De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda

Receptor tipo peaje
Estructura TLR3.png
La región de repetición curva rica en leucina de los receptores tipo toll, representada aquí por TLR3
Identificadores
SímboloReceptor tipo peaje
Membranome7
PIRSF037595

Los receptores tipo Toll ( TLR ) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en el sistema inmunológico innato . Son receptores que atraviesan la membrana de un solo paso y que generalmente se expresan en células centinela , como macrófagos y células dendríticas , que reconocen moléculas conservadas estructuralmente derivadas de microbios . Una vez que estos microbios han traspasado las barreras físicas, como la piel o la mucosa del tracto intestinal , son reconocidos por los TLR, que activan las respuestas de las células inmunitarias . Los TLR incluyen TLR1 , TLR2 , TLR3 , TLR4 , TLR5 , TLR6 , TLR7 , TLR8 , TLR9 , TLR10 , TLR11 , TLR12 y TLR13, aunque los tres últimos no se encuentran en humanos. [1] TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 se encuentran en la membrana celular , mientras que TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se encuentran en vesículas intracelulares (porque son sensores de ácidos nucleicos ). [2]

Los TLR recibieron su nombre por su similitud con la proteína codificada por el gen de peaje identificado en Drosophila en 1985 por Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus . [3]

Función [ editar ]

La capacidad del sistema inmune para reconocer moléculas que son compartidos ampliamente por patógenos es, en parte, debido a la presencia de receptores inmunes llamado receptores toll-like (TLRs) que se expresan en las membranas de leucocitos , incluyendo células dendríticas , macrófagos , naturales células asesinas , células de la inmunidad adaptativa células T y células B , y células no inmunes ( epiteliales y células endoteliales , y fibroblastos ). [4]

La unión de ligandos , ya sea en forma de adyuvante utilizado en las vacunas o en forma de restos invasivos durante tiempos de infección natural, al TLR marca los eventos moleculares clave que finalmente conducen a respuestas inmunes innatas y al desarrollo de antígenos específicos adquiridos. inmunidad. [5] [6]

Tras la activación, los TLR reclutan proteínas adaptadoras (proteínas que median otras interacciones proteína-proteína) dentro del citosol de la célula inmunitaria para propagar la vía de transducción de señales inducida por antígenos . Estos reclutados proteínas son entonces responsable de la activación posterior de otras aguas abajo proteínas, incluyendo las proteínas quinasas (IKKi, IRAK1 , IRAK4 , y TBK1 ) que amplifican aún más la señal y en última instancia conducen a la regulación por incremento o la supresión de genes que orquestan inflamatorias respuestas y otroeventos transcripcionales . Algunos de estos eventos conducen a la producción, proliferación y supervivencia de citocinas , mientras que otros conducen a una mayor inmunidad adaptativa. [6] Si el ligando es un factor bacteriano, el patógeno podría fagocitarse y digerirse, y sus antígenos podrían presentarse a las células T CD4 + . En el caso de un factor viral, la célula infectada puede interrumpir su síntesis de proteínas y sufrir una muerte celular programada ( apoptosis ). Las células inmunes que han detectado un virus también pueden liberar factores antivirales como los interferones .

También se ha demostrado que los receptores tipo Toll son un vínculo importante entre la inmunidad innata y adaptativa a través de su presencia en las células dendríticas . [7] La flagelina , un ligando de TLR5, induce la secreción de citocinas al interactuar con TLR5 en las células T humanas. [7]

Superfamilia [ editar ]

Artículo principal: receptor de interleucina de peaje

Los TLR son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos pero que se pueden distinguir de las moléculas del huésped, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los TLR junto con los receptores de interleucina-1 forman una superfamilia de receptores , conocida como la " superfamilia de receptores de interleucina-1 / receptores de tipo toll"; todos los miembros de esta familia tienen en común un dominio denominado TIR (receptor de peaje-IL-1).

Existen tres subgrupos de dominios TIR. Las proteínas con dominios TIR del subgrupo 1 son receptores de interleucinas que son producidas por macrófagos , monocitos y células dendríticas y todas tienen dominios de inmunoglobulina (Ig) extracelulares . Las proteínas con dominios TIR del subgrupo 2 son TLR clásicos y se unen directa o indirectamente a moléculas de origen microbiano. Un tercer subgrupo de proteínas que contienen dominios TIR consiste en proteínas adaptadoras que son exclusivamente citosólicas y median la señalización de proteínas de los subgrupos 1 y 2.

Familia extendida [ editar ]

Los TLR están presentes tanto en vertebrados como en invertebrados . Los bloques de construcción moleculares de los TLR están representados en bacterias y en plantas, y es bien sabido que los receptores de reconocimiento de patrones de plantas son necesarios para la defensa del huésped contra la infección. Por tanto, los TLR parecen ser uno de los componentes conservados más antiguos del sistema inmunológico .

En los últimos años también se identificaron TLR en el sistema nervioso de los mamíferos. Se detectaron miembros de la familia TLR en la glía, las neuronas y las células progenitoras neurales en las que regulan la decisión del destino celular. [8]

Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo peaje. Se han identificado trece TLR (llamados simplemente TLR1 a TLR13) en humanos y ratones juntos, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies de mamíferos. [9] [10] [11] Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR encontrados en humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en humanos está presente en ratones , pero parece haber sido dañado en algún momento en el pasado por un retrovirus.. Por otro lado, los ratones expresan TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentran en humanos. Otras especies no mamíferas pueden tener TLR distintos de los mamíferos, como lo demuestra el TLR14 anti-pared celular , que se encuentra en el pez globo Takifugu . [12] Esto puede complicar el proceso de utilizar animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.

Los TLR de vertebrados se dividen por similitud en las familias de TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 y TLR 11/12/13/16/21 / 22/23. [12]

TLR en la inmunidad de Drosophila [ editar ]

La vía de inmunidad Toll como se encuentra en la mosca de la fruta [13] [14] [15] [16]

La participación de la señalización Toll en la inmunidad se demostró por primera vez en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster . [17] Las moscas de la fruta solo tienen respuestas inmunitarias innatas, lo que permite realizar estudios para evitar la interferencia de los mecanismos inmunitarios adaptativos en la transducción de señales. La respuesta de la mosca a la infección por hongos o bacterias se produce a través de dos cascadas de señalización distintas, una de las cuales es la vía Toll y la otra es la vía de la inmunodeficiencia (IMD) . La vía Toll es similar a la señalización de TLR de mamíferos, pero a diferencia de los TLR de mamíferos, Toll no se activa directamente por patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Su ectodominio receptor reconoce la forma escindida de la citocina Spätzle, que se secreta en la hemolinfa.como precursor dimérico inactivo. El receptor Toll comparte el dominio TIR citoplasmático con los TLR de mamíferos, pero el ectodominio y la cola intracitoplasmática son diferentes. Esta diferencia podría reflejar una función de estos receptores como receptores de citocinas en lugar de PRR .

La vía Toll es activada por diferentes estímulos, como bacterias Gram positivas , hongos y factores de virulencia . [15] [18] Primero, la enzima de procesamiento de Spätzle (SPE) se activa en respuesta a la infección y escinde Spätzle ( spz ). Spätzle escindido luego se une al receptor Toll y reticula sus ectodominios. Esto desencadena cambios conformacionales en el receptor que dan como resultado la señalización a través de Toll. Desde este punto en adelante, la cascada de señalización es muy similar a la señalización de mamíferos a través de TLR. El complejo de señalización inducida por peaje (TICS) está compuesto por MyD88, Tube y Pelle (el ortólogo del mamífero IRAK). La señal de TICS luego se transduce a Cactus (homólogo de IκB de mamífero ), el Cactus fosforilado se poliubiquitilado y degradado, lo que permite la translocación nuclear de DIF (factor de inmunidad relacionado con la dorsal; un homólogo de NF-κB de mamífero ) y la inducción de la transcripción de genes para antimicrobianos. péptidos (AMP) como la drosomicina . [19]

La drosofilia tiene un total de 9 genes de la familia toll y 6 genes de la familia spz que interactúan entre sí en diferentes grados. [20]

TLR2 [ editar ]

Artículo principal: TLR2

TLR2 también se ha designado como CD282 (grupo de diferenciación 282).

TLR3 [ editar ]

TLR3 no utiliza la vía dependiente de MyD88. Su ligando es ARN bicatenario retroviral ( ARNdc ), que activa la vía de señalización dependiente de TRIF . Para explorar el papel de esta vía en la reprogramación retroviral, se prepararon técnicas de eliminación de TLR3 o TRIF, y los resultados mostraron que solo se requiere la vía TLR3 para la inducción completa de la expresión del gen diana por el vector de expresión del retrovirus. Esta expresión retroviral de cuatro factores transcripcionales ( Oct4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ; OSKM) induce pluripotenciaen células somáticas. Esto es apoyado por el estudio, lo que demuestra, que la eficiencia y la cantidad de generación iPSC humano, utilizando vectores retrovirales, se reduce por desmontables de la vía con los inhibidores peptídicos o shRNA desmontables de TLR3 o su TRIF proteína adaptadora. En conjunto, la estimulación de TLR3 provoca grandes cambios en la remodelación de la cromatina y la reprogramación nuclear, y para estos cambios se requiere la activación de vías inflamatorias, la inducción de genes de pluripotencia y la generación de colonias de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC). [21]

TLR11 [ editar ]

Como se señaló anteriormente, las células humanas no expresan TLR11 , pero las células de los ratones sí. El TLR11 específico de ratón reconoce la E. coli uropatógena y el parásito apicomplexano Toxoplasma gondii . Con Toxoplasma, su ligando es la proteína profilina, pero aún se desconoce el ligando de E. coli . Recientemente, el enteropatógeno Salmonella spp. se encontró que tenía un ligando que está unido por TLR11. La salmonela es una bacteria flagelada gramnegativa que causa gastroenteritis transmitida por alimentos y agua y fiebre tifoidea en humanos. TLR11 en el intestino del ratón reconoce la proteína flagelina flagelina, provocando dimerización del receptor, activación de NF-κB y producción de citocinas inflamatorias. Los ratones deficientes en TLR11 ( ratón knockout ) se infectan eficazmente con Salmonella Typhi administrada por vía oral . S. Typhi normalmente no infecta a los ratones, es un patógeno humano obligatorio que causa la fiebre tifoidea, que afecta a más de 20 millones de personas y causa más de 220 mil muertes al año. Debido a esto, se realizaron estudios y se encontró que los ratones tlr - / - pueden inmunizarse contra S. Typhi y se utilizan como modelo animal para estudiar respuestas inmunes frente a este patógeno y para el desarrollo de vacunas, que podrían ser posiblemente utilizado en el futuro. [22]

Resumen de TLR de mamíferos conocidos [ editar ]

Los receptores de tipo Toll se unen y son activados por diferentes ligandos que, a su vez, están ubicados en diferentes tipos de organismos o estructuras. También tienen diferentes adaptadores para responder a la activación y se encuentran a veces en la superficie de la celda y, a veces, en los compartimentos internos de la celda . Además, se expresan por diferentes tipos de leucocitos u otros tipos de células :

ReceptorLigando (s) [23]Ubicación del ligando [23]Adaptador (es)LocalizaciónTipos de células [23]
TLR 1múltiples lipopéptidos de triaciloLipoproteína bacterianaMyD88 / MALsuperficie celular
  • monocitos / macrófagos
  • un subconjunto de células dendríticas
  • Linfocitos B
TLR 2múltiples glicolípidosPeptidoglicanos bacterianosMyD88 / MALsuperficie celular
  • monocitos / macrófagos
  • neutrófilos [24]
  • Células dendríticas mieloides [25]
  • Mastocitos
múltiples lipopéptidos y proteolípidosPeptidoglicanos bacterianos
ácido lipoteicoicoBacterias grampositivas
HSP70Células huésped
zymosan ( beta-glucano )Hongos
Muchos otros
TLR 3ARN bicatenario , poli I: CvirusTRIFcompartimento de la celda
  • Células dendríticas
  • Linfocitos B
TLR 4lipopolisacáridoBacterias Gram-negativoMyD88 / MAL / TRIF / TRAMsuperficie celular
  • monocitos / macrófagos
  • neutrófilos [24]
  • Células dendríticas mieloides [25]
  • Mastocitos
  • Linfocitos B (solo en ratones) [26]
  • Epitelio intestinal [27]
  • Células de cáncer de mama
varias proteínas de choque térmicoBacterias y células huésped
fibrinógenocélulas huésped
fragmentos de heparán sulfatocélulas huésped
fragmentos de ácido hialurónicocélulas huésped
níquel [28]
Varias drogas opioides
TLR 5Flagelina bacterianaBacteriasMyD88superficie celular
  • monocitos / macrófagos
  • un subconjunto de células dendríticas
  • Epitelio intestinal
  • Células de cáncer de mama
  • Linfocitos B
Profilin [29]Toxoplasma gondii
TLR 6múltiples lipopéptidos de diaciloMicoplasmaMyD88 / MALsuperficie celular
  • monocitos / macrófagos
  • Mastocitos
  • Linfocitos B
TLR 7imidazoquinolinapequeños compuestos sintéticosMyD88compartimento de la celda
  • monocitos / macrófagos
  • Células dendríticas plasmacitoides [25]
  • Linfocitos B
loxoribina (un análogo de guanosina )
bropirimina
resiquimod
ARN monocatenarioVirus de ARN
TLR 8pequeños compuestos sintéticos; ARN viral monocatenario, ARN bacteriano fagocitado (24)MyD88compartimento de la celda
  • monocitos / macrófagos
  • un subconjunto de células dendríticas
  • Mastocitos
  • Células epiteliales intestinales (IEC) * solo en la colitis ulcerosa o de Crohn
TLR 9ADN oligodesoxinucleotídico CpG no metiladoBacterias, virus de ADNMyD88compartimento de la celda
  • monocitos / macrófagos
  • Células dendríticas plasmacitoides [25]
  • Linfocitos B
TLR 10lipopéptidos triacilados [30]desconocidosuperficie celular
  • Células B [31] [32]
  • Células epiteliales intestinales [33]
  • monocitos / macrófagos [33]
TLR 11ProfilinToxoplasma gondii [34]MyD88compartimento de la celda [35]
  • monocitos / macrófagos
  • células del hígado
  • riñón
  • epitelio de la vejiga urinaria
TLR 12ProfilinToxoplasma gondii [36]MyD88compartimento de la celda
  • Neuronas [37]
  • células dendríticas plasmocitoides
  • células dendríticas convencionales
  • macrófagos
TLR 13 [38] [39]Secuencia de ARN ribosómico bacteriano "CGGAAAGACC" (pero no la versión metilada) [40]Virus, bacteriasMyD88, TAK-1compartimento de la celda
  • monocitos / macrófagos
  • células dendríticas convencionales

Ligandos [ editar ]

Debido a la especificidad de los receptores tipo toll (y otros receptores inmunes innatos), no se pueden cambiar fácilmente en el curso de la evolución, estos receptores reconocen moléculas que están constantemente asociadas con amenazas (es decir, patógenos o estrés celular) y son altamente específicas para estas amenazas (es decir, no pueden confundirse con moléculas propias que normalmente se expresan en condiciones fisiológicas). Se cree que las moléculas asociadas a patógenos que cumplen con este requisito son críticas para la función del patógeno y difíciles de cambiar por mutación; se dice que se conservan evolutivamente. Las características algo conservadas en patógenos incluyen lipopolisacáridos de superficie celular bacteriana (LPS), lipoproteínas , lipopéptidos y lipoarabinomanano.; proteínas como flagelina de flagelos bacterianos ; ARN bicatenario de virus; o las islas CpG no metiladas de ADN bacteriano y viral ; y también de las islas CpG que se encuentran en los promotores del ADN eucariota; así como algunas otras moléculas de ARN y ADN. Para la mayoría de los TLR, la especificidad de reconocimiento de ligando se ha establecido ahora mediante selección de genes (también conocida como "desactivación genética"): una técnica mediante la cual los genes individuales pueden eliminarse selectivamente en ratones. [41] [42] Consulte la tabla a continuación para obtener un resumen de los ligandos TLR conocidos.

Ligandos endógenos [ editar ]

La respuesta inflamatoria estereotipada provocada por la activación del receptor similar al peaje ha provocado la especulación de que los activadores endógenos de los receptores similares al peaje podrían participar en enfermedades autoinmunes. Se sospecha que los TLR se unen a moléculas del hospedador, incluido el fibrinógeno (que interviene en la coagulación de la sangre ), las proteínas de choque térmico (HSP), HMGB1 , los componentes de la matriz extracelular y el autoadn (normalmente se degrada por las nucleasas, pero en condiciones inflamatorias y autoinmunes puede formarse). un complejo con proteínas endógenas, se vuelven resistentes a estas nucleasas y obtienen acceso a TLR endosomales como TLR7 o TLR9). Estos ligandos endógenos se producen habitualmente como resultado de la muerte celular no fisiológica. [43]

Señalización [ editar ]

Vía de señalización de receptores toll-like. Las líneas grises discontinuas representan asociaciones desconocidas.

Se cree que los TLR funcionan como dímeros . Aunque la mayoría de los TLR parecen funcionar como homodímeros , TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6, y cada dímero tiene una especificidad de ligando diferente. Los TLR también pueden depender de otros correceptores para la sensibilidad total del ligando, como en el caso del reconocimiento de TLR4 de LPS , que requiere MD-2. Se sabe que CD14 y la proteína de unión a LPS ( LBP ) facilitan la presentación de LPS a MD-2.

Un conjunto de TLR endosomales que comprenden TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen el ácido nucleico derivado de virus, así como los ácidos nucleicos endógenos en el contexto de eventos patógenos. La activación de estos receptores conduce a la producción de citocinas inflamatorias , así como de interferones de tipo I ( interferón de tipo I ) para ayudar a combatir la infección viral.

Las proteínas adaptadoras y las quinasas que median la señalización de TLR también se han dirigido. Además, se ha utilizado mutagénesis de línea germinal aleatoria con ENU para descifrar las vías de señalización de TLR. Cuando se activan, los TLR reclutan moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras participan en la señalización. Estas proteínas se conocen como MyD88 , TIRAP (también llamada Mal), TRIF y TRAM (molécula adaptadora relacionada con TRIF). [44] [45] [46]

La señalización de TLR se divide en dos vías de señalización distintas, la vía dependiente de MyD88 y la dependiente de TRIF.

Vía dependiente de MyD88 [ editar ]

La respuesta dependiente de MyD88 ocurre en la dimerización del receptor TLR y es utilizada por todos los TLR excepto TLR3. Su efecto principal es la activación de NFκB y proteína quinasa activada por mitógenos . La unión del ligando y el cambio conformacional que ocurre en el receptor recluta la proteína adaptadora MyD88, un miembro de la familia TIR . MyD88 luego recluta a IRAK4 , IRAK1 e IRAK2 . Las IRAK quinasas luego fosforilan y activan la proteína TRAF6 , que a su vez poliubiquinata la proteína TAK1, así como a sí misma para facilitar la unión a IKK-β.. Al unirse, TAK1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB provocando su degradación y permitiendo que NFκB se difunda en el núcleo celular y active la transcripción y la consiguiente inducción de citocinas inflamatorias. [43]

Vía dependiente de TRIF [ editar ]

Tanto TLR3 como TLR4 utilizan la vía dependiente de TRIF, que es activada por dsRNA y LPS, respectivamente. Para TLR3, dsRNA conduce a la activación del receptor, reclutando el adaptador TRIF . TRIF activa las quinasas TBK1 y RIPK1 , lo que crea una rama en la vía de señalización. Los fosforila complejo de señalización TRIF / TBK1 IRF3 permitiendo su translocación en el núcleo y la producción de interferón de tipo I . Mientras tanto, la activación de RIPK1 provoca la poliubiquitinación y activación de la transcripción de TAK1 y NFκB de la misma manera que la vía dependiente de MyD88. [43]

La señalización de TLR finalmente conduce a la inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria. En total, la señalización de TLR activa miles de genes y, en conjunto, los TLR constituyen una de las puertas de entrada más pleiotrópicas pero estrictamente reguladas para la modulación génica.

TLR4 es el único TLR que utiliza los cuatro adaptadores. El complejo que consta de TLR4, MD2 y LPS recluta adaptadores que contienen el dominio TIR TIRAP y MyD88 y, por lo tanto, inicia la activación de NFκB (fase temprana) y MAPK. El complejo TLR4-MD2-LPS luego se somete a endocitosis y en el endosoma forma un complejo de señalización con los adaptadores TRAM y TRIF. Esta vía dependiente de TRIF conduce nuevamente a la activación de IRF3 y la producción de interferones de tipo I, pero también activa la activación de NFκB de fase tardía. Se requiere la activación de la fase temprana y tardía de NFκB para la producción de citocinas inflamatorias. [43]

Relevancia médica [ editar ]

El imiquimod (utilizado cardinalmente en dermatología ) es un agonista de TLR7, y su sucesor , resiquimod , es un agonista de TLR7 y TLR8. [47] Recientemente, se ha explorado el resiquimod como agente para la inmunoterapia contra el cáncer, [48] ​​que actúa mediante la estimulación de macrófagos asociados a tumores.

Varios ligandos de TLR están en desarrollo clínico o se están probando en modelos animales como adyuvantes de vacunas , [49] con el primer uso clínico en humanos en una vacuna recombinante contra el herpes zóster en 2017, que contiene un componente de monofosforil lípido A.

Se ha informado de los niveles de expresión del ARN mensajero de TLR7 en animales lecheros en un brote natural de fiebre aftosa. [50]

Descubrimiento [ editar ]

Cuando se reconoció por primera vez a los microbios como la causa de enfermedades infecciosas, quedó inmediatamente claro que los organismos multicelulares deben ser capaces de reconocerlos cuando están infectados y, por lo tanto, capaces de reconocer moléculas exclusivas de los microbios. Una gran cantidad de literatura, que abarca la mayor parte del siglo pasado, da fe de la búsqueda de las moléculas clave y sus receptores. Hace más de 100 años, Richard Pfeiffer , un estudiante de Robert Koch , acuñó el término " endotoxina " para describir una sustancia producida por bacterias Gram-negativas que podrían provocar fiebre y shock en animales de experimentación . En las décadas siguientes, la endotoxina se caracterizó químicamente e identificó como unlipopolisacárido (LPS) producido por la mayoría de las bacterias Gram negativas. Este lipopolisacárido es una parte integral de la membrana gramnegativa y se libera tras la destrucción de la bacteria. A su vez, se demostró que otras moléculas ( lipopéptidos bacterianos , flagelina y ADN no metilado ) provocan respuestas del huésped que normalmente son protectoras. Sin embargo, estas respuestas pueden ser perjudiciales si son excesivamente prolongadas o intensas. De ello se deduce lógicamente que debe haber receptores para tales moléculas, capaces de alertar al huésped de la presencia de infección, pero estos permanecieron esquivos durante muchos años. Los receptores tipo Toll ahora se cuentan entre las moléculas clave que alertan al sistema inmunológico. a la presencia de infecciones microbianas.

El miembro prototípico de la familia, el receptor de peaje ( P08953 ; Tl) en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , fue descubierto en 1985 por los premios Nobel de 1995 Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus y sus colegas. Era conocido por su función de desarrollo en la embriogénesis al establecer el eje dorsal - ventral . Recibió su nombre de la exclamación de Christiane Nüsslein-Volhard de 1985, " Das ist ja toll ! " ("¡Eso es asombroso!"), En referencia a la porción ventral subdesarrollada de una larva de mosca de la fruta. [3]Fue clonado por el laboratorio de Kathryn Anderson en 1988. [51] En 1996, Jules A. Hoffmann y sus colegas encontraron que el peaje tenía un papel esencial en la inmunidad de la mosca a las infecciones fúngicas , lo que logró al activar la síntesis de péptidos antimicrobianos. [17]

Nomura et al., Describieron el primer receptor humano similar al peaje en 1994, [52] mapeado en un cromosoma por Taguchi y sus colegas en 1996. [53] Debido a que la función inmunitaria del peaje en Drosophila no se conocía entonces, se asumió que TIL (ahora conocido como TLR1) podría participar en el desarrollo de los mamíferos. Sin embargo, en 1991 (antes del descubrimiento de TIL) se observó que una molécula con un claro papel en la función inmune en mamíferos, el receptor de interleucina-1 (IL-1), también tenía homología con Drosophila Toll; las porciones citoplasmáticas de ambas moléculas eran similares. [54]

En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov demostraron que un receptor de tipo toll ahora conocido como TLR4 podría, cuando se liga artificialmente usando anticuerpos, inducir la activación de ciertos genes necesarios para iniciar una respuesta inmune adaptativa . [6] La función TLR 4 como un receptor sensor de LPS fue descubierta por Bruce A. Beutler y sus colegas. [55] Estos trabajadores utilizaron la clonación posicional para demostrar que los ratones que no podían responder a LPS tenían mutaciones que abolieron la función de TLR4. Esto identificó al TLR4 como uno de los componentes clave del receptor de LPS.

La historia de los receptores tipo Toll

A su vez, los otros genes TLR se eliminaron en ratones mediante la selección de genes, principalmente en el laboratorio de Shizuo Akira y sus colegas. Ahora se cree que cada TLR detecta una colección discreta de moléculas, algunas de origen microbiano y algunos productos del daño celular, y señala la presencia de infecciones. [56]

Los homólogos de plantas de peaje fueron descubiertos por Pamela Ronald en 1995 (arroz XA21) [57] y Thomas Boller en 2000 ( Arabidopsis FLS2). [58]

En 2011, Beutler y Hoffmann recibieron el Premio Nobel de Medicina o Fisiología por su trabajo. [59] Hoffmann y Akira recibieron el Premio Internacional Gairdner de Canadá en 2011. [60]

Notas y referencias [ editar ]

  1. ^ Mahla RS, Reddy MC, Prasad DV, Kumar H (septiembre de 2013). "Endulzar los PAMP: papel de los PAMP complejados con azúcar en la inmunidad innata y la biología de las vacunas" . Fronteras en inmunología . 4 : 248. doi : 10.3389 / fimmu.2013.00248 . PMC  3759294 . PMID  24032031 .
  2. ^ Kemball CC, Alirezaei M, Whitton JL (2010). "Coxsackievirus tipo B y sus interacciones con el sistema inmunológico innato y adaptativo" . Microbiología del futuro . 5 (9): 1329-1347. doi : 10.2217 / fmb.10.101 . PMC 3045535 . PMID 20860480 .  
  3. ↑ a b Hansson GK, Edfeldt K (junio de 2005). "Peaje a pagar en la puerta de entrada a la pared del buque" . Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 25 (6): 1085–7. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000168894.43759.47 . PMID 15923538 . 
  4. ^ Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (enero de 2007). "[Inmunidad innata: estructura y función de los TLR]" . Medicina / Ciencias . 23 (1): 67–73. doi : 10.1051 / medsci / 200723167 . PMID 17212934 . 
  5. ^ Takeda K, Akira S (enero de 2005). "Receptores de peaje en la inmunidad innata" . Inmunología internacional . 17 (1): 1-14. doi : 10.1093 / intimm / dxh186 . PMID 15585605 . 
  6. ↑ a b c Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (julio de 1997). "Un homólogo humano de la proteína Toll de Drosophila activa la activación de la inmunidad adaptativa" . Naturaleza . 388 (6640): 394–7. Código Bibliográfico : 1997Natur.388..394M . doi : 10.1038 / 41131 . PMID 9237759 . 
  7. ↑ a b Sharma N, Akhade AS, Qadri A (abril de 2013). "Esfingosina-1-fosfato suprime la secreción de CXCL8 inducida por TLR de las células T humanas" . Revista de biología de leucocitos . 93 (4): 521–8. doi : 10.1189 / jlb.0712328 . PMID 23345392 . 
  8. ^ Rolls A, Shechter R, London A, Ziv Y, Ronen A, Levy R, Schwartz M (septiembre de 2007). "Los receptores tipo Toll modulan la neurogénesis del hipocampo del adulto". Biología celular de la naturaleza . 9 (9): 1081–8. doi : 10.1038 / ncb1629 . PMID 17704767 . 
  9. ^ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (septiembre de 2000). "Tres nuevos receptores de peaje de mamíferos: estructura, expresión y evolución de genes" . Red europea de citocinas . 11 (3): 362–71. PMID 11022119 . 
  10. ^ Chuang TH, Ulevitch RJ (septiembre de 2000). "Clonación y caracterización de una subfamilia de receptores tipo toll humanos: hTLR7, hTLR8 y hTLR9" . Red europea de citocinas . 11 (3): 372–8. PMID 11022120 . 
  11. ^ Tabeta K, Georgel P, Janssen E, Du X, Hoebe K, Crozat K, et al. (Marzo de 2004). "Receptores Toll-like 9 y 3 como componentes esenciales de la defensa inmune innata contra la infección por citomegalovirus de ratón" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (10): 3516-21. Código Bibliográfico : 2004PNAS..101.3516T . doi : 10.1073 / pnas.0400525101 . PMC 373494 . PMID 14993594 .  
  12. ^ a b Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, et al. (Julio de 2005). "La evolución de los receptores tipo Toll de vertebrados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (27): 9577–82. Código Bibliográfico : 2005PNAS..102.9577R . doi : 10.1073 / pnas.0502272102 . PMC 1172252 . PMID 15976025 .  
  13. ^ Lemaitre B, Hoffmann J (2007). "La defensa del anfitrión de Drosophila melanogaster" . Revisión anual de inmunología . 25 : 697–743. doi : 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141615 . PMID 17201680 . 
  14. ^ Valanne S, Wang JH, Rämet M (enero de 2011). "La vía de señalización de Drosophila Toll" . Revista de inmunología . 186 (2): 649–56. doi : 10.4049 / jimmunol.1002302 . PMID 21209287 . 
  15. ^ a b Dudzic JP, Hanson MA, Iatsenko I, Kondo S, Lemaitre B (abril de 2019). "Más que blanco o negro: melanización y proteasas de serina reguladoras de cuota de peaje en Drosophila" . Informes de celda . 27 (4): 1050–1061.e3. doi : 10.1016 / j.celrep.2019.03.101 . PMID 31018123 . 
  16. ^ Hanson MA, Hamilton PT, Perlman SJ (octubre de 2016). "Genes inmunes y péptidos antimicrobianos divergentes en moscas del subgénero Drosophila" . Biología Evolutiva BMC . 16 (1): 228. doi : 10.1186 / s12862-016-0805-y . PMC 5078906 . PMID 27776480 .  
  17. ↑ a b Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (septiembre de 1996). "El casete del gen regulador dorsoventral spätzle / Toll / cactus controla la potente respuesta antifúngica en adultos de Drosophila" . Celular . 86 (6): 973–83. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80172-5 . PMID 8808632 . 
  18. ^ Issa N, Guillaumot N, Lauret E, Matt N, Schaeffer-Reiss C, Van Dorsselaer A, et al. (Febrero de 2018). "La proteasa circulante Perséfone es un sensor inmune para actividades proteolíticas microbianas aguas arriba de la vía de peaje de Drosophila" . Célula molecular . 69 (4): 539–550.e6. doi : 10.1016 / j.molcel.2018.01.029 . PMC 5823974 . PMID 29452635 .  
  19. ^ Ferrandon D, Imler JL, Hetru C, Hoffmann JA (noviembre de 2007). "La respuesta inmune sistémica de Drosophila: detección y señalización durante infecciones bacterianas y fúngicas". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 7 (11): 862–74. doi : 10.1038 / nri2194 . PMID 17948019 . 
  20. ^ Chowdhury M, Li CF, He Z, Lu Y, Liu XS, Wang YF, et al. (Junio ​​de 2019). "Drosophila" . La Revista de Química Biológica . 294 (26): 10172–10181. doi : 10.1074 / jbc.RA118.006804 . PMC 6664172 . PMID 31088910 .  
  21. ^ Lee J, Sayed N, Hunter A, Au KF, Wong WH, Mocarski ES, et al. (Octubre 2012). "Se requiere la activación de la inmunidad innata para una reprogramación nuclear eficiente" . Celular . 151 (3): 547–58. doi : 10.1016 / j.cell.2012.09.034 . PMC 3506423 . PMID 23101625 .  
  22. ^ Mathur R, Oh H, Zhang D, Park SG, Seo J, Koblansky A, et al. (Octubre 2012). "Un modelo de ratón de infección por Salmonella typhi" . Celular . 151 (3): 590–602. doi : 10.1016 / j.cell.2012.08.042 . PMC 3500584 . PMID 23101627 .  
  23. ^ a b c A menos que se especifique lo contrario en los recuadros, la referencia es: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Inmunologia . Reseñas ilustradas de Lippincott. Filadelfia: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. pag. 17. ISBN 978-0-7817-9543-2.
  24. ^ a b Sabroe I, Dower SK, Whyte MK (noviembre de 2005). "El papel de los receptores tipo Toll en la regulación de la migración, activación y apoptosis de neutrófilos" . Enfermedades Clínicas Infecciosas . 41 Suppl 7: S421-6. doi : 10.1086 / 431992 . PMID 16237641 . 
  25. ↑ a b c d Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "El papel instructivo de las células dendríticas en las respuestas de las células T" . Investigación de la artritis . 4 Suppl 3: S127-32. doi : 10.1186 / ar567 . PMC 3240143 . PMID 12110131 .  
  26. ^ Gerondakis S, Grumont RJ, Banerjee A (2007). "Regulación de la activación y supervivencia de las células B en respuesta a las señales de TLR". Inmunología y Biología Celular . 85 (6): 471–5. doi : 10.1038 / sj.icb.7100097 . PMID 17637697 . 
  27. ^ Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK (enero de 2000). "El lipopolisacárido activa distintas vías de señalización en líneas de células epiteliales intestinales que expresan receptores tipo Toll" . Revista de inmunología . 164 (2): 966–72. doi : 10.4049 / jimmunol.164.2.966 . PMID 10623846 . 
  28. ^ Peana M, Zdyb K, Medici S, Pelucelli A, Simula G, Gumienna-Kontecka E, Zoroddu MA (diciembre de 2017). "Interacción Ni (II) con un modelo peptídico del ectodominio TLR4 humano". Revista de oligoelementos en medicina y biología . 44 : 151–160. doi : 10.1016 / j.jtemb.2017.07.006 . PMID 28965571 . 
  29. ^ Salazar Gonzalez RM, Shehata H, O'Connell MJ, Yang Y, Moreno-Fernandez ME, Chougnet CA, Aliberti J (2014). "La profilina derivada de Toxoplasma gondii desencadena la producción de citocinas dependiente del receptor 5 humano toll-like" . Revista de inmunidad innata . 6 (5): 685–94. doi : 10.1159 / 000362367 . PMC 4141014 . PMID 24861338 .  
  30. ^ Guan Y, Ranoa DR, Jiang S, Mutha SK, Li X, Baudry J, Tapping RI (mayo de 2010). "Los TLR humanos 10 y 1 comparten mecanismos comunes de detección inmune innata pero no de señalización" . Revista de inmunología . 184 (9): 5094–103. doi : 10.4049 / jimmunol.0901888 . PMID 20348427 . 
  31. ^ Chuang T, Ulevitch RJ (marzo de 2001). "Identificación de hTLR10: un nuevo receptor humano tipo Toll expresado preferentemente en células inmunes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión génica . 1518 (1–2): 157–61. doi : 10.1016 / s0167-4781 (00) 00289-x . PMID 11267672 . 
  32. ^ Hornung V, Rothenfusser S, Britsch S, Krug A, Jahrsdörfer B, Giese T, Endres S, Hartmann G (mayo de 2002). "Expresión cuantitativa del ARNm del receptor de peaje 1-10 en subconjuntos celulares de células mononucleares de sangre periférica humana y sensibilidad a los oligodesoxinucleótidos CpG" . Revista de inmunología . Baltimore, Md.: 1950. 168 (9): 4531–7. doi : 10.4049 / jimmunol.168.9.4531 . PMID 11970999 . Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
  33. ^ a b Regan T, Nally K, Carmody R, Houston A, Shanahan F, Macsharry J, Brint E (diciembre de 2013). "Identificación de TLR10 como mediador clave de la respuesta inflamatoria a Listeria monocytogenes en células epiteliales intestinales y macrófagos" . Revista de inmunología . 191 (12): 6084–92. doi : 10.4049 / jimmunol.1203245 . PMID 24198280 . 
  34. ^ Yarovinsky F, Zhang D, Andersen JF, Bannenberg GL, Serhan CN, Hayden MS, et al. (Junio ​​de 2005). "Activación de TLR11 de células dendríticas por una proteína protozoaria de tipo profilina" . Ciencia . 308 (5728): 1626–9. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 308.1626Y . doi : 10.1126 / science.1109893 . PMID 15860593 . 
  35. ^ Pifer R, Benson A, Sturge CR, Yarovinsky F (febrero de 2011). "UNC93B1 es esencial para la activación de TLR11 y la resistencia del huésped dependiente de IL-12 a Toxoplasma gondii" . La Revista de Química Biológica . 286 (5): 3307–14. doi : 10.1074 / jbc.M110.171025 . PMC 3030336 . PMID 21097503 .  
  36. ^ Koblansky AA, Jankovic D, Oh H, Hieny S, Sungnak W, Mathur R, et al. (Enero 2013). "El reconocimiento de la profilina por el receptor 12 tipo Toll es fundamental para la resistencia del huésped a Toxoplasma gondii" . La inmunidad . 38 (1): 119-30. doi : 10.1016 / j.immuni.2012.09.016 . PMC 3601573 . PMID 23246311 .  
  37. ^ Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (diciembre de 2008). "Expresión y distribución de receptores tipo Toll 11-13 en el cerebro durante la neurocisticercosis murina" . Revista de neuroinflamación . 5 : 53. doi : 10.1186 / 1742-2094-5-53 . PMC 2631477 . PMID 19077284 .  
  38. ^ Shi Z, Cai Z, Sánchez A, Zhang T, Wen S, Wang J, et al. (Febrero de 2011). "Un receptor novedoso tipo Toll que reconoce el virus de la estomatitis vesicular" . La Revista de Química Biológica . 286 (6): 4517–24. doi : 10.1074 / jbc.M110.159590 . PMC 3039399 . PMID 21131352 .  
  39. ^ Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, et al. (Agosto 2012). "TLR13 reconoce rRNA bacteriano 23S desprovisto de modificación formadora de resistencia a eritromicina". Ciencia . 337 (6098): 1111–5. Código bibliográfico : 2012Sci ... 337.1111O . doi : 10.1126 / science.1220363 . PMID 22821982 . 
  40. ^ Hochrein H, Kirschning CJ (marzo de 2013). "Las bacterias evaden el reconocimiento inmunológico a través de TLR13 y la unión de su ARNr 23S por los antibióticos MLS por los mismos mecanismos" . Oncoinmunología . 2 (3): e23141. doi : 10.4161 / onci.23141 . PMC 3661153 . PMID 23802068 .  
  41. ^ Hoebe K, Du X, Georgel P, Janssen E, Tabeta K, Kim SO, et al. (Agosto de 2003). "Identificación de Lps2 como un transductor clave de señalización TIR independiente de MyD88". Naturaleza . 424 (6950): 743–8. Código Bibliográfico : 2003Natur.424..743H . doi : 10.1038 / nature01889 . PMID 12872135 . 
  42. ^ Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, et al. (Diciembre de 2000). "Un receptor tipo Toll reconoce el ADN bacteriano". Naturaleza . 408 (6813): 740–5. Código Bib : 2000Natur.408..740H . doi : 10.1038 / 35047123 . PMID 11130078 . 
  43. ↑ a b c d Kawai T, Akira S (mayo de 2010). "El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata: actualización sobre los receptores tipo Toll". Inmunología de la naturaleza . 11 (5): 373–84. doi : 10.1038 / ni.1863 . PMID 20404851 . 
  44. ^ Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, et al. (Mayo de 2007). "TLR2 se expresa constitutivamente dentro del riñón y participa en la lesión renal isquémica a través de vías dependientes e independientes de MyD88" . Revista de inmunología . 178 (10): 6252–8. doi : 10.4049 / jimmunol.178.10.6252 . PMID 17475853 . 
  45. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Uematsu S, Hoshino K, Kaisho T, et al. (Noviembre de 2003). "TRAM está específicamente involucrado en la vía de señalización independiente de MyD88 mediada por el receptor 4 tipo Toll". Inmunología de la naturaleza . 4 (11): 1144–50. doi : 10.1038 / ni986 . PMID 14556004 . 
  46. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Sanjo H, Uematsu S, Kaisho T, et al. (Noviembre de 2002). "Papel esencial de TIRAP en la activación de la cascada de señalización compartida por TLR2 y TLR4". Naturaleza . 420 (6913): 324–9. Bibcode : 2002Natur.420..324Y . doi : 10.1038 / nature01182 . PMID 12447441 . 
  47. ^ Peter Fritsch (2004). Dermatologie Venerologie: Grundlagen. Klinik. Atlas (en alemán). Berlín: Springer. ISBN 3-540-00332-0.
  48. ^ Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS, et al. (Agosto de 2018). "Las nanopartículas cargadas con agonistas de TLR7 / 8 promueven la polarización de macrófagos asociados a tumores para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer". Ingeniería Biomédica de la Naturaleza . 2 (8): 578–588. doi : 10.1038 / s41551-018-0236-8 . PMID 31015631 . 
  49. ^ Toussi DN, Massari P (abril de 2014). "Efecto adyuvante inmunológico de los ligandos del receptor Toll-Like definidos molecularmente" . Vacunas . 2 (2): 323–53. doi : 10.3390 / vacunas2020323 . PMC 4494261 . PMID 26344622 .  
  50. ^ http://ibic.lib.ku.ac.th/e-bulletin/IBBU201703005.pdf
  51. ^ Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV (enero de 1988). "El gen Toll de Drosophila, necesario para la polaridad embrionaria dorsal-ventral, parece codificar una proteína transmembrana". Celular . 52 (2): 269–79. doi : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90516-8 . PMID 2449285 . 
  52. ^ Nomura N, Miyajima N, Sazuka T, Tanaka A, Kawarabayasi Y, Sato S, et al. (1994). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. I. Las secuencias codificantes de 40 genes nuevos (KIAA0001-KIAA0040) deducidas por análisis de clones de ADNc muestreados aleatoriamente de la línea celular mieloide inmadura humana KG-1" . Investigación de ADN . 1 (1): 27–35. doi : 10.1093 / dnares / 1.1.27 . PMID 7584026 . 
  53. ^ Taguchi T, Mitcham JL, Dower SK, Sims JE, Testa JR (marzo de 1996). "Localización cromosómica de TIL, un gen que codifica una proteína relacionada con el receptor transmembrana Toll de Drosophila, al cromosoma humano 4p14". Genómica . 32 (3): 486–8. doi : 10.1006 / geno.1996.0150 . PMID 8838819 . 
  54. ^ Gay NJ, Keith FJ (mayo de 1991). "Drosophila Toll y receptor de IL-1". Naturaleza . 351 (6325): 355–6. Código Bibliográfico : 1991Natur.351..355G . doi : 10.1038 / 351355b0 . PMID 1851964 . 
  55. ^ Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, et al. (Diciembre de 1998). "Señalización defectuosa de LPS en ratones C3H / HeJ y C57BL / 10ScCr: mutaciones en el gen Tlr4". Ciencia . 282 (5396): 2085–8. Código Bibliográfico : 1998Sci ... 282.2085P . doi : 10.1126 / science.282.5396.2085 . PMID 9851930 . 
  56. ^ Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, Sanjo H, Ogawa T, Takeda Y, et al. (Abril de 1999). "Vanguardia: los ratones deficientes en el receptor Toll-like 4 (TLR4) son hiporresponsables al lipopolisacárido: evidencia de TLR4 como el producto del gen Lps". Revista de inmunología . 162 (7): 3749–52. PMID 10201887 . 
  57. ^ Song WY, Wang GL, Chen LL, Kim HS, Pi LY, Holsten T, et al. (Diciembre de 1995). "Una proteína de tipo receptor quinasa codificada por el gen de resistencia a la enfermedad del arroz, Xa21" . Ciencia . 270 (5243): 1804–6. Código bibliográfico : 1995Sci ... 270.1804S . doi : 10.1126 / science.270.5243.1804 . PMID 8525370 . 
  58. ^ Gómez-Gómez L, Boller T (junio de 2000). "FLS2: una quinasa similar al receptor LRR implicada en la percepción del elicitor bacteriano flagelina en Arabidopsis". Célula molecular . 5 (6): 1003-11. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80265-8 . PMID 10911994 . 
  59. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011" . Nobel Media AB . 3 de octubre de 2011.
  60. ^ Mitchell B (23 de marzo de 2011). "BC doctor gana prestigioso premio médico" . La estrella .

Ver también [ editar ]

  • Receptor tipo NOD
  • Adyuvante inmunológico
  • Receptor tipo RIG-I

Enlaces externos [ editar ]

  • Receptores Toll-Like + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Toll + protein, + Drosophila en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • TollML: base de datos de ligandos y receptores tipo Toll en la Universidad de Munich
  • La familia de receptores de tipo Toll de inmunorreceptores innatos (pdf)
  • Vía del receptor Toll-Like
  • [1]