La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP7 . [5] [6] [7] La función principal de la proteína es la regulación de la disponibilidad de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) en el tejido, así como la modulación de la unión del IGF a sus receptores. IGFBP7 se une a IGF con alta afinidad. [8] También estimula la adhesión celular . La proteína está implicada en algunos cánceres. [9]
IGFBP7 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IGFBP7 , AGM, FSTL2, IBP-7, IGFBP-7, IGFBP-7v, IGFBPRP1, MAC25, PSF, RAMSVPS, TAF, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602867 MGI : 1352480 HomoloGene : 1193 GeneCards : IGFBP7 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 57,03 - 57,11 Mb | Crónicas 5: 77,35 - 77,41 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Interacciones
Se ha demostrado que IGFBP7 interactúa con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 [8] [10] y VPS24 . [11]
Edición de ARN
El pre-ARNm de esta proteína está sujeto a edición de ARN. Los dos sitios de edición se registraron previamente como polimorfismos de un solo nucleótido en dbSNP. [12]
Tipo de edición
La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de pre-ARNm y las desaminan a inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de la célula. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR 1 y ADAR 2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias de ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en la región cercana del sitio de edición con residuos normalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que empareja la base con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS). Se cree que el pre-ARNm de IGFBP7 es un sustrato para ADAR1 basado en el espectro de expresión de la enzima de edición. [13]
Editando sitios
El pre-ARNm de esta proteína se edita en dos posiciones. Estos sitios de edición se encuentran dentro del dominio del factor de crecimiento de la insulina.
Sitio R / G
Hay una sustitución de arginina (R) por glicina (G) en la posición 78 del aminoácido de la proteína final.
Sitio K / R
Hay una sustitución de K por R en la posición del aminoácido 95.
La secuencia complementaria de edición (ECS) está ubicada en una región dentro de la secuencia de codificación aproximadamente 200 pares de bases corriente arriba de los sitios de edición. El ECS forma una estructura dúplex de 140 pb. [12] Se confirmó experimentalmente que las discrepancias A a G para estos dos sitios de edición eran edición de ARN mediante el análisis de secuencias de ADNc y ADN genómico coincidentes de la misma muestra de tejido. [9] Curiosamente, aquellos ARN que no necesitan una secuencia de intrón para emparejarse podrían, en teoría, continuar sometiéndose a edición como ARNm maduro. Un tercer sitio de edición candidato no mostró evidencia de edición de ARN en el análisis de secuencia, lo que puede ser una indicación de que el proceso de edición de ARN es específico de tejido o la edición se produce con una frecuencia baja. Otra posible explicación es que estas ediciones están relacionadas con polimorfismos genómicos específicos. [9] El sitio de edición también se superpone con una transcripción antisentido que también podría formar una estructura de ARN bicatenario creando un sustrato adecuado para ADAR. [12]
Editando reglamento
La edición se observa en una amplia gama de tejidos. La edición en el sitio K / R en la posición del aminoácido 95 es muy alta en el cerebro humano. [9]
Consecuencias
Estructural
Los sitios editados se encuentran dentro del dominio de unión al factor de crecimiento de insulina de IGFBP7 y también al dominio de unión a heparina . Esta región también es un sitio para la escisión proteolítica. El análisis estructural de los sitios editados determinó que los dos aminoácidos que correspondían a los sitios editados no están directamente implicados en la unión a IGF-1 sino que se encuentran en regiones que los flanquean. [14] En la posición 78 en la versión sin editar de la transcripción hay una arginina cercana al residuo valina-49. Esta valina es importante en la interacción hidrofóbica de fenilalanina de IGF-1. Se cree que una sustitución por una glicina en esta posición introduce una flexibilidad adicional que conduce a un cambio de la conformación del bucle, interrumpiendo así la interacción hidrófoba que estabiliza el complejo. En la posición del aminoácido 98, la transcripción sin editar contiene una lisina. Este residuo hace algunas interacciones no específicas a través de la parte alifática de la cadena lateral con Glu-38 de IGF-1. En la versión editada, la posición es una arginina. Se cree que la cadena lateral larga puede mantener estas interacciones débiles. [12]
Función
La región editada contiene un sitio de unión de heparina propuesto y también es parte de la secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica. La unión a la heparina inhibe las funciones de unión celular y adhesión celular de la proteína. [15] La escisión que se produce en la posición del aminoácido 97 reduce la unión de la heparina pero modula la actividad estimuladora del crecimiento de la proteína. [10] Dado que el sitio de edición se produce dentro de esta región de unión de heparina propuesta, los efectos de la edición pueden tener implicaciones para la unión de heparina y la escisión proteolítica y, por lo tanto, tener otros efectos posteriores. Dado que la proteína ha estado implicada en estos procesos, se cree que la edición podría afectar la apoptosis, la regulación del crecimiento celular y la angiogénesis. [9]
Funciones en el aprendizaje y la memoria
Un estudio en el Instituto Europeo de Neurociencias-Goettingen (Alemania) encontró que la señalización IGF2 / IGFBP7 inducida por la extinción del miedo promueve la supervivencia de neuronas del hipocampo recién nacidas de 17 a 19 días. Esto sugiere que las estrategias terapéuticas que mejoran la señalización de IGF2 y la neurogénesis adulta podrían ser adecuadas para tratar enfermedades relacionadas con la memoria de miedo excesiva, como el trastorno de estrés postraumático . [16] El mismo grupo descubrió que los niveles de IGFBP7 aumentan en la enfermedad de Alzheimer y se regulan mediante la metilación del ADN . La elevación de IGFBP7 en ratones de tipo salvaje provoca deterioro de la memoria. El bloqueo de la función de IGFBP7 en ratones que desarrollan un deterioro de la memoria similar al de la enfermedad de Alzheimer restaura la función de la memoria. Estos datos sugieren que IGFBP7 es un regulador crítico de la consolidación de la memoria y podría usarse como biomarcador para la enfermedad de Alzheimer. Dirigirse a IGFBP7 podría ser una vía terapéutica novedosa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [17]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163453 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036256 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Murphy M, Pykett MJ, Harnish P, Zang KD, George DL (diciembre de 1993). "Identificación y caracterización de genes expresados diferencialmente en meningiomas". Diferencia de crecimiento celular . 4 (9): 715-22. PMID 7694637 .
- ^ Yamauchi T, Umeda F, Masakado M, Isaji M, Mizushima S, Nawata H (noviembre de 1994). "Purificación y clonación molecular del factor estimulante de prostaciclina de medio condicionado libre de suero de células de fibroblastos diploides humanos" . Biochem J . 303 (2): 591–8. doi : 10.1042 / bj3030591 . PMC 1137368 . PMID 7980422 .
- ^ "Entrez Gene: IGFBP7 proteína de unión del factor de crecimiento similar a la insulina 7" .
- ^ a b Oh Y, Nagalla SR, Yamanaka Y, Kim HS, Wilson E, Rosenfeld RG (noviembre de 1996). "Síntesis y caracterización de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP) -7. La proteína mac25 humana recombinante se une específicamente a IGF-I y -II" . J. Biol. Chem . 271 (48): 30322–5. doi : 10.1074 / jbc.271.48.30322 . PMID 8939990 .
- ^ a b c d e Gommans WM, Tatalias NE, Sie CP, Dupuis D, Vendetti N, Smith L, Kaushal R, Maas S (octubre de 2008). "El cribado de la base de datos de SNP humano identifica los sitios de recodificación de la edición de ARN A-to-I" . ARN . 14 (10): 2074–85. doi : 10.1261 / rna.816908 . PMC 2553741 . PMID 18772245 .
- ^ a b Ahmed S, Yamamoto K, Sato Y, Ogawa T, Herrmann A, Higashi S, Miyazaki K (octubre de 2003). "El procesamiento proteolítico de la proteína 1 relacionada con IGFBP (TAF / angiomodulina / mac25) modula su actividad biológica". Biochem. Biophys. Res. Comun . 310 (2): 612–8. doi : 10.1016 / j.bbrc.2003.09.058 . PMID 14521955 .
- ^ Wilson EM, Oh Y, Hwa V, Rosenfeld RG (septiembre de 2001). "La interacción de la proteína 1 relacionada con la proteína de unión a IGF con una nueva proteína, el factor de diferenciación neuroendocrina, da como resultado la diferenciación neuroendocrina de las células del cáncer de próstata" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 86 (9): 4504-11. doi : 10.1210 / jc.86.9.4504 . PMID 11549700 .
- ^ a b c d Levanon EY, Hallegger M, Kinar Y, Shemesh R, Djinovic-Carugo K, Rechavi G, Jantsch MF, Eisenberg E (2005). "Objetivos humanos evolutivamente conservados de adenosina a la edición de ARN de inosina" . Ácidos nucleicos Res . 33 (4): 1162–8. arXiv : q-bio / 0502045 . Bibcode : 2005q.bio ..... 2045L . doi : 10.1093 / nar / gki239 . PMC 549564 . PMID 15731336 .
- ^ Hartner JC, Schmittwolf C, Kispert A, Müller AM, Higuchi M, Seeburg PH (febrero de 2004). "Desintegración del hígado en el embrión de ratón causada por deficiencia en la enzima de edición de ARN ADAR1" . J. Biol. Chem . 279 (6): 4894–902. doi : 10.1074 / jbc.M311347200 . PMID 14615479 .
- ^ Kuang Z, Yao S, Keizer DW, Wang CC, Bach LA, Forbes BE, Wallace JC, Norton RS (diciembre de 2006). "Estructura, dinámica y unión de heparina del dominio C-terminal de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGFBP-2)". J. Mol. Biol . 364 (4): 690–704. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.09.006 . PMID 17020769 .
- ^ Kishibe J, Yamada S, Okada Y, Sato J, Ito A, Miyazaki K, Sugahara K (mayo de 2000). "Requisitos estructurales de heparán sulfato para la unión al factor de adhesión derivado del tumor / angiomodulina que induce estructuras en forma de cordón a las células de carcinoma humano ECV-304" . J. Biol. Chem . 275 (20): 15321–9. doi : 10.1074 / jbc.275.20.15321 . PMID 10809767 .
- ^ Agis-Balboa RC, Arcos-Diaz D, Wittnam J, Govindarajan N, Blom K, Burkhardt S, Haladyniak U, Agbemenyah HY, Zovoilis A, Salinas-Riester G, Opitz L, Sananbenesi F, Fischer A (agosto de 2011). "Una vía del factor 2 de crecimiento de la insulina del hipocampo regula la extinción de los recuerdos del miedo" . EMBO J . 30 (19): 4071–83. doi : 10.1038 / emboj.2011.293 . PMC 3209781 . PMID 21873981 .
- ^ Agbemenyah HY, Agis-Balboa RC, Burkhardt S, Delalle I, Fischer A (2013). "La proteína de unión al factor de crecimiento de insulina 7 es un objetivo novedoso para tratar la demencia". Neurobiol Dis . 62 : 135–43. doi : 10.1016 / j.nbd.2013.09.011 . PMID 24075854 . S2CID 38244657 .
Otras lecturas
- Swisshelm K, Ryan K, Tsuchiya K, Sager R (1995). "Expresión mejorada de una proteína de unión similar al factor de crecimiento de la insulina (mac25) en células epiteliales mamarias humanas senescentes y expresión inducida con ácido retinoico" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (10): 4472–6. Código Bibliográfico : 1995PNAS ... 92.4472S . doi : 10.1073 / pnas.92.10.4472 . PMC 41966 . PMID 7538673 .
- Oh Y, Nagalla SR, Yamanaka Y, Kim HS, Wilson E, Rosenfeld RG (1997). "Síntesis y caracterización de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP) -7. La proteína mac25 humana recombinante se une específicamente a IGF-I y -II" . J. Biol. Chem . 271 (48): 30322–5. doi : 10.1074 / jbc.271.48.30322 . PMID 8939990 .
- Wilson EM, Oh Y, Rosenfeld RG (1997). "Generación y caracterización de un anticuerpo IGFBP-7: identificación de 31kD IGFBP-7 en fluidos biológicos humanos y medios condicionados de cáncer de mama humano Hs578T" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 82 (4): 1301–3. doi : 10.1210 / jc.82.4.1301 . PMID 9100611 .
- Sekiguchi N, Umeda F, Masakado M, Ono Y, Hashimoto T, Nawata H (1997). "Estudio inmunohistoquímico del factor estimulante de prostaciclina (PSF) en la arteria coronaria humana diabética y aterosclerótica". Diabetes . 46 (10): 1627–32. doi : 10.2337 / diabetes.46.10.1627 . PMID 9313760 .
- Yamanaka Y, Wilson EM, Rosenfeld RG, Oh Y (1998). "Inhibición de la activación del receptor de insulina por proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina" . J. Biol. Chem . 272 (49): 30729–34. doi : 10.1074 / jbc.272.49.30729 . PMID 9388210 .
- Sato J, Hasegawa S, Akaogi K, Yasumitsu H, Yamada S, Sugahara K, Miyazaki K (1999). "Identificación del sitio de unión celular de angiomodulina (AGM / TAF / Mac25) que interactúa con heparán sulfatos en la superficie celular". J. Cell. Biochem . 75 (2): 187–95. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (19991101) 75: 2 <187 :: AID-JCB1> 3.0.CO; 2-R . PMID 10502291 .
- Girard JP, Baekkevold ES, Yamanaka T, Haraldsen G, Brandtzaeg P, Amalric F (1999). "Heterogeneidad de las células endoteliales: el fenotipo especializado de vénulas endoteliales altas humanas caracterizadas por hibridación sustractiva de supresión" . Soy. J. Pathol . 155 (6): 2043–55. doi : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65523-X . PMC 1866921 . PMID 10595934 .
- Degeorges A, Wang F, Frierson HF, Seth A, Sikes RA (2000). "Distribución de IGFBP-rP1 en tejidos humanos normales" . J. Histochem. Cytochem . 48 (6): 747–54. doi : 10.1177 / 002215540004800603 . PMID 10820148 .
- Kato MV (2000). "Un supresor de tumores secretado, mac25, con actividad de unión a activina" . Mol. Med . 6 (2): 126–35. doi : 10.1007 / BF03401780 . PMC 1949932 . PMID 10859029 .
- Allen JT, Bloor CA, Kedia RK, Knight RA, Spiteri MA (2001). "Expresión del factor liberador de la hormona del crecimiento, hormona del crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina-1 y sus proteínas de unión en el pulmón humano". Neuropéptidos . 34 (2): 98–107. doi : 10.1054 / npep.2000.0802 . PMID 10985926 . S2CID 27683573 .
- Wilson EM, Oh Y, Hwa V, Rosenfeld RG (2001). "La interacción de la proteína 1 relacionada con la proteína de unión a IGF con una nueva proteína, el factor de diferenciación neuroendocrina, da como resultado la diferenciación neuroendocrina de las células del cáncer de próstata" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 86 (9): 4504-11. doi : 10.1210 / jc.86.9.4504 . PMID 11549700 .
- Wilson HM, Birnbaum RS, Poot M, Quinn LS, Swisshelm K (2002). "La proteína 1 relacionada con la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina inhibe la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 a través de un mecanismo similar a la senescencia". Diferencia de crecimiento celular . 13 (5): 205-13. PMID 12065244 .
- Usui T, Murai T, Tanaka T, Yamaguchi K, Nagakubo D, Lee CM, Kiyomi M, Tamura S, Matsuzawa Y, Miyasaka M (2003). "Caracterización de la expresión de mac25 / angiomodulina por células de vénula endotelial alta en tejidos linfoides y su identificación como marcador inducible para células endoteliales activadas" . En t. Immunol . 14 (11): 1273–82. doi : 10.1093 / intimm / dxf102 . PMID 12407018 .
- Plymate SR, Haugk KH, Sprenger CC, Nelson PS, Tennant MK, Zhang Y, Oberley LW, Zhong W, Drivdahl R, Oberley TD (2003). "El aumento de la superóxido dismutasa de manganeso (SOD-2) es parte del mecanismo de supresión del tumor de próstata por la proteína 1 relacionada con la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina / Mac25" . Oncogén . 22 (7): 1024–34. doi : 10.1038 / sj.onc.1206210 . PMID 12592389 .
- Domínguez F, Avila S, Cervero A, Martín J, Pellicer A, Castrillo JL, Simón C (2003). "Un enfoque combinado para el descubrimiento de genes identifica la proteína 1 relacionada con la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina como un nuevo gen implicado en la receptividad del endometrio humano" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 88 (4): 1849–57. doi : 10.1210 / jc.2002-020724 . PMID 12679483 .
- López-Bermejo A, Khosravi J, Corless CL, Krishna RG, Diamandi A, Bodani U, Kofoed EM, Graham DL, Hwa V, Rosenfeld RG (2003). "Generación de anticuerpos monoclonales de proteína 1 (IGFBP-rP1 / MAC25) de unión al factor de crecimiento similar a la insulina e inmunoensayo: cuantificación de IGFBP-rP1 en suero humano y distribución en fluidos y tejidos humanos" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 88 (7): 3401–8. doi : 10.1210 / jc.2002-021315 . PMID 12843194 .
- Nagakubo D, Murai T, Tanaka T, Usui T, Matsumoto M, Sekiguchi K, Miyasaka M (2003). "Una proteína secretora de la vénula endotelial alta, mac25 / angiomodulina, interactúa con múltiples moléculas asociadas a la vénula endotelial alta, incluidas las quimiocinas" . J. Immunol . 171 (2): 553–61. doi : 10.4049 / jimmunol.171.2.553 . PMID 12847218 .