El factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ), también llamado somatomedina C , es una hormona similar en estructura molecular a la insulina que juega un papel importante en el crecimiento infantil y tiene efectos anabólicos en adultos.
IGF1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IGF1 , IGF-I, IGF1A, IGFI, MGF, factor de crecimiento similar a la insulina 1, IGF | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 147440 MGI : 96432 HomoloGene : 515 GeneCards : IGF1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 102,4 - 102,48 Mb | Crónicas 10: 87,86 - 87,94 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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IGF-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen IGF1 . [5] [6] El IGF-1 consta de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares. IGF-1 tiene un peso molecular de 7.649 Dalton . [7]
El IGF-1 es producido principalmente por el hígado . La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH). La mayor parte del IGF-1 se une a una de las 6 proteínas de unión (IGF-BP). IGFBP-1 está regulado por insulina. El IGF-1 se produce durante toda la vida; las tasas más altas de producción de IGF-1 ocurren durante el brote de crecimiento puberal . [8] Los niveles más bajos ocurren en la infancia y la vejez. [ cita médica necesaria ]
Un análogo sintético de IGF-1, mecasermina , se usa en niños para el tratamiento del retraso del crecimiento . [9]
Síntesis y circulación
El IGF-1 es producido principalmente por el hígado como una hormona endocrina , así como en los tejidos diana de forma paracrina / autocrina. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH) y puede retardarse por desnutrición , [8] insensibilidad a la hormona del crecimiento , falta de receptores de la hormona del crecimiento o fallas en la vía de señalización posterior al receptor de GH, incluidos SHP2 y STAT5B . Aproximadamente el 98% del IGF-1 siempre está unido a una de las 6 proteínas de unión (IGF-BP). IGFBP-3 , la proteína más abundante, representa el 80% de todas las uniones de IGF. IGF-1 se une a IGFBP-3 en una proporción molar de 1: 1. IGFBP-1 está regulado por insulina. [10]
El IGF-1 se produce durante toda la vida. Las tasas más altas de producción de IGF-1 ocurren durante el estirón puberal. Los niveles más bajos ocurren en la infancia y la vejez. [ cita médica necesaria ]
La ingesta de proteínas aumenta los niveles de IGF-1 en los seres humanos, independientemente del consumo total de calorías. [11] Los factores que se sabe que causan variaciones en los niveles de hormona del crecimiento (GH) e IGF-1 en la circulación incluyen: niveles de insulina, composición genética, hora del día, edad, sexo, estado de ejercicio, niveles de estrés. , nivel de nutrición e índice de masa corporal (IMC), estado de enfermedad, origen étnico, estado de estrógenos e ingesta de xenobióticos . [12]
Mecanismo de acción
IGF-1 es un mediador principal de los efectos de la hormona del crecimiento (GH). La hormona del crecimiento se produce en la glándula pituitaria anterior , se libera en el torrente sanguíneo y luego estimula al hígado para que produzca IGF-1. El IGF-1 luego estimula el crecimiento corporal sistémico y tiene efectos promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente en el músculo esquelético , cartílago , hueso , hígado , riñón , nervios , piel , células hematopoyéticas y pulmonares . Además de los efectos similares a la insulina , IGF-1 también puede regular la síntesis de ADN celular . [13]
El IGF-1 se une al menos a dos receptores de tirosina quinasas de la superficie celular : el receptor de IGF-1 (IGF1R) y el receptor de insulina . Su acción principal está mediada por la unión a su receptor específico, IGF1R, que está presente en la superficie de muchos tipos de células en muchos tejidos. La unión al IGF1R inicia la señalización intracelular. IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la vía de señalización de AKT , un estimulador del crecimiento y la proliferación celular y un potente inhibidor de la muerte celular programada . [14] [15] El receptor de IGF-1 parece ser el receptor "fisiológico" porque se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que el receptor de insulina. IGF-1 activa el receptor de insulina a aproximadamente 0,1 veces la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros del receptor de insulina / IGF1R (la razón de la confusión es que los estudios de unión muestran que IGF1 se une al receptor de insulina 100 veces menos bien que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real de IGF1 in vivo al inducir la fosforilación del receptor de insulina e hipoglucemia). [ cita médica necesaria ]
IGF-1 se une y activa su propio receptor, IGF-1R , a través de la expresión en la superficie celular del receptor tirosina quinasa (RTK) [16] y señal adicional a través de múltiples cascadas de transducción intracelular. IGF-1R es el inductor de juego de roles crítico en la modulación de los efectos metabólicos de IGF-1 para la senescencia celular y la supervivencia. En una célula diana localizada, IGF-1R provoca la mediación de la actividad paracrina. Después de su activación, se produce el inicio de la señalización intracelular que induce una magnitud de vías de señalización. Una vía mecanicista importante implicada en la mediación de una cascada afecta a una vía clave regulada por la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ) y su socio corriente abajo, mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos). [16] La rapamicina se une a la enzima FKBPP12 para inhibir el complejo mTORC1. mTORC2 no se ve afectado y responde regulando al alza AKT, impulsando señales a través del mTORC1 inhibido. La fosforilación del factor 4E de iniciación de la traducción eucariota ( EIF4E ) por mTOR suprime la capacidad de la proteína 1 de unión al factor 4E de iniciación de la traducción eucariota ( EIF4EBP1 ) para inhibir EIF4E y ralentizar el metabolismo. [17] Una mutación en la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR es un factor importante en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, los órganos internos y los ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi). [18] El IGF-1R permite la activación de estas vías de señalización y posteriormente regula la longevidad celular y la recaptación metabólica de sustancias biogénicas. Ganitumab podría inducir un enfoque terapéutico dirigido a la reducción de tales colecciones de tumores. Ganitumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido de manera antagonista contra IGF-1R. Ganitumab se une a IGF-1R, evitando la unión de IGF-1 y la consiguiente activación de la vía de señalización PI3K-mTOR; la inhibición de esta vía de pro-supervivencia puede resultar en la inhibición de la expansión de las células tumorales y la inducción de la apoptosis de las células tumorales. [ cita requerida ]
Similar a la insulina factor de crecimiento 1 se ha demostrado que se unen e interactúan con todas las proteínas de IGF-1 de unión a siete (IGFBP): IGFBP1 , IGFBP2 , IGFBP3 , IGFBP4 , IGFBP5 , IGFBP6 , y IGFBP7 . [ cita médica necesaria ] Algunas IGFBP son inhibitorias. Por ejemplo, tanto IGFBP-2 como IGFBP-5 se unen a IGF-1 con una mayor afinidad que a su receptor. Por lo tanto, los aumentos en los niveles séricos de estas dos IGFBP dan como resultado una disminución de la actividad de IGF-1. [ cita médica necesaria ]
Efectos metabólicos
Como factor de crecimiento principal, el IGF-1 es responsable de estimular el crecimiento de todos los tipos de células y provocar efectos metabólicos importantes. [19] Un efecto metabólico importante del IGF-1 es su capacidad para señalar a las células que hay suficientes nutrientes disponibles para que las células experimenten hipertrofia y división celular. [20] Estas señales también permiten al IGF-1 inhibir la apoptosis celular y aumentar la producción de proteínas celulares. [20] Los receptores de IGF-1 son ubicuos, lo que permite que ocurran cambios metabólicos causados por IGF-1 en todos los tipos de células. [19] Los efectos metabólicos del IGF-1 son de gran alcance y pueden coordinar el metabolismo de proteínas, carbohidratos y grasas en una variedad de diferentes tipos de células. [19] La regulación de los efectos metabólicos del IGF-1 en los tejidos diana también se coordina con otras hormonas como la hormona del crecimiento y la insulina. [21]
Factores de crecimiento relacionados
IGF-1 está estrechamente relacionado con una segunda proteína llamada " IGF-2 ". IGF-2 también se une al receptor de IGF-1. Sin embargo, el IGF-2 solo se une a un receptor llamado "receptor de IGF-2" (también llamado receptor de manosa-6 fosfato). El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-II (IGF2R) carece de capacidad de transducción de señales y su función principal es actuar como sumidero de IGF-2 y hacer que haya menos IGF-2 disponible para unirse con IGF-1R. Como implica el nombre "factor de crecimiento similar a la insulina 1", el IGF-1 está relacionado estructuralmente con la insulina, e incluso es capaz de unirse al receptor de insulina, aunque con menor afinidad que la insulina.
Una variante de empalme de IGF-1 que comparte una región madura idéntica, pero con un dominio E diferente, se conoce como factor de crecimiento mecánico (MGF). [22]
Trastornos
Enanismo de Laron
Las enfermedades raras caracterizadas por la incapacidad para producir o responder a IGF-1 producen un tipo distintivo de retraso del crecimiento. Uno de esos trastornos, denominado enanismo de Laron , no responde en absoluto al tratamiento con hormona del crecimiento debido a la falta de receptores de GH. La FDA ha agrupado estas enfermedades en un trastorno llamado deficiencia primaria grave de IGF. Los pacientes con IGFD primario grave suelen presentar niveles de GH de normales a altos, altura por debajo de 3 desviaciones estándar (DE) y niveles de IGF-1 por debajo de 3 DE. La IGFD primaria grave incluye pacientes con mutaciones en el receptor de GH, mutaciones post-receptor o mutaciones de IGF, como se describió previamente. Como resultado, no se puede esperar que estos pacientes respondan al tratamiento con GH.
Las personas con síndrome de Laron tienen tasas muy bajas de cáncer y diabetes . [23] En particular, las personas con síndrome de Laron no tratado nunca desarrollan acné. [24]
Acromegalia
La acromegalia es un síndrome que se produce cuando la glándula pituitaria anterior produce un exceso de hormona del crecimiento (GH). Varios trastornos pueden aumentar la producción de GH de la hipófisis, aunque más comúnmente involucra un tumor llamado adenoma hipofisario , derivado de un tipo distinto de célula ( somatotrofas ). Conduce a cambios anatómicos y disfunción metabólica causada tanto por niveles elevados de GH como por niveles elevados de IGF-1. [25] El nivel alto de IGF-1 en la acromegalia está relacionado con un mayor riesgo de algunos cánceres, en particular cáncer de colon y cáncer de tiroides. [26]
Cáncer
Una mutación en la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR es un factor en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, los órganos internos y los ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi). [18]
IGF-1R permite la activación de estas vías de señalización y posteriormente regula la longevidad celular y la recaptación metabólica de sustancias biogénicas. Ganitumab podría inducir un enfoque terapéutico dirigido a la reducción de tales colecciones de tumores . Ganitumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido de manera antagonista contra IGF-1R. Ganitumab se une a IGF-1R, evitando la unión de IGF-1 y la consiguiente activación de la vía de señalización PI3K-mTOR; la inhibición de esta vía de pro-supervivencia puede resultar en la inhibición de la expansión de las células tumorales y la inducción de la apoptosis de las células tumorales. [ cita requerida ]
Utilizar como prueba de diagnóstico
Los niveles de IGF-1 se pueden medir en la sangre en cantidades de 10-1000 ng / ml. Como los niveles no fluctúan mucho a lo largo del día para una persona individual, los médicos utilizan el IGF-1 como prueba de detección para la deficiencia de la hormona del crecimiento y el exceso de acromegalia y gigantismo .
La interpretación de los niveles de IGF-1 se complica por los amplios rangos normales y las marcadas variaciones según la edad, el sexo y la etapa puberal. Las condiciones y cambios clínicamente significativos pueden estar enmascarados por los amplios rangos normales. La medición secuencial a lo largo del tiempo suele ser útil para el tratamiento de varios tipos de enfermedades hipofisarias, desnutrición y problemas de crecimiento.
Causas de niveles elevados de IGF-1
- acromegalia (especialmente cuando la GH también es alta)
- dieta rica en proteínas [27]
- dieta de alto índice glucémico [28]
- consumo de productos lácteos (excepto queso) [28] [29]
- pubertad retrasada [30]
- embarazo [31]
- hipertiroidismo [31]
- Problemas de ensayo de IGF-1 [31]
- algunos tumores raros (es decir, carcinoides ) que secretan IGF-1 [32]
Utilizar como agente terapéutico
Los pacientes con deficiencia primaria grave del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFD), llamado síndrome de Laron , pueden ser tratados con IGF-1 solo o en combinación con IGFBP-3 . [33] Mecasermin (nombre comercial Increlex) es un análogo sintético de IGF-1 que está aprobado para el tratamiento del retraso del crecimiento . [33] El IGF-1 se ha fabricado de forma recombinante a gran escala utilizando tanto levadura como E. coli .
El IGF-1 puede tener un efecto beneficioso sobre la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. [34] También se ha demostrado que el IGF-1 tiene un efecto antidepresivo en modelos de ratón. [35]
Ensayos clínicos
Proteína recombinante
Varias empresas han evaluado la administración de IGF-1 recombinante en ensayos clínicos para diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 , esclerosis lateral amiotrófica , [36] quemaduras graves y distrofia muscular miotónica.
Los resultados de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del IGF-1 en la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 mostraron una reducción en los niveles de hemoglobina A1C y el consumo diario de insulina. [ cita médica necesaria ] Sin embargo, el patrocinador interrumpió el programa debido a una exacerbación de la retinopatía diabética , [37] junto con un cambio en el enfoque corporativo hacia la oncología .
Se realizaron dos estudios clínicos de IGF-1 para la ELA y, aunque un estudio demostró eficacia, el segundo fue ambiguo, [ cita médica necesaria ] y el producto no se envió para su aprobación a la FDA.
sociedad y Cultura
Historia del nombre
En la década de 1950, el IGF-1 se denominó " factor de sulfatación " porque estimulaba la sulfatación del cartílago in vitro, [38] y en la década de 1970 debido a sus efectos se denominó "actividad similar a la insulina no suprimible" (NSILA).
Ver también
- Somatopausia
Referencias
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enlaces externos
- Insulin-Like + Growth + Factor + I en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05019 (factor de crecimiento similar a la insulina I) en el PDBe-KB .