La hipofosfatasia (también llamada deficiencia de fosfatasa alcalina o fosfoetanolaminuria [1] ya veces abreviada como HPP [2] ) es una enfermedad ósea metabólica rara y, en ocasiones, fatal . [3] Los síntomas clínicos son heterogéneos, desde la variante perinatal rápidamente fatal, con hipomineralización esquelética profunda, compromiso respiratorio o convulsiones dependientes de vitamina B6 [2] hasta una osteomalacia progresiva más leve en etapas posteriores de la vida. Deficiencia tisular de fosfatasa alcalina inespecífica (TNSALP) en osteoblastos y condrocitosAltera la mineralización ósea, lo que provoca raquitismo u osteomalacia. El hallazgo patognomónico es una actividad sérica subnormal de la enzima TNSALP, que es causada por una de las 388 mutaciones genéticas identificadas hasta la fecha, en el gen que codifica TNSALP. La herencia genética es autosómica recesiva para las formas perinatal e infantil, pero autosómica recesiva o autosómica dominante en las formas más leves.
Hipofosfatasia | |
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Otros nombres | Fosfoetanolaminuria |
Especialidad | Endocrinología |
Se desconoce la prevalencia de hipofosfatasia; un estudio calculó que la incidencia de nacidos vivos de formas graves era de 1: 100.000. [4] y algunos estudios informan una mayor prevalencia de enfermedad más leve. [5]
Signos y síntomas
Existe una notable variedad de síntomas que depende, en gran medida, de la edad del paciente en la presentación inicial, que van desde la muerte en el útero hasta problemas óseos relativamente leves con o sin síntomas de dentición [6] en la vida adulta, aunque síntomas neurológicos y extraesqueléticos también se informa. [7] Aunque se han caracterizado varios subtipos clínicos de la enfermedad, según la edad a la que se descubren las lesiones esqueléticas, la enfermedad se comprende mejor como un único espectro continuo de gravedad.
Como la presentación de la enfermedad del adulto es muy variable, puede ocurrir un diagnóstico incorrecto o perdido. [6] En un estudio, el 19% de los pacientes diagnosticados con fibromialgia tenían hallazgos de laboratorio que sugerían una posible hipofosfatasia. [8]
El informe de un caso detalla a una mujer de 35 años con niveles bajos de ALP en suero y dolores leves, pero sin antecedentes de raquitismo, fracturas o problemas dentales. La evaluación posterior mostró osteopenia y microcalcificaciones renales y una elevación de la PEA. Las mutaciones genéticas encontradas en este caso fueron reportadas previamente en hipofosfatasia perinatal, infantil e infantil, pero no en hipofosfatasia adulta. [9]
Hipofosfatasia perinatal
La hipofosfatasia perinatal es la forma más letal. La hipomineralización profunda da como resultado caput membranaceum (un calvario blando ), miembros deformados o acortados durante la gestación y al nacer, y una muerte rápida debido a insuficiencia respiratoria. [10] La muerte fetal no es infrecuente y la supervivencia a largo plazo es poco común. Los recién nacidos que logran sobrevivir sufren un compromiso respiratorio creciente debido al ablandamiento de los huesos ( osteomalacia ) y pulmones subdesarrollados ( hipoplásico ). En última instancia, esto conduce a insuficiencia respiratoria. La epilepsia (convulsiones) puede ocurrir y puede resultar letal. [11] Las regiones de hueso en desarrollo no mineralizado ( osteoide ) pueden expandirse e invadir el espacio de la médula, lo que resulta en anemia mieloptísica .
En los exámenes radiográficos, la hipofosfatasia perinatal se puede distinguir incluso de las formas más graves de osteogénesis imperfecta y enanismo congénito . Algunos esqueletos nacidos muertos casi no muestran mineralización ; otros tienen una marcada submineralización y una osteomalacia grave. Ocasionalmente, puede haber una ausencia total de osificación en una o más vértebras. En el cráneo, los huesos individuales pueden calcificarse solo en sus centros. Otra característica inusual es radiográfica ósea espuelas que sobresalen lateralmente de los ejes del cúbito y el peroné . A pesar de la considerable variabilidad de paciente a paciente y la diversidad de hallazgos radiográficos, la radiografía puede considerarse diagnóstica.
Hipofosfatasia infantil
La hipofosfatasia infantil se presenta en los primeros 6 meses de vida, con inicio de mala alimentación y aumento de peso inadecuado. Las manifestaciones clínicas del raquitismo a menudo aparecen en este momento. Aunque las suturas craneales parecen ser anchas, esto refleja hipomineralización del cráneo y, a menudo, hay craneosinostosis "funcional" . Si el paciente sobrevive a la infancia, estas suturas pueden fusionarse de forma permanente. Los defectos en el tórax, como el tórax inestable resultante de las fracturas de las costillas, provocan compromiso respiratorio y neumonía . El calcio elevado en la sangre ( hipercalcemia ) y la orina ( hipercalcenuria ) también son comunes y pueden explicar los problemas renales y los vómitos recurrentes que se observan en esta enfermedad. [12]
Las características radiográficas en los lactantes son generalmente menos graves que las que se observan en la hipofosfatasia perinatal. En los huesos largos, hay un cambio brusco de una apariencia normal en el eje ( diáfisis ) a regiones no calcificadas cerca de los extremos ( metáfisis ), lo que sugiere la aparición de un cambio metabólico brusco. Además, los estudios de radiografías en serie sugieren que los defectos en la mineralización esquelética (es decir, raquitismo) persisten y se generalizan. Se estima que la mortalidad es del 50% en el primer año de vida.
Hipofosfatasia infantil
La hipofosfatasia en la infancia tiene una expresión clínica variable. Como resultado de defectos en el desarrollo del cemento dental , los dientes de leche (dientes de leche) a menudo se pierden antes de los 5 años. Con frecuencia, los incisivos se pierden primero; ocasionalmente todos los dientes se pierden prematuramente. Las radiografías dentales pueden mostrar las cámaras pulpares y los conductos radiculares agrandados que son característicos del raquitismo.
Los pacientes pueden experimentar retraso en la marcha, un andar como un pato característico, rigidez y dolor, y debilidad muscular (especialmente en los muslos) compatible con miopatía no progresiva . Por lo general, las radiografías muestran defectos en la calcificación y defectos óseos característicos cerca de los extremos de los huesos largos principales. Son frecuentes el retraso del crecimiento, las fracturas frecuentes y la baja densidad ósea ( osteopenia ). En bebés y niños pequeños gravemente afectados, los huesos craneales pueden fusionarse prematuramente, a pesar de la aparición de fontanelas abiertas en los estudios radiográficos. La ilusión de fontanelas abiertas resulta de la hipomineralización de grandes áreas del calvario. La fusión ósea prematura de las suturas craneales puede elevar la presión intracraneal.
Hipofosfatasia adulta
La hipofosfatasia adulta puede asociarse con raquitismo, pérdida prematura de dientes deciduos o pérdida temprana de la dentación adulta seguida de una salud relativamente buena. La osteomalacia produce dolor en los pies debido a la mala cicatrización de las fracturas por sobrecarga del metatarso. Las molestias en los muslos o caderas debidas a pseudofracturas femorales se pueden distinguir de otros tipos de osteomalacia por su ubicación en las cortezas laterales de los fémures.
Algunos pacientes sufren depósitos de cristales de pirofosfato cálcico dihidrato con ataques ocasionales de artritis ( pseudogota ), que parece ser el resultado de niveles elevados de pirofosfato inorgánico endógeno (PPi). Estos pacientes también pueden sufrir degeneración del cartílago articular y artropatía por pirofosfato . Las radiografías revelan pseudofracturas en las cortezas laterales de los fémures proximales y fracturas por estrés, y los pacientes pueden presentar osteopenia, condrocalcinosis, características de artropatía por pirofosfato y periartritis calcificada .
Odontohipofosfatasia
La odontohipofosfatasia está presente cuando la enfermedad dental es la única anomalía clínica y los estudios radiográficos y / o histológicos no revelan evidencia de raquitismo u osteomalacia. Aunque las anomalías hereditarias de los leucocitos y otros trastornos suelen explicar esta afección, la odontohipofosfatasia puede explicar algunos casos de "periodontitis de aparición temprana".
Causas
La hipofosfatasia se asocia con un defecto molecular en el gen que codifica la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP). TNSALP es una enzima que está unida a la superficie externa de los osteoblastos y condrocitos . TNSALP hidroliza varias sustancias, incluido el pirofosfato inorgánico (PPi) y el piridoxal 5'-fosfato (PLP), una forma principal de vitamina B 6 .
Cuando el TSNALP es bajo, el pirofosfato inorgánico (PPi) se acumula fuera de las células e inhibe la formación de hidroxiapatita , uno de los componentes principales del hueso, lo que causa raquitismo en bebés y niños y osteomalacia (huesos blandos) en adultos. El PLP es la forma principal de vitamina B 6 y debe ser desfosforilado por TNSALP antes de que pueda atravesar la membrana celular. La deficiencia de vitamina B 6 en el cerebro afecta la síntesis de neurotransmisores , lo que puede causar convulsiones. En algunos casos, la acumulación de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD) en la articulación puede causar seudogota.
Genética
La hipofosfatasia perinatal e infantil se hereda como rasgos autosómicos recesivos con homocigosidad o heterocigosidad compuesta para dos alelos TNSALP defectuosos . El modo de herencia para las formas de hipofosfatasia infantil, adulta y odonto puede ser autosómico dominante o recesivo . La transmisión autosómica explica el hecho de que la enfermedad afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia. El asesoramiento genético se complica por el patrón de herencia variable de la enfermedad y por la penetración incompleta del rasgo. [13]
La hipofosfatasia es una enfermedad rara que se ha informado en todo el mundo y parece afectar a personas de todas las etnias. [4] Se estima que la prevalencia de hipofosfatasia grave es de 1: 100.000 en una población de origen principalmente anglosajón. La frecuencia de hipofosfatasia leve es más difícil de evaluar porque los síntomas pueden pasar desapercibidos o diagnosticarse erróneamente. La mayor incidencia de hipofosfatasia se ha informado en la población menonita de Manitoba , Canadá, donde uno de cada 25 individuos se considera portador y uno de cada 2500 recién nacidos presenta una enfermedad grave. [14] La hipofosfatasia se considera particularmente rara en personas de ascendencia africana en los EE . UU. [15]
Diagnóstico
Hallazgos dentales
La hipofosfatasia a menudo se descubre debido a una pérdida temprana de los dientes de leche (de leche o de leche) con la raíz intacta. Los investigadores han documentado recientemente una correlación positiva entre las anomalías dentales y el fenotipo clínico. También se observa una mala dentición en adultos. [dieciséis]
Prueba de laboratorio
El síntoma que mejor caracteriza a la hipofosfatasia es la baja actividad sérica de la enzima fosfatasa alcalina (ALP). En general, los niveles más bajos de actividad enzimática se correlacionan con síntomas más graves. La disminución de la actividad de ALP conduce a un aumento del piridoxal 5'-fosfato (PLP), que es la forma principal de vitamina B6, en la sangre, aunque los niveles tisulares de vitamina B6 pueden ser normales [17] y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. [ cita requerida ] Los niveles urinarios de pirofosfato inorgánico (PPi) están elevados en la mayoría de los pacientes con hipofosfatasia y, aunque sigue siendo solo una técnica de investigación, se ha informado que este aumento detecta con precisión a los portadores de la enfermedad. Además, la mayoría de los pacientes tienen un nivel elevado de fosfoetanolamina en orina (PEA), aunque es posible que algunos no. [2] Se prefiere la detección de PLP a la PEA debido al costo y la sensibilidad.
Las pruebas para los niveles de ALP inespecífica de tejido sérico (a veces denominada TNSALP) son parte del panel metabólico integral estándar (CMP) que se usa en los exámenes de rutina, aunque las pruebas de ALP específicas de los huesos pueden ser indicativas de la gravedad de la enfermedad. [18]
Radiografía
A pesar de la variabilidad de un paciente a otro y la diversidad de hallazgos radiográficos, la radiografía es diagnóstica en la hipofosfatasia infantil. [19] Los defectos esqueléticos se encuentran en casi todos los pacientes e incluyen hipomineralización, cambios raquíticos, osificación incompleta de los vertebrados y, ocasionalmente, espolones óseos laterales en el cúbito y el peroné.
En los recién nacidos, los rayos X distinguen fácilmente la hipofosfatasia de la osteogénesis imperfecta y el enanismo congénito. Algunos esqueletos nacidos muertos casi no muestran mineralización; otros tienen marcada submineralización y severos cambios raquíticos. Ocasionalmente puede haber una peculiar ausencia total o parcial de osificación en una o más vértebras. En el cráneo, los huesos membranosos individuales pueden calcificarse solo en sus centros, lo que hace que parezca que las áreas del calvario sin osificar tienen suturas craneales que están muy separadas cuando, de hecho, están funcionalmente cerradas. Pequeñas protuberancias (o "lenguas") de radiolucidez a menudo se extienden desde las metáfisis hasta el eje óseo.
En los lactantes, las características radiográficas de la hipofosfatasia son llamativas, aunque generalmente menos graves que las que se encuentran en la hipofosfatasia perinatal. En algunos pacientes recién diagnosticados, hay una transición abrupta de diáfisis de apariencia relativamente normal a metafases no calcificadas, lo que sugiere que ha ocurrido un cambio metabólico abrupto. Los estudios de radiografía en serie pueden revelar la persistencia de una mineralización esquelética alterada (es decir, raquitismo), casos de esclerosis y desmineralización generalizada gradual.
En adultos, las radiografías pueden revelar pseudofracturas femorales bilaterales en la diáfisis subtrocantérea lateral . Estas pseudofracturas pueden permanecer durante años, pero es posible que no se curen hasta que se rompan por completo o el paciente reciba una fijación intramedular . Estos pacientes también pueden experimentar fracturas metatarsianas recurrentes. La DXA puede mostrar una densidad mineral ósea anormal que puede correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, aunque es posible que la densidad mineral ósea en pacientes con HPP no se reduzca sistémicamente. [20]
Análisis genético
Todos los subtipos clínicos de hipofosfatasia se han rastreado hasta mutaciones genéticas en el gen que codifica TNSALP, que se localiza en el cromosoma 1p36.1-34 en humanos ( ALPL ; OMIM # 171760). Se han descrito aproximadamente 388 mutaciones distintas en el gen TNSALP. [21] Una lista actualizada de mutaciones está disponible en línea en The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database . Aproximadamente el 80% de las mutaciones son mutaciones sin sentido . El número y la diversidad de mutaciones dan como resultado una expresión fenotípica muy variable, y parece haber una correlación entre el genotipo y el fenotipo en la hipofosfatasia ”. [22] El análisis de mutaciones es posible y está disponible en 3 laboratorios. [23]
Tratamiento
En octubre de 2015, la FDA aprobó la asfotasa alfa (Strensiq) para el tratamiento de la hipofosfatasia.
Existe alguna evidencia para apoyar el uso de teraparatida en adultos-HPP. [24] [25] [26] [27]
El manejo actual consiste en paliar los síntomas, mantener el equilibrio del calcio y aplicar intervenciones físicas, ocupacionales, dentales y ortopédicas, según sea necesario. [3]
- La hipercalcemia en los lactantes puede requerir la restricción del calcio en la dieta o la administración de calciuréticos. Esto debe hacerse con cuidado para no aumentar la desmineralización esquelética que resulta de la enfermedad en sí. [28] Los esteroles y suplementos minerales de vitamina D, utilizados tradicionalmente para el raquitismo u osteomalacia, no deben usarse a menos que exista una deficiencia, ya que los niveles sanguíneos de iones de calcio (Ca2 +), fosfato inorgánico (Pi) y metabolitos de vitamina D generalmente no se reducen . [29]
- La craneosinostosis, el cierre prematuro de las suturas del cráneo, puede causar hipertensión intracraneal y puede requerir una intervención neuroquirúrgica para evitar daño cerebral en los bebés. [30]
- Las deformidades y fracturas óseas se complican por la falta de mineralización y la alteración del crecimiento esquelético en estos pacientes. Las fracturas y las osteotomías correctivas (corte de hueso) pueden curar, pero la curación puede retrasarse y requerir un yeso prolongado o estabilización con herramientas ortopédicas. Un clavo o varilla intramedular de carga compartida es el mejor tratamiento quirúrgico para fracturas completas, pseudofracturas sintomáticas y pseudofracturas asintomáticas progresivas en pacientes adultos con hipofosfatasia. [31]
- Problemas dentales: los niños se benefician especialmente de una atención dental especializada, ya que la pérdida prematura de los dientes puede provocar desnutrición e inhibir el desarrollo del habla. En última instancia, pueden ser necesarias dentaduras postizas. Los dentistas deben controlar cuidadosamente la higiene dental de los pacientes y utilizar programas profilácticos para evitar el deterioro de la salud y la enfermedad periodontal. [dieciséis]
- Deficiencias físicas y dolor: el raquitismo y la debilidad ósea asociados con la hipofosfatasia pueden restringir o eliminar la deambulación, afectar la resistencia funcional y disminuir la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden mejorar el deterioro físico asociado al dolor y pueden ayudar a mejorar la distancia a pie [32] ]
- El bisfosfonato (un análogo sintético del pirofosfato) en un bebé no tuvo un efecto discernible sobre el esqueleto y la enfermedad del bebé progresó hasta la muerte a los 14 meses de edad. [33]
- El trasplante de células de médula ósea en dos bebés gravemente afectados produjo una mejoría radiográfica y clínica, aunque el mecanismo de eficacia no se comprende completamente y persistió una morbilidad significativa. [34] [35]
- La terapia de reemplazo enzimático con suero normal o rico en ALP de pacientes con enfermedad ósea de Paget no resultó beneficiosa. [36] [37]
- Se han completado los ensayos clínicos de fase 2 de la terapia de reemplazo enzimático dirigida a los huesos para el tratamiento de la hipofosfatasia en bebés y jóvenes, y se está llevando a cabo un estudio de fase 2 en adultos. [38] [39]
- La piridoxina o la vitamina B6 se pueden utilizar como terapia complementaria en algunos casos, lo que puede denominarse convulsiones que responden a la piridoxina. [11] [40]
Historia
Fue descubierto inicialmente en 1936, pero el pediatra canadiense John Campbell Rathbun (1915-1972) lo nombró y lo documentó en su totalidad mientras examinaba y trataba a un bebé con niveles muy bajos de fosfatasa alcalina en 1948. Se cartografió la base genética de la enfermedad. sólo unos 40 años después. Esta condición a veces se llama "síndrome de Rathbun" por su principal documentalista. [41]
Ver también
- Fosfatasa alcalina
- Colina
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): hipofosfatasia adulta - 146300
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Recursos externos |
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