IPTBO ( isopropilbiciclofosfato , también IPPO [2] ) es un convulsivo fosfato bicíclico . [3] Es un antagonista del receptor GABA extremadamente potente que puede causar convulsiones violentas en ratones. [4] [5]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 4- (propan-2-il) -2,6,7-trioxa-1λ 5 -fosfabiciclo [2.2.2] octan-1-ona | |
Otros nombres 4-isopropilbiciclofosfato | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 7 H 13 O 4 P | |
Masa molar | 192,151 g · mol −1 |
Peligros | |
Principales peligros | Extremadamente tóxico |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis media ) | 180 μg / kg (ratones) [1] |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
IPTBO se encuentra entre un grupo de fosfatos bicíclicos altamente tóxicos. Generalmente, los fosfatos bicíclicos interrumpen el flujo de iones cloruro a través de los receptores GABA, provocando una sobreestimulación del SNC y convulsiones letales en cuestión de minutos. IPTBO tiene estos efectos cuando se inyecta, inhala o ingiere y es uno de los tipos más tóxicos de este antagonista. [6]
Descubrimiento
Los derivados de IPTBO se utilizan en estudios espectroscópicos y como retardadores de llama, estabilizadores de resina de vinilo y antioxidantes (debido a su capacidad para terminar reacciones de oxidación). También se había utilizado anteriormente como lubricante de motores de avión y contribuyó al " síndrome aerotóxico ". [7]
En términos generales, los ésteres de fósforo tóxicos se utilizan como insecticidas o armas químicas (como el DFP ), pero a diferencia de la mayoría de los ésteres de fósforo, el IPTBO no inhibe la acetilcolinesterasa , a pesar de que es altamente tóxico como los ésteres de fósforo similares. [8] El IPTBO y otros compuestos similares son todos derivados del 2,6,7-trioxa-fospabiciclo [2,2,2] octano, y los más tóxicos tienen cuatro grupos alquilo sustituidos. La prominencia de este compuesto es todavía un tema de investigación y la similitud estructural de este compuesto con la adenosina 3 ', 5'-monofosfato (es decir, AMP cíclico) y su capacidad para envenenar a través de un mecanismo diferente al de cualquier otro tóxico organofosforado conocido hace es un tema de interés para la investigación. [9] [7]
Síntesis
IPTBO se puede sintetizar a través de muchas vías de reacción. Todas las rutas de síntesis se describen comenzando con un isopropil triol (un grupo isopropilo con tres grupos hidroxilo unidos al tallo) y la adición de un reactivo de fósforo que debe estar "enjaulado", es decir, rodeado por moléculas de oxígeno. [9] Este experimento específico estudió los marcadores de atribución química para varios métodos de preparación de IPTBO. Las innumerables formas en que se produce el IPTBO también conducen a la producción de muchos productos secundarios diferentes, algunos de los cuales pueden contener impurezas o productos de degradación. Se pueden usar factores de atribución conocidos para marcar una sustancia recuperada en un método de producción, lo que puede ser útil en estudios forenses. Hay 5 métodos de producción primarios para IPTBO. Todos comienzan con un grupo triol, pero difieren en los compuestos que contienen fósforo.
Funciones y mecanismo
La función principal de IPTBO es bloquear los iones de cloruro para que no entren en los canales iónicos ubicados en el receptor GABA, esencialmente impidiendo que funcione correctamente como inhibidor en el cerebelo. En profundidad, el mecanismo de unión normal de GABA depende de los iones cloruro, y los iones cloruro estimulan la unión de H-flunitrazepam al sitio del receptor, lo que hace que haya más sitios de unión disponibles en GABA. IPTBO contrarresta este efecto bloqueando los canales de cloruro y, por lo tanto, dificulta la unión del H-flunitrazepam al GABA. [10]
Específicamente, IPTBO interfiere con el receptor GABA A. Este receptor es activado por GABA y actúa como un importante neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Cuando se activa mediante la unión de GABA al receptor, los iones de cloruro se conducen a través del poro del receptor. Cuando la carga interna está por debajo del potencial de reposo, los iones de cloruro entran y, por encima del potencial de reposo, los iones de cloruro salen. Esto detiene la acumulación de carga interna necesaria para la neurotransmisión y, por lo tanto, causa un efecto inhibidor sobre el sistema nervioso al bloquear los potenciales de acción. [11] [12]
La IPTBO es tanto un convulsivo como un estimulante, esencialmente causando una sobrecarga de señales químicas en el cerebro y neuronas sobreexcitantes. Debido a que IPTBO causa cantidades inusualmente grandes de sobreexcitación en las neuronas, GABA ya no puede detener la acumulación de carga interna y, por lo tanto, desencadena una convulsión. Además, IPTBO actúa como un antagonista de GABA no competitivo que no se une al sitio del receptor de GABA y, en cambio, interfiere con el flujo de iones de cloruro en el canal físico del receptor, lo que lo convierte en un antagonista alostérico. IPTBO interrumpe el flujo de iones de cloruro fuera del canal, lo que provoca la acumulación de carga y la alteración de la señal, así como una sobreexcitación en las neuronas. Tanto la sobreexcitación como la inhibición del ión cloruro en la neurona desencadenan convulsiones. [8]
La función de IPTBO está relacionada con dos sustancias: AMP cíclico y GMP cíclico. Son derivados de ATP y GTP, respectivamente, que funcionan como agentes para la transducción de señales intracelulares. Al probar una variedad de dosis de IPTBO en ratones, los investigadores pudieron estudiar el efecto correspondiente en los niveles de AMP y GMP. Los niveles de GMP para todas las dosis fueron relativamente similares. Se dispararon después de la dosis, pero cada dosis produjo un pico de tamaño similar. Los niveles de AMP disminuyeron de lo normal después de una dosis de .06 microgramos, luego aumentaron para todas las dosis más grandes. AMP y GMP son tanto mensajeros secundarios como moléculas de señal intracelular provocadas por interacciones extracelulares con AMP que regulan la función de los canales iónicos, como el canal del ión cloruro en el receptor GABA. AMP también regula el HCN (canal del marcapasos) en el cerebro y el corazón. El HCN puede controlar cómo reaccionan las neuronas a la actividad sináptica y transportar los impulsos para la función motora (existe evidencia que demuestra que los canales del HCN pueden tener un efecto sobre la epilepsia, otro trastorno convulsivo). [13]
Ver también
- TBPS
- EBOB
- Fosfato bicíclico
- Fluorofosfato de neopentileno
- Intoxicación con organofosforados
Referencias
- ^ Milbrath, Dean S .; Engel, Judith L .; Verkade, John G .; Casida, John E. (febrero de 1979). "Relaciones estructura-toxicidad de 4-alquil-2,6,7-trioxabiciclo [2.2.2.] Octanos 1-sustituidos". Toxicología y Farmacología Aplicada . 47 (2): 287-293. doi : 10.1016 / 0041-008x (79) 90323-5 . PMID 452023 .
- ^ Mendelson, Wallace B .; Martin, Joseph V .; Wagner, Richard; Roseberry, Cynthia; Skolnick, Phil; Weissman, Ben Avi; Squires, Richard (enero de 1985). "¿Son las toxicidades del pentobarbital y el etanol mediadas por el complejo ionóforo cloruro-receptor de GABA-benzodiazepina?". Revista europea de farmacología . 108 (1): 63–70. doi : 10.1016 / 0014-2999 (85) 90283-3 .
- ^ Mattsson, Hillevi (1980). "Los fosfatos bicíclicos aumentan el nivel de GMP cíclico en el cerebelo de rata, presumiblemente debido a la inhibición reducida de GABA". Investigación del cerebro . 181 (1): 175–84. doi : 10.1016 / 0006-8993 (80) 91267-6 . PMID 6243222 . S2CID 614578 .
- ^ Mattsson, Hillevi (1980). "El efecto de varios pretratamientos farmacológicos sobre las convulsiones y los cambios de nucleótidos cíclicos cerebelosos inducidos por el convulsivo 4-isopropil-2,6,7-trioxa-1-fosfatbiciclo (2,2,2) octano-1-óxido (IPTBO)" . Investigación del cerebro . 181 (1): 175–84. doi : 10.1016 / 0006-8993 (80) 91267-6 . PMID 6243222 . S2CID 614578 .
- ^ Blenkinsop, IS; Coult, DB; Davies, WE; Howells, DJ (1984). "Efectos de la dosis y el tiempo después de la administración de 4-isopropil-2,6,7-trioxa-1-fosfabiciclo (2,2,2) octano-1-óxido (IPTBO) sobre las concentraciones de nucleótidos cíclicos en el cerebelo de ratón". Neurochemistry International . 6 (4): 453–7. doi : 10.1016 / 0197-0186 (84) 90114-1 . PMID 20488068 . S2CID 22319459 .
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- ^ Coult, DB; Howells, DJ; Smith, AP (1979). "Concentraciones de nucleótidos cíclicos en el cerebro de ratones tratados con el organofosfato bicíclico convulsivo, 4-isopropil-2,6,7-trioxa-1 -fosfabiciclo [2,2,2] octano". Farmacología bioquímica . 28 (2): 193-196. doi : 10.1016 / 0006-2952 (79) 90502-1 . PMID 218587 .
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