Quinasa asociada al receptor de interleucina-1
La familia de quinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IL-1R) ( IRAK ) [1] juega un papel crucial en la respuesta protectora a los patógenos introducidos en el cuerpo humano al inducir una inflamación aguda seguida de respuestas inmunitarias adaptativas adicionales. Los IRAK son componentes esenciales de la vía de señalización del receptor de interleucina-1 y algunas vías de señalización del receptor tipo Toll. Los receptores tipo Toll (TLR) detectan microorganismos mediante el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos específicos (PAMP) y los miembros de la familia IL-1R responden a las citocinas de la familia interleucina-1 (IL-1). Estos receptores inician una cascada de señalización intracelular a través de proteínas adaptadoras, principalmente MyD88 .. [2] [3] A esto le sigue la activación de los IRAK. Los miembros de TLR e IL-1R tienen una secuencia de aminoácidos altamente conservada en su dominio citoplasmático llamado dominio Toll/Interleukin-1 (TIR). [4] La obtención de diferentes TLR/IL-1R da como resultado cascadas de señalización similares debido a su motivo TIR homólogo que conduce a la activación de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y el complejo IκB quinasa (IKK), que inicia un factor nuclear -κB (NF-κB) y respuesta transcripcional dependiente de AP-1 de genes proinflamatorios. [5] [4]Comprender a los actores clave y sus funciones en la vía TLR/IL-1R es importante debido a la presencia de mutaciones que causan la regulación anormal de la señalización de Toll/IL-1R que conduce a una variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias agudas. [6]
Las IRAK son serina-treonina quinasas putativas próximas a la membrana. Se han descrito cuatro miembros de la familia IRAK en humanos: IRAK1 , IRAK2 , IRAKM e IRAK4 . Dos son quinasas activas, IRAK-1 e IRAK-4, y dos son inactivas, IRAK-2 e IRAK-M, pero todas regulan las vías del factor nuclear κB (NF-κB) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). [5]
Los IRAK fueron identificados por primera vez en 1994 por Michael Martin y sus colegas cuando coprecipitaron con éxito una proteína quinasa con receptores de interleuquina-1 tipo I (IL-1RI) de células T humanas. Especularon que esta quinasa era el vínculo entre el receptor de IL-1 transmembrana de las células T y los componentes aguas abajo de la vía de señalización citosólica. [11]
El nombre "IRAK" proviene de Zhaodan Cao y sus colegas en 1995. El análisis de la secuencia de ADN de los dominios de IRAK reveló muchos aminoácidos conservados con la proteína quinasa específica de serina/treonina Pelle en Drosophila , que funciona aguas abajo de un receptor Toll. El laboratorio de Cao confirmó que la actividad de la quinasa estaba necesariamente asociada con el receptor de IL-1 al inmunoprecipitar los receptores de IL-1 de diferentes tipos de células tratadas con IL-1 y sin IL-1. Incluso las células sin receptores de IL-1 sobreexpresados mostraron actividad de quinasa cuando se expusieron a IL-1 y pudieron coprecipitar una proteína quinasa con receptores de IL-1 endógenos. Por lo tanto, la proteína accesoria del receptor de IL-1 humano se denominó quinasa asociada al receptor de interleucina-1. [12]
En 1997, MyD88 se identificó como la proteína citosólica que recluta IRAK en los dominios citosólicos de los receptores de IL-1, mediando la transducción de señales de IL-1 a la cascada de señales citosólicas. [13] Estudios posteriores asociaron las IRAK con múltiples vías de señalización desencadenadas por la interleucina y especificaron múltiples tipos de IRAK. [14] [5]
