Los miembros de la muy amplia familia de receptores de interleucina-1 (IL-1R) se caracterizan por dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas y dominios intracelulares de Toll / Interleucina-1R (TIR). Es un grupo de proteínas estructuralmente homólogas, conservadas en toda la especie, ya que se identificaron desde plantas hasta mamíferos. Las proteínas de esta familia juegan un papel importante en la defensa, las lesiones y el estrés del huésped. [1] Hay cuatro grupos principales de proteínas que contienen el dominio TIR en animales; Toll-like receptors , interleucina-1 receptor (IL-1R), proteínas adaptadoras citosólicas (tales como MyD88proteína adaptadora) y Toll de insectos y nematodos. Cada uno de estos grupos está involucrado principalmente en la defensa del anfitrión; Los receptores de peaje también participan en la embriogénesis. [2]
Receptor de interleucina-1 | |
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Identificadores | |
Símbolo | Receptor de interleucina-1 |
InterPro | IPR015621 |
Membranome | 13 |
Dominio TIR
El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos y consta de 3 cajas conservadas y entre estas cajas hay regiones de longitud variable. Si debido a alguna mutación las tres cajas están dañadas, no hay expresión superficial de la proteína. Si solo las cajas uno y dos están mutadas, hay pérdida de actividad de señalización. [2] También hay regiones altamente conservadas entre las tres cajas. Cuando se activa el receptor, el dominio TIR recluta proteínas adaptadoras de señalización citoplasmática aguas abajo (como la proteína adaptadora Myd88). [3]
Además de su función tradicional como proteína de andamiaje, el dominio TIR también puede poseer actividad enzimática intrínseca para escindir el metabolito NAD + , como se descubrió por primera vez en la proteína SARM1. [4] La capacidad de los dominios TIR para consumir NAD + es una función primordial de este dominio proteico, ya que muchas proteínas que contienen el dominio TIR de bacterias y arqueas pueden degradar NAD + en los productos nicotinamida y ADP-ribosa (ADPR) (o cíclico -ADPR ). [5]
Dominio similar a la inmunoglobulina
El dominio similar a Ig es la parte del receptor que se localiza extracelularmente. Existen homologías mínimas en las secuencias de aminoácidos de dominios similares a Ig entre proteínas de la familia IL-1R pero todas muestran pliegues de Ig característicos y dos hojas β unidas por enlaces disulfuro que se forman entre residuos de cisteína . Existen diferencias en el número de dominios similares a Ig entre los miembros de la familia IL-1R. [2]
Señalización IL-1R
Después de la unión del ligando, el primer paso de la señalización de la familia IL-1R es la oligomerización de los dominios TIR presentes en los receptores ( IL-1R , TLR ), correceptores (proteína accesoria IL-1R, CD14 ) y moléculas adaptadoras ( MyD88 ). El dominio TIR presente en el receptor crea un heterodímero con el dominio TIR en la proteína accesoria. Este complejo de receptores de alta afinidad recluta moléculas de señalización aguas abajo. La señal es transducida por quinasas citoplasmáticas (como las IRAK ) y por otros adaptadores, como el factor de necrosis tumoral 6 ( TRAF 6). El paso final de la señalización es la fosforilación de la molécula inhibidora IkB por el complejo de quinasa IkB que conduce a la liberación del factor de transcripción NF-κB . El NF-κB se transloca al núcleo y se une a los intermediarios del ADN a la respuesta inmune inflamatoria , alérgica y no alérgica. [6]
Receptor de interleucina-1
El término interleucina-1 incluye IL-1α , IL-1β y antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra). Los IL-1R participan en la defensa del huésped inmunitario y en la hematopoyesis . La señalización de IL-1R activa la respuesta inmune mediante la activación de la transcripción de genes diana de IL-1 como IL-6 , IL-8 , MCP-1 , COX-2 , IκBα , IL-1α, IL-1β, MKP-1 . Los componentes de la vía de señalización de IL-1R que participan en la respuesta celular a IL-1 también median las respuestas a otras citocinas ( IL-18 e IL-33 ), receptores tipo Toll (TLR) y muchas formas de estrés citotóxico. IL-1R funciona como un puente entre la inmunidad adaptativa e innata.
Receptor de interleucina 1, tipo I
El IL-1R de tipo I (IL-1RI), también conocido como CD121a , es un receptor de IL-1α , IL-1β e IL-1RA . La señalización de IL-1RI está involucrada en la proliferación de timocitos , desarrollo de células B , producción de IL-2 e IL-6, respuestas al estrés, respuestas inflamatorias, regulación del sueño y apetito. [2] La señalización de IL-1RI también juega un papel importante en el desarrollo de Th17 . [7] [8] Los estudios de enfermedades autoinmunes humanas como la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide , la psoriasis o las enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes muestran que el defecto en la señalización de IL-1R1 es responsable de las enfermedades autoinmunes mediadas por Th17. [9] La señalización de IL-1R está regulada por reguladores negativos como el inhibidor de IL-R1 tipo II (IL-1RII), IL-1RI soluble y sIL-RII e IL-1Ra. [10] También se puede regular en el nivel de las moléculas de señalización aguas abajo inhibiendo el reclutamiento de IRAK o mediante la supresión de la secreción de MyD88 . IL-1R coopera con la proteína accesoria del receptor y ambos se expresan en células T , fibroblastos y células endoteliales. [10]
Receptor de interleucina 1, tipo II
IL-1RII se expresa predominantemente en células linfoides y mieloides, incluidos monocitos , neutrófilos , células de la médula ósea , macrófagos y células B , [11] también en células T y células epiteliales . Hay tres dominios similares a Ig localizados extracelularmente y altamente homológicos con IL-1RI. Intracelularmente hay dominios de 24 aminoácidos de largo que carecen del dominio TIR, por lo que no puede señalizar. [12] IL-1RII es un receptor de superficie capaz de unirse a IL-1α, IL-1β e IL-1RI. También forma una forma soluble sIL-1RII. Es un receptor señuelo: inhibe la actividad de sus ligandos. La expresión de IL-1RII está regulada por dos 5'UTR distales diferentes y sus regiones promotoras asociadas. [13]
Proteína accesoria del receptor de IL-1
IL-1RAcP es una segunda subunidad receptora de IL-1RI. Al formar un receptor heterodímero con IL-1RI, se facilita la señalización debido a la oligomerización de los dominios TIR de estas proteínas. [14] IL-1RAcP no se une a IL-1, pero se une a IL-1RI a través de sus dominios 1 y 2 similares a Ig y es necesaria para la señalización de IL-1R1. En respuesta al estrés o la inducción de la fase aguda, se produce una forma soluble de esta proteína mediante un empalme alternativo . [15]
La proteína 2 relacionada con el receptor de IL 1 (IL-1R-rp2) consta de tres dominios extracelulares similares a Ig, dominio transmembrana y dominio TIR citoplásmico. Se detectó en pulmón , epitelio, células vaskulares cerebrales y en monocitos , queratinocitos , fibroblastos y células endoteliales . Activa NF-κB al unirse a IL-1ϵ. [dieciséis]
Referencias
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