El caproato de hidroxiprogesterona ( OHPC ), vendido bajo las marcas Proluton y Makena entre otros, es un medicamento de progestina que se usa para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de la afección y para tratar trastornos ginecológicos . [1] [8] [9] [10] [3] También se ha formulado en combinación con estrógenos para diversas indicaciones (marcas Gravibinon y Primosiston ) y como una forma de anticonceptivo inyectable de larga duración (marcaInyectable chino No. 1 ). [11] No se usa por vía oral, sino que se administra mediante una inyección en el músculo o la grasa , generalmente una vez por semana o una vez al mes, según la indicación. [1] [4] [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Delalutin, Proluton, Proluton Depot, Makena, otros |
Otros nombres | OHPC; Capronato de hidroxiprogesterona; Hexanoato de hidroxiprogesterona; Caproato de 17 \ alpha - hidroxiprogesterona; 17α-OHPC; Caproato de 17-hidroxiprogesterona; 17-OHPC; 17-HPC; 17α-HPC; HPC; LPCN-1107; 17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato |
Vías de administración | • Inyección intramuscular [1] • Autoinyección subcutánea [2] [3] |
Clase de droga | Progestágeno ; Progestina ; Éster de progestágeno ; Antigonadotropina |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Oral : Muy bajo (~ 3% en ratas) [4] Intramuscular : 100% (en ratas) [4] |
Enlace proteico | Extenso (a albúmina , no a CBG o (probablemente) SHBG ) [1] [5] [6] |
Metabolismo | Reducción e hidroxilación (a través de CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 ) y conjugación ( glucuronidación , sulfatación , acetilación ) [1] |
Vida media de eliminación | No embarazada: 7.8 días [7] [8] Camiseta: 16-17 días [1] [9] Gemelos: 10 días [9] |
Excreción | Heces : 50% [1] Orina : 30% [1] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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ChemSpider |
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UNII |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.010.127 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 27 H 40 O 4 |
Masa molar | 428,613 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
La OHPC generalmente se tolera bien y produce pocos efectos secundarios . [1] Las reacciones en el lugar de la inyección , como dolor e hinchazón, son los efectos secundarios más comunes de la OHPC. [1] El medicamento puede aumentar el riesgo de diabetes gestacional cuando se usa en mujeres embarazadas. [1] [12] La OHPC es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [12] Tiene alguna actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante . [13] [14] [15] [16] [17] El medicamento muestra una serie de diferencias con la progesterona natural . [12] [18]
El OHPC se descubrió en 1953 y se introdujo para uso médico en 1954 o 1955. [19] Se comercializó en los Estados Unidos con la marca Delalutin y en toda Europa con la marca Proluton. [20] El medicamento se suspendió en los Estados Unidos en 1999. [21] Sin embargo, la OHPC se reintrodujo posteriormente en los Estados Unidos bajo la marca Makena para el tratamiento del parto prematuro en 2011. [22] Debido a un precio muy elevado , se produjo una controversia de precios en este país. [22] El OHPC anteriormente estaba disponible a bajo costo en las farmacias de compuestos en los Estados Unidos, pero esto quedó prohibido en 2016. [22] [23] [24] [25]
Usos médicos
Parto prematuro
El uso de OHPC en el embarazo para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro entre las 20 semanas y las 36 semanas y 6 días está respaldado por las Directrices clínicas de la Sociedad de Medicina Materno Fetal publicadas en mayo de 2012 como evidencia de Nivel I y III, Recomendación de nivel A. [26] La evidencia de nivel I se refiere a un ensayo controlado aleatorio debidamente potenciado , y la evidencia de nivel III es el respaldo de la opinión de expertos, mientras que una recomendación de nivel A confiere que la recomendación se basa en evidencia científica buena y consistente. Se recomienda OHPC 250 mg IM semanalmente, preferiblemente a partir de las 16-20 semanas hasta las 36 semanas. En estas mujeres, si la longitud cervical de la ecografía transvaginal se acorta a <25 mm a las <24 semanas, se puede ofrecer el cerclaje cervical . En el estudio de 2013 en el que se basa la recomendación de la guía, [27] también hubo una disminución significativa de la morbilidad neonatal, incluidas tasas más bajas de enterocolitis necrotizante (0 en el grupo de tratamiento frente a 4 en el grupo de control), hemorragia intraventricular (4 en el grupo de tratamiento). en comparación con 8 en el control para un riesgo relativo de 0,25) y la necesidad de oxígeno suplementario (14% en el grupo de tratamiento frente a 24% en el placebo para un riesgo relativo de 0,42). Además, este estudio incluyó a 463 mujeres, 310 de las cuales recibieron una inyección. De estas mujeres, 9 tuvieron bebés con malformaciones congénitas (2%), pero no hubo un patrón consistente y ninguno involucró órganos internos.
La OHPC se encuentra actualmente (en junio de 2014) en la categoría B de embarazo , lo que significa que no hay evidencia de riesgo fetal con el uso de este medicamento durante el embarazo. Aunque esta es la recomendación ahora, no siempre ha sido así. Una revisión de Marc Keirse de la Universidad de Flinders concluyó que faltaba información sobre los daños potenciales. [28] Tres estudios clínicos en embarazos únicos de 250 mg / semana de OHPC intramuscular han mostrado una tendencia a un aumento en la pérdida de embarazos debido a un aborto espontáneo en comparación con el placebo. [29] [30] [27] Uno de ellos, un gran estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) en 2003, analizó el efecto de las inyecciones de OHPC en mujeres con riesgo de repetición de un parto prematuro y descubrió que el grupo tratado tuvo un parto prematuro. en el 37% frente al 55% en los controles. [27] Un estudio de seguimiento de la descendencia no mostró evidencia de que el OHPC afectara a los niños en los primeros años de vida. [31] Con base en estos datos de los NIH, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el OHPC en 2011 como un medicamento para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres seleccionadas en riesgo. (vi)
La FDA expresó su preocupación por el aborto espontáneo en la reunión del comité asesor de 2006; el comité votó por unanimidad que se necesitaban más estudios para evaluar la posible asociación de OHPC con un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal en el segundo trimestre. [32] Un estudio de toxicología en monos rhesus resultó en la muerte de todos los fetos rhesus expuestos a 1 y 10 veces la dosis humana equivalente de OHPC. [33] A partir de 2008[actualizar], OHPC era una progestina de categoría D según la FDA (es decir, hay evidencia de daño fetal). Se especula que el aceite de ricino en la formulación de OHPC puede no ser beneficioso para el embarazo. [34] [35] Es de destacar que el estudio NEJM antes mencionado de Meirs et al. compara el efecto de OHPC (con el componente de aceite de ricino) con la inyección de aceite de ricino como placebo.
Un estudio publicado en febrero de 2016 en The Lancet declaró lo siguiente, entre otros hallazgos: [36]
OPPTIMUM sugiere firmemente que la eficacia de la progesterona para mejorar los resultados es inexistente o débil. Dada la heterogeneidad del síndrome de trabajo de parto prematuro, no podemos excluir el beneficio en subgrupos fenotípicos o genotípicos específicos de mujeres en riesgo. Sin embargo, los subgrupos de mujeres que podrían beneficiarse no parecen ser fácilmente identificables con las estrategias de selección actuales, incluida la medición de la longitud cervical y la prueba de fibronectina. De manera tranquilizadora, nuestro estudio sugiere que la progesterona es segura para quienes deseen tomarla para la profilaxis del parto prematuro. La tasa general de eventos adversos maternos o infantiles fue similar en los grupos de progesterona y placebo. Hubo pocas diferencias en la incidencia de resultados secundarios adversos en los dos grupos, con la excepción de una mayor tasa de complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias en la infancia en los grupos de progesterona. Es importante destacar que las tasas absolutas de estas complicaciones fueron bajas. El seguimiento de otros bebés expuestos en el útero a la progesterona vaginal sería útil para determinar si el aumento de la tasa de algunas complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias es un efecto real o un error de tipo I.
El revisor de la revista Richard Lehman, investigador principal del Departamento de Atención Primaria de la Salud de la Universidad de Oxford, hizo el siguiente comentario notable sobre el estudio OPPTIMUM: "Eso es todo. Esta historia ha terminado y nadie necesita volver a usar progesterona vaginal para prevenir el parto prematuro ". [37]
Una revisión Cochrane sobre el progestágeno para prevenir el parto prematuro concluyó que había poca evidencia de que la progesterona vaginal o intramuscular ayudara a reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con un embarazo múltiple. [38]
Trastornos ginecológicos
La OHPC se utiliza en el tratamiento de la amenaza de aborto espontáneo , trastornos ginecológicos como dismenorrea , síndrome premenstrual , enfermedad fibroquística de las mamas , adenosis y dolor de mamas . [9] Además, la OHPC se utiliza en el tratamiento del cáncer de endometrio y se ha encontrado que es significativamente eficaz para prolongar la vida de las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con la enfermedad. [39] El medicamento se usó ampliamente en la década de 1950 hasta la de 1970 para tales indicaciones, pero la OHPC ha recibido más recientemente la mayor atención en la prevención del parto prematuro . [9]
Control de la natalidad
El OHPC está disponible en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado una vez al mes en algunos países. [11] [40]
Otros usos
El OHPC se ha utilizado como componente de la terapia hormonal menopáusica en mujeres. [41] [42]
La OHPC se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna en hombres, aunque la evidencia de efectividad es marginal e incierta. [43] También se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata , en una dosis de 1500 mg dos veces por semana. [44] [45] [46] [47] El mecanismo de acción de la OHPC en estos usos es la supresión de la producción de andrógenos testiculares mediante la supresión de la secreción de la hormona luteinizante , que es el resultado de la actividad progestágena y antigonadotrópica de la OHPC. [43] Sin embargo, se pueden desarrollar síntomas de hipogonadismo cuando se usa OHPC para esta indicación, y se informa que dos tercios de los hombres experimentan impotencia . [48]
La OHPC se ha utilizado como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [49] [50] [51] [52] [53] Debido a la micronización , los progestágenos bioidénticos se utilizan con mayor frecuencia.
Formas disponibles
El OHPC está disponible solo en forma de ampollas y viales de soluciones oleosas de 125 y 250 mg / ml para inyección intramuscular (nombres comerciales Proluton, Makena). [54] [55] También está disponible solo en forma de un autoinyector de 250 mg / ml para uso por inyección subcutánea (nombre de marca Makena). [3]
El OHPC está o estuvo disponible en combinación con valerato de estradiol en forma de ampollas y viales de 250 mg / mL de OHPC y 5 mg / mL de soluciones de aceite de valerato de estradiol para inyección intramuscular (nombres comerciales Gravibinon, Inyectable chino No. 1). [56] [57] [58] [59] El medicamento está o estuvo disponible en combinación con benzoato de estradiol en forma de ampollas de 125 a 250 mg de OHPC y 10 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa para inyección intramuscular (nombre comercial Primosiston) también. [60] [61] [62] [63] [64] : 1045 Además, la OHPC se ha comercializado en combinación con dipropionato de estradiol en forma de 50 mg / ml de OHPC y 1 mg / ml de dipropionato de estradiol (nombre comercial de la hormona EP Depot) en Japón . [65] [66]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la OHPC incluyen trombosis o enfermedad tromboembólica previa o actual , cáncer de mama conocido o sospechado , antecedentes pasados o presentes de otro cáncer sensible a hormonas , sangrado vaginal anormal no diagnosticado no relacionado con el embarazo , ictericia colestásica del embarazo , tumores hepáticos o enfermedad hepática activa , y hipertensión incontrolada . [3] También existen algunas contraindicaciones relativas para la OHPC. [3]
Efectos secundarios
La OHPC generalmente se tolera bien y produce relativamente pocos efectos secundarios . [1] Las reacciones en el lugar de la inyección como dolor , dolor , hinchazón , picazón , hematomas y bultos son los efectos secundarios más comunes de la OHPC. [1] Sin embargo, a diferencia de las grandes dosis de progesterona, que producen tales reacciones de moderadas a graves, la OHPC está relativamente libre de reacciones en el lugar de la inyección. [67] Los efectos secundarios de la OHPC que ocurren en un 2% o más de los usuarios incluyen dolor en el lugar de la inyección (34,8%), hinchazón en el lugar de la inyección (17,1%), urticaria (12,3%), prurito (7,7%), lugar de la inyección prurito (5,8%), náuseas (5,8%), nódulos en el lugar de la inyección (4,5%) y diarrea (2,3%). [3] Tasas numéricamente aumentadas en relación con los controles de aborto espontáneo (2,4% frente a 0%), muerte fetal (2,0% frente a 1,3%), admisión por trabajo de parto prematuro (16,0% frente a 13,8%), preeclampsia o hipertensión gestacional (8,8% frente a 4,6%), diabetes gestacional (5,6% frente a 4,6%), [1] [12] y oligohidramnios (3,6% frente a 1,3%) se han observado con OHPC en ensayos clínicos en los que se administró a mujeres embarazadas para prevenir el parto prematuro. [3]
Sobredosis
No ha habido informes de sobredosis de OHPC. [3] En caso de sobredosis, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [3] La OHPC se ha estudiado en seres humanos en dosis altas de 2000 a 5000 mg por semana por inyección intramuscular, sin problemas de seguridad . [7] [17] [68] [69]
Interacciones
No es probable que la OHPC afecte a la mayoría de las enzimas del citocromo P450 a concentraciones terapéuticas. [3] No se han realizado estudios de interacción farmacológica con OHPC. [3]
Farmacología
Farmacodinamia
La OHPC tiene actividad progestágena , algo de actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante . [13] [8] [14] [15] [68]
Compuesto | hPR-A | hPR-B | rbPR | rbGR | rbER | |||
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Progesterona | 100 | 100 | 100 | <1 | <1 | |||
17α-hidroxiprogesterona | 1 | 1 | 3 | 1 | <1 | |||
Caproato de hidroxiprogesterona | 26 | 30 | 28 | 4 | <1 | |||
Acetato de hidroxiprogesterona | 38 | 46 | 115 | 3 | ? | |||
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron progesterona para el PR , dexametasona para el GR y estradiol para el RE . Fuentes: Ver plantilla. |
Compuesto | Formulario | Dosis para usos específicos (mg) [c] | DOA [d] | |||
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TFD [e] | POICD [f] | CICD [g] | ||||
Acetofenida de algestona | Solución de aceite. | - | - | 75-150 | 14 a 32 días | |
Caproato de gestonorona | Solución de aceite. | 25–50 | - | - | 8 a 13 días | |
Hidroxiprogest. acetato [h] | Aq. susp. | 350 | - | - | 9-16 días | |
Hidroxiprogest. caproato | Solución de aceite. | 250–500 [i] | - | 250–500 | 5-21 días | |
Medroxyprog. acetato | Aq. susp. | 50-100 | 150 | 25 | 14–50 + d | |
Acetato de megestrol | Aq. susp. | - | - | 25 | > 14 días | |
Enantato de noretisterona | Solución de aceite. | 100-200 | 200 | 50 | 11 a 52 días | |
Progesterona | Solución de aceite. | 200 [i] | - | - | 2 a 6 días | |
Aq. soln. | ? | - | - | 1-2 días | ||
Aq. susp. | 50-200 | - | - | 7-14 días | ||
Notas y fuentes:
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Actividad progestágena
El OHPC, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona, está más cerca de la progesterona en términos de estructura y farmacología que la mayoría de las otras progestinas , y es esencialmente un progestágeno puro , es decir, un agonista selectivo del receptor de progesterona (PR) con un mínimo o ningún otro. actividad hormonal . [16] [17] Sin embargo, la OHPC ha mejorado la farmacocinética en comparación con la progesterona, es decir, una duración mucho más prolongada con la inyección intramuscular en una solución oleosa . [9] [90] [61] [91]
Administrada por inyección intramuscular, la dosis de transformación endometrial de OHPC por ciclo es de 250 a 500 mg, y la dosis de sustitución semanal de OHPC es de 250 mg, mientras que la dosis efectiva de OHPC en la prueba de retraso menstrual (Greenblatt) es de 25 mg por semana. [61] [91] [92] Una dosis eficaz de OHPC que inhibe la ovulación es de 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular. [58] [93] [94] Sin embargo, la dosis de OHPC que se usa en los anticonceptivos inyectables combinados una vez al mes es de 250 mg, y esta combinación es efectiva para inhibir la ovulación de manera similar. [58] [94] A modo de comparación, la dosis de acetato de medroxiprogesterona (MPA; acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona), un análogo cercano de la OHPC, se usa por inyección intramuscular en una suspensión acuosa microcristalina en anticonceptivos inyectables combinados una vez al mes , es de 25 mg. [58] [93] También se ha dicho que administrado por inyección intramuscular, 250 mg de OHPC en solución de aceite es equivalente en potencia progestágena a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina. [95] Aunque la semivida de eliminación de la OHPC intramuscular en solución oleosa en mujeres no embarazadas es de aproximadamente 8 días, [7] [8] la semivida de eliminación del acetato de medroxiprogesterona intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en mujeres es de aproximadamente 50 días . [96] La OHPC también es hasta cierto punto menos potente que el éster acetato de hidroxiprogesterona más estrechamente relacionado (OHPA; acetato de 17α-hidroxiprogesterona). [97]
La 17α-hidroxiprogesterona (OHP) tiene una actividad progestágena débil , pero la esterificación de C17α da como resultado una mayor actividad progestágena. [64] De una variedad de ésteres diferentes , se encontró que el éster de caproato (hexanoato) tiene la actividad progestágena más fuerte, y esto sirvió como base para el desarrollo de OHPC, así como otros ésteres de progestágeno de caproato como el caproato de gestonorona . [64] La OHPC es un progestágeno mucho más potente que la 17α-hidroxiprogesterona, pero no tiene una afinidad tan alta por el PR como la progesterona. [97] La OHPC tiene aproximadamente un 26% y un 30% de la afinidad de la progesterona por las PR-A y PR-B humanas , respectivamente. [1] [97] El medicamento no fue más eficaz que la progesterona para activar estos receptores y provocar la expresión de genes asociados in vitro . [1] [97]
Efectos antigonadotrópicos
Debido a la activación del PR, la OHPC tiene efectos antigonadotrópicos o produce supresión del eje hipotalámico-pituitario-gonadal , [98] [99] y puede suprimir significativamente la secreción de gonadotropinas y la producción de hormonas sexuales gonadales a dosis suficientemente altas. [47] Un estudio encontró que la OHPC por inyección intramuscular en una dosis de 200 mg dos veces por semana durante las primeras dos semanas y luego 200 mg una vez a la semana durante 12 semanas no influyó significativamente en la excreción urinaria de estrógenos , hormona luteinizante u hormona estimulante del folículo. en hombres con hiperplasia prostática benigna. [100] En otro estudio que usó una dosis no especificada de OHPC intramuscular, se evaluó la secreción de testosterona en un solo hombre y se encontró que disminuyó de 4.2 mg / día a 2.0 mg / día (o en aproximadamente 52%) a las 6 semanas de tratamiento , mientras que la secreción de hormona luteinizante se mantuvo sin cambios en el hombre. [16] Otro estudio más encontró que 3.000 mg / semana de OHPC por inyección intramuscular suprimieron los niveles de testosterona de 640 ng / dL a 320-370 ng / dL (en un 42-50%) en un solo hombre con cáncer de próstata, que fue similar a la supresión de testosterona con acetato de ciproterona o acetato de clormadinona . [101] Se encontró que el caproato de gestonorona , una progestina estrechamente relacionada con la OHPC con una potencia de 5 a 10 veces mayor en los seres humanos, [102] [103] suprime los niveles de testosterona en un 75% a una dosis de 400 mg / semana en los hombres con cáncer de próstata. [104] [105] A modo de comparación, la orquiectomía redujo los niveles de testosterona en un 91%. [104] En general, las progestinas pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona entre un 70 y un 80%. [106] [107] [108] [104] [105] Los efectos antigonadotrópicos de la OHPC y, por lo tanto, su supresión de testosterona son la base del uso de la OHPC en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata en los hombres. [43] [44] [46] [47] También se ha observado en mujeres la supresión de los niveles de hormona luteinizante por la OHPC. [109] [103]
Actividad glucocorticoide
Se dice que la OHPC no tiene actividad glucocorticoide . [17] De acuerdo, se ha encontrado que el OHPC no altera los niveles de cortisol en humanos incluso con dosis muy altas por inyección intramuscular. [7] Esto es importante porque los medicamentos con actividad glucocorticoide significativa suprimen los niveles de cortisol debido a una mayor retroalimentación negativa en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . [54] [110] [111] La OHPC se ha estudiado en humanos en dosis tan altas como 5,000 mg por semana por inyección intramuscular, con seguridad y sin efectos de glucocorticoides observados. [7] [69] Sin embargo, el medicamento interactúa con el receptor de glucocorticoides ; tiene aproximadamente un 4% de la afinidad de la dexametasona por el receptor de glucocorticoides de conejo. [1] [97] Pero actúa como un agonista parcial del receptor y no tiene mayor eficacia que la progesterona para activar el receptor y provocar la expresión de genes asociados in vitro . [1] [97] [112]
Otras actividades
Como progestágeno puro, el OHPC no tiene actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica o glucocorticoide . [16] [17] [113] La ausencia de actividad androgénica y antiandrogénica con la OHPC contrasta con la mayoría de las otras progestinas derivadas de 17α-hidroxiprogesterona . [90] [113] Debido a su falta de propiedades androgénicas, al igual que la progesterona, la OHPC no tiene ningún efecto teratogénico en el feto , lo que la hace segura para su uso durante el embarazo . [17] Aunque la OHPC se ha descrito como un progestágeno puro, existen pruebas de que posee cierta actividad antimineralocorticoide , de manera similar a la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona. [14] [114] [15] Esto incluye efectos diuréticos clínicamente importantes y la reversión de la retención de líquidos y el edema inducidos por los estrógenos . [114] A diferencia de la progesterona, OHPC y sus metabolitos se prevé que no interactúan con los receptores no genómicos como los receptores de progesterona de la membrana o el GABA A receptor . [18] De acuerdo, no se cree que el OHPC posea las actividades neurosteroides de la progesterona o sus efectos sedantes asociados . [18]
En relación con las enzimas del citocromo P450 , OHPC no tiene ningún efecto sobre CYP1A , CYP2D6 , CYP2C9 o CYP3A4 , pero es un inductor modesto de CYP2C19 . [9]
Diferencias con la progesterona
Existen diferencias farmacodinámicas entre la progesterona y la OHPC, que pueden tener implicaciones para el uso obstétrico . [12] [18] Estos incluyen: [12] [18]
- Disminución de la actividad miometrial con progesterona in vitro pero ningún efecto o aumento de la actividad miometrial con la OHPC [115]
- Prevención de la maduración cervical con progesterona pero efecto desconocido con OHPC
- Una tasa no significativamente mayor de mortinatos y abortos espontáneos con OHPC (en un estudio)
- Posiblemente una mayor incidencia de diabetes gestacional con OHPC (aumentó en dos estudios, no hubo diferencia en un estudio) pero no hubo tal efecto con la progesterona
- Un riesgo significativamente mayor de efectos adversos perinatales como la pérdida fetal y el parto prematuro en gestaciones múltiples con OHPC (en dos estudios)
Las diferencias en el metabolismo de la progesterona y la OHPC y las diferencias en la formación y actividades de los metabolitos pueden ser responsables o estar involucradas en estas diferencias biológicas y farmacológicas observadas. [18] La progesterona es metabolizada por 5α- y 5β-reductasas , 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y 20α- y 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en varios tejidos . [18] [116] En los tejidos diana, en particular el cuello uterino y el miometrio, estas enzimas regulan las concentraciones locales de progesterona y pueden activar o desactivar la señalización de progesterona. [18] Además, estas enzimas catalizan la formación de metabolitos de la progesterona como la 5β-dihidroprogesterona y la alopregnanolona , que envían señales a través de sus propios receptores no genómicos , como los receptores de progesterona de membrana y el receptor GABA A , y tienen sus propios efectos importantes durante el embarazo . [115] [117] [118] Como ejemplos, se ha encontrado que la 5β-dihidroprogesterona juega un papel importante en la supresión de la actividad miometrial, mientras que la alopregnanolona tiene potentes efectos sedantes y anestésicos en la madre y especialmente en el feto y participa en el desarrollo del sistema nervioso fetal. . [18] [117] [118] [119] [120] A diferencia de la progesterona, la OHPC no es metabolizada por las enzimas transformadoras de esteroides tradicionales y, en cambio, es metabolizada exclusivamente por oxidación en la cadena lateral del caproato por las enzimas del citocromo P450 . [18] Como tal, no se cree que tenga los mismos patrones de activación e inactivación específicos de tejido que la progesterona ni las mismas acciones no genómicas que poseen la progesterona y sus metabolitos. [18]
Se prevé que la investigación clínica adicional proporcione datos adicionales para ayudar a aclarar el tema de la seguridad con OHPC. [12] En cualquier caso, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos ha recomendado que las mujeres embarazadas tratadas con OHPC reciban asesoramiento sobre sus riesgos y beneficios. [12]
Farmacocinética
Parámetro | único | Mellizo |
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C máx. (Ng / ml) | 22,6 (15,8-27,4) | 17,3 (12-27) |
C media (0 – t) (ng / mL) | 16,8 (12,8-22,7) | 12,3 (8,4-18,7) |
Canal de la tos (ng / mL) | 14,1 (10-18,1) | 11,2 (4,8-16,3) |
AUC 0 – t (ng / ml / día) | 117,3 (89,9-159,1) | 86,1 (59-131) |
t 1/2 (días) | 16,2 (10,6-21,0) | 10 (6–16) |
T max (días) | 1,0 (1–3) | 1,2 (1-2) |
V d / F (× 10 3 ) (L) | 56 (25,2–69,6) | 16,9 (9,1-24,5) |
Cl / F (× 10 3 ) (L) | 2,1 (1,5-2,7) | 1,2 (0,9–1,7) |
Notas al pie: a = OHPC 250 mg una vez por semana por inyección intramuscular. Fuentes: [9] [121] [122] |
Absorción
En animales, la biodisponibilidad de OHPC con inyección intramuscular es casi del 100%, pero su biodisponibilidad oral es muy baja, menos del 3%. [4] En las mujeres, 70 mg / día de OHPC oral tiene una potencia endometrial similar a la de 70 mg / día de OHPA oral y 2,5 mg / día de acetato de medroxiprogesterona oral , lo que indica que la OHPC y OHPA orales tienen una potencia casi 30 veces menor que el acetato de medroxiprogesterona por vía oral. administración. [123] Sin embargo, los estudios sobre cambios endometriales progestágenos con OHPC oral en mujeres son mixtos, uno encontró efectos débiles con 100 mg / día, mientras que otro encontró que dosis de 250 a 1000 mg no produjeron efectos. [124] [125] Como resultado de su baja potencia oral, el OHPC no se ha utilizado por vía oral y, en cambio, se ha administrado mediante inyección intramuscular. [4] Sin embargo, se está desarrollando una nueva formulación oral de OHPC (nombre de código de desarrollo LPCN-1107) y se ha encontrado que es eficaz, aunque requirió la administración dos veces al día en un estudio clínico. [126] [127] [128]
Se produce un efecto de depósito cuando se inyecta OHPC por vía intramuscular o subcutánea , de modo que el medicamento tiene una duración de acción prolongada . [2] [9] Después de una sola inyección intramuscular de 1,000 mg de OHPC en cinco mujeres con cáncer de endometrio , los niveles máximos de OHPC fueron 27,8 ± 5,3 ng / ml y el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas fue de 4,6 ± 1,7 (3–7) días. [7] [129] Después de 13 semanas de administración continua de 1,000 mg de OHPC por semana, los niveles mínimos de OHPC fueron 60.0 ± 14 ng / mL. [7] [129] Los parámetros farmacocinéticos de 250 mg de OHPC una vez por semana por inyección intramuscular también se han estudiado en mujeres embarazadas con gestación única y múltiple (gemelas y trillizas). [9] [121] [122] Los niveles de estado estacionario del medicamento se alcanzan dentro de las 4 a 12 semanas posteriores a la administración en mujeres embarazadas. [1] La duración del efecto clínico biológico de la OHPC por inyección intramuscular también se ha estudiado en mujeres. [130] Se ha descubierto que una sola inyección intramuscular de 65 a 500 mg de OHPC en solución oleosa tiene una duración de acción de 5 a 21 días en términos de efecto en el útero y en la temperatura corporal en las mujeres. [130]
Se ha encontrado que la OHPC posee una farmacocinética similar, incluidos los niveles máximos , el tiempo hasta los niveles máximos , los niveles de área bajo la curva (es decir, la exposición total) y la vida media de eliminación , con la administración mediante inyección intramuscular o autoinyección subcutánea . [2] Sin embargo, hubo una mayor incidencia de dolor en el lugar de la inyección con la autoinyección subcutánea que con la inyección intramuscular (37,3% frente a 8,2%). [2]
Distribución
La OHPC se une ampliamente a las proteínas plasmáticas , entre las que se incluye la albúmina . [1] A diferencia de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona , la OHPC tiene una afinidad muy baja por la globulina transportadora de corticosteroides (menos del 0,01% de la del cortisol ). [5] La progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona tienen baja afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales y, por esta razón, solo una fracción muy pequeña de ellas (menos del 0,5%) se une a esta proteína en la circulación. [6]
Metabolismo
La OHPC parece ser metabolizada principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 . [1] También puede ser metabolizado por CYP3A7 en el hígado fetal y la placenta . [1] A diferencia de la progesterona, la OHPC no es metabolizada por las enzimas transformadoras de esteroides tradicionales y no forma metabolitos similares . [18] El metabolismo de la OHPC se produce por reducción , hidroxilación y conjugación , incluidas la glucuronidación , sulfatación y acetilación . [18] El éster de caproato de OHPC no se escinde durante el metabolismo , por lo que la 17α-hidroxiprogesterona no se forma a partir de OHPC. [18] [97] Como tal, la OHPC no es un profármaco de 17α-hidroxiprogesterona ni de progesterona . [18] [97]
Se ha descubierto que la OHPC tiene una vida media de eliminación de 7,8 días cuando se administra mediante inyección intramuscular en una formulación a base de aceite a mujeres no embarazadas. [7] [8] Se dice que su duración total es de 10 a 14 días, que es mucho más larga que la duración de la progesterona administrada por vía intramuscular en una formulación de aceite (2 a 3 días). [131] En las mujeres embarazadas, la vida media de eliminación de la OHPC parece ser más prolongada, alrededor de 16 o 17 días. [1] [9] Sin embargo, en las mujeres embarazadas con gemelos en lugar de con un singlete, se encontró que la vida media de eliminación de OHPC era más corta que esto, a los 10 días. [9] Se ha detectado OHPC en mujeres embarazadas hasta 44 días después de la última dosis. [9]
Eliminación
La OHPC se elimina en un 50% en las heces y en un 30% en la orina cuando se administra mediante inyección intramuscular a mujeres embarazadas. [1] Tanto el esteroide libre como los conjugados se excretan por estas vías, y los conjugados son más prominentes en las heces. [1]
Veterinario
Se ha estudiado la farmacocinética de OHPC en varios ungulados, incluidos bovinos, búfalos, ovejas y cabras. [132]
Curvas de tiempo-concentración
Niveles de OHPC después de una única inyección intramuscular de 1.000 mg de OHPC en cinco mujeres con cáncer de endometrio. [7]
Niveles de OHPC en el transcurso de un mes después de una dosis final después de la terapia continua con 250 mg por semana de OHPC por inyección intramuscular en mujeres embarazadas con gestación única. [121]
Química
OHPC, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona o como 17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [20] [133] Es específicamente un derivado de 17α-hidroxiprogesterona con un éster de hexanoato (caproato) en la posición C17α. [20] [133] Los análogos de OHPC incluyen otros derivados 17α-hidroxiprogesterona como algestona acetofenida (acetofénido dihidroxiprogesterona), acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , hidroxiprogesterona acetato , hidroxiprogesterona heptanoato , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol , así como el caproato de ésteres de clormadinona caproato , caproato de gestonorona ( caproato de norhidroxiprogesterona), caproato de medroxiprogesterona , caproato de megestrol y caproato de methenmadinona . [20] [133]
Síntesis
Se han descrito síntesis químicas de OHPC. [134] [135] [136] : 6
Historia
Junto con el acetato de hidroxiprogesterona , el OHPC fue desarrollado por Karl Junkmann de Schering AG en 1953 y fue reportado por primera vez por él en la literatura médica en 1954. [137] [138] [139] [140] [141] Según se informa, se comercializó por primera vez en Japón en 1954 o 1955, [19] y posteriormente se introdujo como Delalutin en los Estados Unidos en 1956. [9] [142] Debido a su duración mucho más prolongada que la progesterona parenteral, la OHPC había reemplazado en gran medida a la progesterona en la práctica clínica en 1975. [ 143] Después de décadas de uso, Squibb , el fabricante, retiró voluntariamente el producto Delalutin en los Estados Unidos en 1999. [21] El interés renovado en OHPC en los Estados Unidos se despertó con un gran estudio patrocinado por los NIH en 2003 que encontró que OHPC redujo el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas en riesgo seleccionadas. [27] Con datos de seguimiento que no muestran evidencia de efectos nocivos en la descendencia, la FDA aprobó el medicamento, patrocinado por KV Pharmaceutical como Makena , como medicamento huérfano en febrero de 2011 para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres antes de 37 semanas de gestación con un solo feto que tuvo al menos un parto prematuro previo. [22] [144]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El caproato de hidroxiprogesterona es el nombre genérico de OHPC y su INN , USAN , BANM y JAN , mientras que el hexanoato de hidroxiprogesterona era su antiguo BANM . [20] [40] [133]
La OHPC a menudo se etiqueta erróneamente y se confunde con progesterona y 17α-hidroxiprogesterona . [145] Se debe también no debe confundirse con hidroxiprogesterona acetato , hidroxiprogesterona heptanoato , o acetato de medroxiprogesterona . [133]
Nombres de marca
OHPC se comercializa en todo el mundo bajo una variedad de marcas que incluyen Proluton , Proluton Depot y Makena ( EE . UU. ), Entre muchas otras. [20] [40] [133] También se comercializaba anteriormente con nombres de marca que incluían Delalutin , Prodrox e Hylutin, entre otros, pero estas formulaciones se han descontinuado desde entonces. [20] [133] Se ha comercializado bajo las marcas Gravibinon e Injectable No. 1 (o Inyectable No. 1 chino) en combinación con valerato de estradiol [56] [57] [58] [59] y bajo la marca Primosiston en combinación con benzoato de estradiol . [60] [61] [62] [63] [64]
Disponibilidad
OHPC se comercializa en los Estados Unidos y en toda Europa , Asia y Centroamérica y América del Sur . [20] [40] [146] En particular, no está disponible en Canadá , el Reino Unido , Nueva Zelanda o Sudáfrica , y solo las formulaciones veterinarias están disponibles en Australia . [20] [40] [146] El OHPC también se comercializa en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado en varios países, incluidos América del Sur , México , Japón y China . [20] [40] [146] También se ha comercializado como una preparación inyectable en combinación con benzoato de estradiol en algunos países. [60] [61] [62] [63] [64]
Controversia de precios
Con la designación de OHPC como medicamento huérfano por parte de la FDA y la aprobación de Makena en 2011, el precio de OHPC en los Estados Unidos iba a aumentar de US $ 15 a US $ 1,500 por una sola dosis, o de aproximadamente US $ 300 a entre US $ $ 25,000 y US $ 30,000 por un solo mes de tratamiento típico. [22] Esto supuso un aumento de unos 100 veces en el coste, con un "beneficio clínico añadido mínimo", y fue una estrategia de precios muy criticada . [22] La FDA anunció posteriormente que las farmacias de compuestos podrían seguir vendiendo OHPC a su costo habitual de aproximadamente 10 a 20 dólares por dosis sin temor a represalias legales. [22] [23] KV Pharmaceutical también optó por reducir el precio de Makena a 690 dólares EE.UU. por dosis. [22] [147] El OHPC continuó estando disponible a bajo costo en las farmacias de compuestos hasta finales de 2016, después de lo cual la FDA publicó nuevos documentos de orientación que prohíben a las farmacias de compuestos vender productos que son "esencialmente copias" de productos farmacéuticos disponibles comercialmente. [24] [25]
Investigar
La terapia cíclica con 150 mg de OHPC por inyección intramuscular resultó ser eficaz en el tratamiento de 76 mujeres con acné persistente y refractario al tratamiento en un estudio preliminar, y el 84% respondió a la terapia y experimentó una mejoría "de buena a excelente". en los síntomas. [131] [148]
El OHPC fue estudiado por Schering para su uso como anticonceptivo inyectable de progestágeno solo en una dosis de 250 a 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular, pero produjo un control deficiente del ciclo con estas dosis y nunca se comercializó. [149] [150]
Se ha descubierto que la OHPC por sí sola tiene poca o ninguna eficacia en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [64] [151] [152] [153] Por el contrario, se ha descubierto que la combinación de valerato de estradiol y OHPC es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [64] [114] [154] La investigación inicial basada en datos clínicos limitados informó que la tasa de respuesta al cáncer de mama con una combinación de valerato de estradiol y OHPC parecía ser mayor que con un estrógeno solo (35% contra 50%). [64] Sin embargo, investigaciones posteriores que utilizaron el caproato de gestonorona de progestina relacionado, pero más potente, encontraron que la combinación de valerato de estradiol y caproato de gestonorona tenía una eficacia que no era significativamente diferente de la de un estrógeno solo en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [155]
Se está desarrollando una nueva formulación oral de OHPC (nombre de código de desarrollo LPCN-1107) para la prevención del trabajo de parto prematuro . [126] [127] En septiembre de 2017, se encuentra en ensayos clínicos de fase II o III para esta indicación. [126]
Ver también
- Valerato de estradiol / caproato de hidroxiprogesterona
- Benzoato de estradiol / caproato de hidroxiprogesterona
- Dipropionato de estradiol / caproato de hidroxiprogesterona
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La administración intramuscular de caproato de 17α-hidroxiprogesterona produjo signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal en los habitantes de Addison mantenidos con cortisol y 9α-fluorocortisol (Melby, 1961) y, por lo tanto, mostró propiedades similares a la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona. Sin embargo, se requerirán más pruebas para eludir sus propiedades farmacodinámicas. Por el contrario, no hubo evidencia de disipación de sal con la prueba de una dosis más pequeña del esteroide en sujetos normales (Landau et al., 1958).
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Melby (14) encontró que cuando se administraba progesterona a pacientes que padecían el síndrome de edema idiopático, experimentaban una diuresis, con una excreción alta de sodio y agua dentro de las 24 horas posteriores a una única inyección de 500 mg de caproato de 17-α-hidroxiprogesterona. .
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Depotinjektionen [...] 2. Einmalige Injektion von 125mg oder 250mg 17α-Hydroxyprogesteroncapronat als Depotgestagen und 10 mg Oestradiolbenzoat en öliger Lösung (Primosiston) [47, 81, 110, 563, 523, 571, 718, 721, 732, 733 864, 872, 933, 973, 400].
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En este trabajo se trataron 14 casos de lesión precancerosa de endometrio con caproato de hidroxiprogesterona y se analizaron una serie de determinación hormonal antes y después del tratamiento. Los resultados mostraron que la LH y LH / FSH disminuyeron drásticamente. (LH P <0,05, LH / FSH P <0,01).
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Desde el informe inicial de Geller y colaboradores28 sobre el uso de caproato de hidroxiprogesterona en el tratamiento de la HPB, se han estudiado diversas progestinas en el tratamiento médico de esta enfermedad: caproato de hidroxiprogesterona, acetato de clormadinona27 y medrogestona (6-metil-6 -dehidro-17-metilprogesterona) .50 Estos fármacos deberían tener un efecto beneficioso en la HPB, ya que inhiben la función testicular al suprimir la LH sérica y no tienen actividad estrogénica o androgénica intrínseca.
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En el grupo de nuevos agentes progestacionales parenterales, tres sustancias desarrolladas por Karl Junkmann1,2 son las más destacadas e interesantes: el caproato de 17a-hidroxiprogesterona y el acetato de 17a-hidroxiprogesterona, introducido en 1953, y el más potente de todos los nuevos agentes progestacionales parenterales17. Enantato de -etinil-19-nortestosterona, introducido en 1956.
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[La] actividad mínima [de 17 (a) -hidroxiprogesterona] se magnifica en un grado inesperado por la esterificación de este esteroide con ácido caproico para producir 17 (a) -hidroxiprogesterona-17-n-caproato, reportado por primera vez por Karl Junkmann en 1954.6,7
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La progesterona en sí casi nunca se usa ahora para el manejo de cualquier amenaza inminente para el embarazo. Para la terapia oral, en cualquier caso, es inadecuado y para inyecciones, ahora ha sido reemplazado por los ésteres de acción prolongada de 17α-hidroxiprogesterona. El caproato (Proluton, Delalutin), un éster de acción prolongada, está disponible en la [...] progesterona y rara vez se usa terapéuticamente. Ha sido reemplazado en gran medida por un éster de acción prolongada de 17α-hidroxiprogesterona, para terapia parenteral.
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