como un efecto secundario del medicamento. [13] Se sabe que el HHV-6B está asociado con la enfermedad infantil Roseola infantum, así como con otras enfermedades causadas por la infección. Estos incluyen hepatitis, convulsiones febriles y encefalitis. Los niños que sufren de exantema subitum, causado por una infección por HHV-6B, experimentan fiebres que duran de 3 a 5 días; erupciones en el torso, el cuello y la cara; ya veces convulsiones febriles, sin embargo, los síntomas no siempre se presentan juntos. Las infecciones primarias en adultos son raras ya que la mayoría de las ocurrencias ocurren en niños. Cuando la infección ocurre por primera vez en un adulto, los síntomas pueden ser graves.
El virus se reactiva periódicamente desde su estado latente, y el ADN del HHV-6 es detectable en el 20-25% de los adultos sanos en los Estados Unidos. En el entorno inmunocompetente, estas reactivaciones suelen ser asintomáticas, pero en individuos inmunodeprimidos puede haber complicaciones graves. La reactivación del HHV-6 causa una enfermedad grave en los receptores de trasplantes y puede conducir al rechazo del injerto, a menudo en conjunto con otros betaherpesviridae. Del mismo modo, en el VIH / SIDA , las reactivaciones del HHV-6 provocan infecciones diseminadas que conducen a enfermedades de órganos terminales y la muerte. Aunque hasta el 100% de la población está expuesta (seropositiva) al HHV-6, la mayoría a los 3 años de edad, existen casos raros de infecciones primarias en adultos. En los Estados Unidos, estos se han relacionado más con el HHV-6a, que se cree que es más patógeno y más neurotrópico y se ha relacionado con varios trastornos relacionados con el sistema nervioso central .
El HHV-6 se ha informado en pacientes con esclerosis múltiple [46] y se ha implicado como cofactor en varias otras enfermedades, incluido el síndrome de fatiga crónica , [47] fibromialgia , SIDA , [48] neuritis óptica , cáncer y lóbulo temporal. epilepsia . [49]
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune e inflamatorio del sistema nervioso que provoca la desmielinización de los axones en el cerebro y la médula espinal. La historia de la EM en el contexto del HHV-6 comenzó durante 1995 cuando Peter Challoner, un científico de PathoGenesis Corporation de Seattle , comenzó a buscar secuencias genéticas no humanas en el cerebro de pacientes con EM. Encontró una expresión inusualmente alta de ADN de HHV-6 dentro de los oligodendrocitos . También notó una mayor concentración de células infectadas en las áreas donde se había producido la desmielinización. [50] Su investigación fue probablemente el primer estudio publicado que sugiere un vínculo entre el HHV-6 y la EM.
Datos epidemiológicos
La prevalencia de la EM aumenta en las poblaciones a medida que se alejan del Ecuador . [51] [52] La incidencia es tres veces mayor en los nacidos a 42 grados de latitud norte y arriba que en los nacidos a 37 grados norte y abajo. Los individuos también tienen menos probabilidades de presentar EM en la edad adulta si su infancia transcurrió en una región de baja incidencia. La posibilidad de un agente infeccioso causante en asociación con la EM se ha evaluado a través de la lente de estos hallazgos epidemiológicos.
Para explicar los datos anteriores, se propusieron dos hipótesis. [53] La primera se conoce como la hipótesis de la poliomielitis y sugiere que la infección a una edad temprana confiere inmunidad, pero la infección en adultos aumenta el riesgo de EM. La segunda se conoce como hipótesis de prevalencia y sugiere que la EM es causada por un patógeno que es más común en regiones con altas tasas de EM. Este patógeno estaría muy extendido y causaría una infección asintomática (latente) en la mayoría de los individuos. Solo en raras ocasiones y años después de la infección primaria, este agente hipotético causa los síntomas neurológicos de la EM. Una tercera hipótesis combina esencialmente estos dos y también sugiere la participación de múltiples patógenos. El tercero puede aplicarse mejor a los datos epidemiológicos. [53] [54]
Posible participación viral
La paradoja del virus de Epstein-Barr (VEB) también es digna de mención, ya que se ha informado que el HHV-6 transactiva el VEB. [31] Las personas tienen un riesgo 10 veces menor de EM si son seronegativas para el VEB. Sin embargo, entre las personas que son positivas, las que adquieren la infección por VEB más adelante en la vida tienen un riesgo 3 veces mayor de contraer EM.
La investigación sugiere que las infecciones virales pueden vincularse aún más a la EM. Los anticuerpos contra el VEB en individuos sanos permanecen constantes, mientras que los niveles de anticuerpos en individuos que posteriormente desarrollan EM comienzan a aumentar y se estabilizan entre los 20 y 30 años de edad, independientemente de la edad de aparición.
Más específicamente para HHV-6, los investigadores en 2004 descubrieron que las etapas iniciales de la EM están asociadas con niveles altos del virus activo. [55] Poco después, los investigadores descubrieron que los niveles de HHV-6 activo también se elevan durante las recaídas / exacerbaciones de la EM. [4]
Los investigadores han demostrado que los niveles de anticuerpos IgG1 e IgM del HHV-6 están elevados en los pacientes con EM en comparación con los controles. [23] De hecho, una investigación publicada en 2014 encontró que los aumentos en los títulos de IgG e IgM anti-HHV-6A / B predicen la recaída de la EM. [56]
El análisis de los datos epidemiológicos, serológicos e inmunológicos anteriores respalda la asociación entre un agente infeccioso y la EM. Sin embargo, el mecanismo exacto de una posible influencia viral en la manifestación de la EM es menos claro. Aunque, se han sugerido algunos mecanismos: mimetismo molecular, vías de fosforilación y citocinas. [16] [57] [58] [59] [60]
Mimetismo molecular
El primer estudio para investigar específicamente la desmielinización relacionada con el HHV-6 apareció en la literatura durante 1996, cuando un niño de 19 meses previamente sano desarrolló encefalopatía aguda . Los niveles de proteína básica de mielina estaban elevados en su líquido cefalorraquídeo , lo que sugiere que se estaba produciendo desmielinización. [57] Este vínculo casi se olvidó, hasta cuatro años después, cuando se publicó un estudio relacionado con la EM que mostraba una prevalencia del HHV-6 del 90% entre los tejidos cerebrales desmielinizados. En comparación, solo el 13% de los tejidos cerebrales libres de enfermedad poseían el virus. [61]
La hipótesis del mimetismo molecular, en la que las células T confunden esencialmente una proteína viral HHV-6 con una proteína básica de mielina, apareció por primera vez en esta época. Al principio del desarrollo de esta hipótesis (2002), los investigadores italianos utilizaron la variante HHV-6a junto con la proteína básica de mielina bovina para generar líneas de células T con reactividad cruzada. Estos se compararon con los linfocitos T de individuos con EM y con los de los controles, y no se encontraron diferencias significativas entre los dos. Su investigación preliminar sugirió que el mimetismo molecular puede no ser un mecanismo involucrado en la EM. [58]
Unos meses más tarde, investigadores de Estados Unidos crearon un péptido sintético con una secuencia idéntica a la de un péptido HHV-6. Pudieron demostrar que las células T eran activadas por este péptido. Estas células T activadas también reconocieron e iniciaron una respuesta inmune contra una secuencia de péptidos creada sintéticamente que es idéntica a parte de la proteína básica de mielina humana. Durante su investigación, encontraron que los niveles de estas células T de reacción cruzada están significativamente elevados en pacientes con EM. [59] Su investigación concluyó sugiriendo que el HHV-6 puede ser un agente causal de la EM.
Siguieron varios estudios similares. Un estudio de octubre de 2014 apoyó el papel de la infección por HHV-6 a largo plazo con desmielinización en las enfermedades neurológicas progresivas. [62]
Vías de fosforilación
La proteína básica de mielina (MBP) intercambia regularmente grupos fosfato con el medio ambiente, y su capacidad para hacerlo tiene implicaciones para la integridad adecuada de la vaina de mielina . Más específicamente, se han identificado dos residuos de treonina en MBP como los objetivos de fosforilación de la glucógeno sintasa quinasa y la proteína quinasa activada por mitógenos . Se dice que su acción sobre MBP ayuda a su capacidad para polimerizar y agrupar mielina. La MBP fosforilada también es más resistente a varias proteasas. [60]
Entre los individuos con EM, se ha descubierto que estas treoninas diana se fosforilan con menos frecuencia. De hecho, el HHV-6 produce una proteína transmembrana, conocida como U24, que también es un objetivo de fosforilación de las quinasas mencionadas anteriormente. Nuestras quinasas actúan sobre una proteína HHV-6 debido a una secuencia compartida de siete aminoácidos (MBP 92-104 = IVT PRTPPPS QGK; U24 1-13 = MDP PRTPPPS YSE). Como resultado, es posible que no se estén produciendo modificaciones postraduccionales esenciales para las MBP en individuos con infecciones activas por HHV-6. [60]
- Esclerosis múltiple: daño celular directo y citocinas alteradas
Se ha demostrado que el HHV-6 infecta las células envolventes olfativas (OEC). Los OEC se han investigado a fondo en relación con las lesiones de la médula espinal, la esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores sugieren que estas células poseen una capacidad única para remielinizar las neuronas lesionadas. [dieciséis]
Algunos de los genes expresados por HHV-6 manipulan los niveles del huésped de varias citocinas (ver la sección sobre productos génicos). Por ejemplo, las células infectadas tienen niveles aumentados de interleucina-8 , que se cree que induce la represión de MMP-9 . Se han encontrado niveles elevados de MMP-9 entre personas con EM. [63]
La reactivación de HHV-6 también se ha implicado en la exacerbación de la EM a través de un cambio en los subconjuntos de linfocitos Th. [64]
Síndrome de fatiga crónica
El síndrome de fatiga crónica (SFC) es una enfermedad debilitante, [65] cuya causa se desconoce. Los pacientes con SFC tienen hallazgos neurológicos, inmunológicos y metabólicos anormales.
Para muchos, pero no todos, los pacientes que cumplen con los criterios para el síndrome de fatiga crónica, la enfermedad comienza con un síndrome agudo similar a una infección. Los casos de SFC pueden seguir a infecciones bien documentadas con varios agentes infecciosos. [66] En un estudio de 259 pacientes con una enfermedad "similar al SFC" publicado poco después de que se descubriera el HHV-6, se utilizaron cultivos de linfocitos primarios para identificar a las personas con replicación activa del HHV-6. Tal replicación activa se encontró en el 70% de los pacientes frente al 20% de los sujetos de control (). [67] La pregunta planteada pero no respondida por este estudio fue si la enfermedad causó una inmunodeficiencia sutil que condujo a la reactivación del HHV-6, o si la reactivación del HHV-6 provocó los síntomas de la enfermedad.
Los estudios posteriores que emplearon solo técnicas serológicas que no distinguen la infección activa de la latente han producido resultados mixtos: la mayoría, pero no todos, han encontrado una asociación entre el SFC y la infección por HHV-6. [66] [68] [69]
Otros estudios han empleado ensayos que pueden detectar la infección activa: cultivo de células primarias, PCR de suero o plasma, o ensayos de anticuerpos antigénicos tempranos IgM. La mayoría de estos estudios han mostrado una asociación entre el SFC y la infección activa por HHV-6, [68] [70] [71] [72] [73] [74] aunque algunos no lo han hecho. [69] [75]
En resumen, la infección activa por HHV-6 está presente en una fracción sustancial de pacientes con SFC. Además, se sabe que el HHV-6 infecta células del sistema nervioso y del sistema inmunológico, sistemas de órganos con anomalías demostrables en el SFC. A pesar de esta asociación, no se ha probado que la infección por HHV-6 reactivada sea una causa de SFC.
tiroiditis de Hashimoto
La tiroiditis de Hashimoto es la enfermedad tiroidea más común y se caracteriza por un abundante infiltrado de linfocitos y deterioro de la tiroides. Investigaciones recientes sugieren un papel potencial del HHV-6 (posiblemente variante A) en el desarrollo o desencadenamiento de la tiroiditis de Hashimoto. [76]
El embarazo
Se ha estudiado el papel del HHV-6 durante el embarazo que provoca inflamación en la cavidad amniótica . [77]
Esterilidad
Se encontró ADN de HHV-6A en el endometrio de casi la mitad de un grupo de mujeres infértiles, pero en ninguna del grupo de control fértil. También se encontraron células asesinas naturales específicas para HHV-6A y niveles uterinos altos de ciertas citocinas en el endometrio de las mujeres infértiles positivas para HHV-6A. Los autores sugieren que el HHV-6A puede resultar un factor importante en la infertilidad femenina . [78]
Cáncer
Se han identificado muchos virus oncogénicos humanos. Por ejemplo, el HHV-8 está relacionado con el sarcoma de Kaposi , [79] el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt y el VPH con el cáncer de cuello uterino . De hecho, la Organización Mundial de la Salud estimó (2002) que el 17,8% de los cánceres humanos fueron causados por infecciones. [80] Los métodos típicos mediante los cuales los virus inician la oncogénesis implican suprimir el sistema inmunológico del huésped, causar inflamación o alterar genes.
El HHV-6 se ha detectado en linfomas , leucemias , cánceres de cuello uterino y tumores cerebrales . [14] Se ha demostrado que varias líneas celulares de meduloblastoma , así como las células de otros tumores cerebrales, expresan el receptor CD46. También se ha identificado ADN viral en muchos otros tejidos cerebrales no patológicos, pero los niveles son más bajos. [14]
La proteína P53 humana funciona como supresor de tumores. Las personas que no producen adecuadamente esta proteína experimentan una mayor incidencia de cáncer, un fenómeno conocido como síndrome de Li-Fraumeni . Uno de los productos génicos del HHV-6, la proteína U14, se une al P53 y lo incorpora a los viriones . Otro producto génico, la proteína ORF-1, también puede unirse e inactivar P53. Incluso se ha demostrado que las células que expresan el gen ORF-1 producen fibrosarcomas cuando se inyectan en ratones. [14]
Otro producto del HHV-6, la U95 proteína temprana inmediata, se ha demostrado que se une el factor nuclear-kappa B . La desregulación de este factor está asociada con el cáncer. [14]
Neuritis óptica
Se ha informado en tres ocasiones de inflamación ocular inducida por HHV-6. Los tres se notificaron en personas de edad avanzada, dos durante 2007 y uno durante 2011. Los dos primeros se notificaron en Japón y Francia, el más reciente en Japón. [81] [82] [83]
Se creía que estos habían ocurrido como resultado de una reactivación, ya que los niveles de anticuerpos IgM anti-HHV-6 eran bajos. [83]
Epilepsia del lóbulo temporal
La epilepsia del lóbulo temporal mesial está asociada con la infección por HHV-6. Dentro de esta región del cerebro existen tres estructuras: la amígdala , el hipocampo y la circunvolución parahipocampal . La epilepsia del lóbulo temporal mesial (MTLE) es la forma más común de epilepsia crónica y su mecanismo subyacente no se comprende completamente. [84]
Los investigadores informan constantemente que han encontrado ADN de HHV-6 en tejidos que se extrajeron de pacientes con MTLE. Los estudios han demostrado una tendencia del HHV-6 a agregarse en el lóbulo temporal, [85] con las concentraciones más altas en los astrocitos del hipocampo. [84]
Sin embargo, un grupo de investigadores finalmente concluyó que HHV-6 puede no estar involucrado en MTLE relacionado con la esclerosis mesial temporal. [86]
Insuficiencia hepática
El virus es una causa común de disfunción hepática e insuficiencia hepática aguda, y recientemente se ha relacionado con la necrosis confluente periportal. Además, el ADN del HHV-6 a menudo es detectable solo en los tejidos de la biopsia, ya que los niveles de ADN caen por debajo del nivel de detección en sangre en casos persistentes. [87]
Tratamiento
No existen productos farmacéuticos aprobados específicamente para tratar la infección por HHV-6, aunque el uso de tratamientos con citomegalovirus ( valganciclovir , ganciclovir , [88] cidofovir y foscarnet ) ha mostrado cierto éxito. [7] Estos fármacos se administran con la intención de inhibir la polimerización adecuada del ADN compitiendo con nucleótidos desoxi trifosfato [88] o inactivando específicamente las ADN polimerasas virales. [2]
Encontrar un tratamiento puede ser difícil cuando se produce la reactivación del HHV-6 después de la cirugía de trasplante porque los medicamentos para el trasplante incluyen inmunosupresores. [89]
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enlaces externos
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