La respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MYD88) es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen MYD88 . [5] [6]
Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función MYD88. El gen fue descubierto y clonado originalmente por Dan Liebermann y Barbara Hoffman en ratones. [7] En esa especie es una proteína adaptadora universal ya que es utilizada por casi todos los TLR (excepto TLR 3 ) para activar el factor de transcripción NF-κB . Mal (también conocido como TIRAP ) es necesario para reclutar Myd88 a TLR 2 y TLR 4 , y MyD88 luego envía señales a través de IRAK . [8] También interactúa funcionalmente con la formación y el comportamiento de amiloide en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer .[9]
Se generó una línea de ratones knockout condicional , llamada Myd88 tm1a (EUCOMM) Wtsi [13] [14] como parte del programa International Knockout Mouse Consortium , un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento para generar y distribuir modelos animales de enfermedades a los científicos interesados. [15] [16] [17] Los animales machos y hembras se sometieron a un análisis fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la deleción. [11] [18] Se llevaron a cabo veintiún pruebas en animales mutantes homocigotos , que revelaron una anomalía: los mutantes masculinos tenían una mayor susceptibilidad a la infección bacteriana.
El gen MYD88 proporciona instrucciones para producir una proteína involucrada en la señalización dentro de las células inmunes. La proteína MyD88 actúa como un adaptador , conectando proteínas que reciben señales desde el exterior de la célula a las proteínas que transmiten señales dentro de la célula.
En la inmunidad innata , el MyD88 desempeña un papel fundamental en la activación de las células inmunitarias a través de los receptores tipo Toll (TLR), que pertenecen a un gran grupo de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). En general, estos receptores detectan patrones comunes que son compartidos por varios patógenos - patrón molecular asociado a patógenos (PAMP), o que se producen / liberan durante el daño celular - patrones moleculares asociados al daño (DAMP). [19]
Los TLR son homólogos a los receptores Toll, que se describieron por primera vez en la ontogénesis de la mosca de la fruta Drosophila , y son responsables del desarrollo dorsoventral . Por lo tanto, los TLR se han probado en todos los animales, desde insectos hasta mamíferos. Los TLR se encuentran en la superficie celular ( TLR1 , TLR2 , TLR4 , TLR5 , TLR6 ) o dentro de los endosomas ( TLR3 , TLR7 , TLR8 , TLR9) detectando patógenos extracelulares o fagocitados, respectivamente. Los TLR son glicoproteínas integrales de membrana con partes extracelulares típicas de forma semicircular que contienen repeticiones ricas en leucina responsables de la unión del ligando, y partes intracelulares que contienen el dominio del receptor de interleucina Toll (TIR). [20]