IRAK-4 (quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1), en la familia IRAK, es una proteína quinasa involucrada en la señalización de respuestas inmunes innatas de receptores tipo Toll . También es compatible con la señalización de los receptores de células T. IRAK4 contiene estructuras de dominio que son similares a las de IRAK1 , IRAK2 , IRAKM y Pelle. IRAK4 es único en comparación con IRAK1, IRAK2 e IRAKM en que funciona antes de los otros IRAK, pero es más similar a Pelle en este rasgo. IRAK4 es importante por sus aplicaciones clínicas.
IRAK4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IRAK4 , IPD1, IRAK-4, NY-REN-64, REN64, quinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1, IMD67 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606883 MGI : 2182474 HomoloGene : 41109 GeneCards : IRAK4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 43,76 - 43,79 Mb | Crónicas 15: 94,54 - 94,58 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Los animales sin IRAK-4 son más susceptibles a virus y bacterias, pero completamente resistentes al desafío con LPS .
Historia
La primera quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) se observó en 1994 a través de experimentos con líneas de células auxiliares T murinas D10N y EL-4. [5] Dos años más tarde, se clonó el primer miembro experimental de esta familia de quinasas, IRAK1. [6] En 2002, mediante búsquedas en bases de datos en el Centro Nacional de Información Biotecnológica en un intento por reconocer nuevos miembros de la familia IRAK, se identificó una secuencia de ADNc humano que codificaba un péptido que compartía una homología significativa con IRAK1. Se encontró que esta secuencia de ADNc tenía cinco sustituciones de aminoácidos en comparación con IRAK1 y se denominó IRAK4. [7]
Se propuso que IRAK4 era el homólogo de mamífero del gen Pelle encontrado en Drosophila melanogaster y se propuso que requiriera su actividad quinasa para que funcione en la activación de NF-κB . También fue propuesto por Li et al. que podría funcionar corriente arriba de otras IRAK y posiblemente causar una cascada de eventos de fosforilación a través de su función como quinasa IRAK1. [7] Esta idea de una cascada de eventos de fosforilación fue apoyada por un estudio donde un knockout de IRAK4 en ratones mostró un fenotipo más severo que otros experimentos de knockout de IRAK y la señalización a través del receptor Toll / IL-1 (TIR) se elimina virtualmente. [7]
En 2007 se descubrió que la actividad de IRAK4 era necesaria para activar las vías de señal que conducen a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , o respuestas inmunitarias mediadas por receptor tipo Toll (TLR) , pero no era esencial para el receptor de células T (TCR). ) señalización como se propuso originalmente. [8]
En los últimos años, se ha investigado el papel de IRAK4 con respecto al melanoma y otros cánceres. Se encontró que IRAK4 se encuentra en niveles más altos en algunas líneas de melanoma. Al reducir la actividad de IRAK4, puede ser posible identificar nuevos agentes quimioterapéuticos para tratar pacientes con melanoma avanzado para los que actualmente no existe un tratamiento o cura eficaz. [9]
Estructura proteica
IRAK4 es una proteína quinasa treonina / serina formada por 460 aminoácidos, que contiene tanto un dominio quinasa como un dominio de muerte . [7] Su dominio quinasa exhibe la estructura bilobulada típica de las quinasas, con el lóbulo N-terminal que consta de una hoja beta antiparalela de cinco hebras y una hélice alfa . El lóbulo C-terminal se compone principalmente de varias hélices alfa. [10] También se encuentra dentro del N-terminal de IRAK4 una extensión de veinte aminoácidos, que es exclusiva de IRAK4 entre las quinasas, incluso dentro de la familia IRAK. [11] Situado donde los dos lóbulos se encuentran es un sitio de unión de ATP, que está cubierto por un guardián de tirosina. Se cree que la tirosina como guardián es exclusiva de la familia de quinasas IRAK. [10] La proteína también contiene tres sitios de autofosforilación, cada uno de los cuales cuando se muta da como resultado una disminución en la actividad quinasa de IRAK4. [12]
Se ha determinado una estructura de la autofosforilación del bucle de activación en la que el bucle de activación Thr345 de un monómero se encuentra en el sitio activo de otro monómero en el cristal (PDB: 4U9A, 4U97). [13] [14]
Función, mecanismo, vía de señalización
Los miembros del receptor de interleucina-1 ( Il-1R ) y la superfamilia del receptor tipo Toll comparten un dominio del receptor de Toll-IL-1 intracitoplasmático ( TIR ), que media el reclutamiento del complejo de cinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK) a través de TIR -que contienen moléculas adaptadoras. La vía de señalización TIR-IRAK parece ser crucial para la inmunidad protectora contra bacterias específicas, pero es redundante contra la mayoría de los demás microorganismos . [15] IRAK4 se considera el "IRAK maestro" en la familia IRAK de mamíferos porque es el único componente en la vía de señalización de IL-1 / TLR que es absolutamente crucial para su funcionamiento. Cuando se estimula una de estas vías, la célula se activa para liberar señales proinflamatorias y activar acciones inmunes innatas. La pérdida de IRAK4, o su actividad quinasa intrínseca, puede detener por completo la señalización a través de estas vías. [dieciséis]
IRAK4 participa en las vías de transducción de señales estimuladas por los receptores celulares que pertenecen a la superfamilia de receptores Toll / Interleukin-1. Los receptores tipo Toll (TLR) son estimulados por el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) , mientras que los miembros de la familia IL-1R son estimulados por citocinas . [17] Ambos juegan un papel esencial en la respuesta inmune. La unión del ligando provoca cambios conformacionales en el dominio intracelular que permite el reclutamiento de proteínas de andamiaje. Una de estas proteínas, MyD88 , usa sus dominios de muerte para reclutar, orientar y activar IRAK4. Luego , IRAK2 se puede fosforilar y se une con IRAK4 y MyD88 para formar el complejo middosoma, que fosforila y recluta aún más a IRAK1 . [18] El complejo de middosoma y IRAK1 reclutan y activan el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) , una proteína ligasa de ubiquitina. [7] TRAF6 puede poliubiquitinizar IKK-γ así como a sí mismo, que recluta la quinasa 1 activada por TGF-β (TAK1) para activar su capacidad de fosforilar IKK-β . Ambas vías trabajan para degradar IKKγ, que libera NFκB y lo libera para su translocación al núcleo. Además, TAK1 puede activar JNK para inducir una vía MAP quinasa que conduce a la expresión génica inducida por AP-1 . [8] Juntos, AP-1 y NFκB conducen a una mayor transcripción de citocinas, producción de moléculas de adhesión y liberación de segundos mensajeros de la infección. [18]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0a/Signalling_of_IRAK4.png/433px-Signalling_of_IRAK4.png)
En el centro de todas estas vías de señalización se encuentra la quinasa IRAK4. Los resultados muestran que IRAK4 es un componente crucial en la respuesta de un animal a IL-1 . Se descubrió que los animales deficientes en esta quinasa carecían de la capacidad de reconocer invasores virales y bacterianos y eran completamente resistentes a dosis letales de lipopolisacárido (LPS). [17] Esto se debe a la función de IRAK4 como proteína estructural y como quinasa. Ambas funciones son necesarias para la formación del complejo middosoma. Además, se ha demostrado que IRAK4 es absolutamente esencial en una señalización TLR. Los ratones deficientes en IRAK4 tienen una capacidad profundamente deteriorada para producir IL-6 , TNF-α e IL-12 en respuesta a ligandos TLR. Sin embargo, vale la pena señalar que a pesar de su importancia para muchas vías de señalización inmunológica, IRAK4 no parece estar involucrado en la señalización de TCR. [8]
Significación clínica
Hay tres componentes de evidencia que ilustran la participación de IRAK4 en la señalización de TLR. Primero, IRAK4 es la quinasa inicial cerca del receptor TLR para activar efectores posteriores como citocinas y quimiocinas en la cascada inflamatoria . [7] En segundo lugar, la deleción del gen IRAK4 da como resultado varios defectos en la respuesta a las citocinas y, finalmente, los pacientes con deficiencia de IRAK4 han mostrado una inmunidad defectuosa en respuesta a IL-1, IL-8 y otros ligandos de unión a TLR. [17] Teniendo en cuenta la posición corriente abajo de IRAK4 de estos eventos de señalización, es un objetivo importante de la terapia con medicamentos para varios trastornos inflamatorios, incluida la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades autoinmunes. [18]
Cancer de prostata
Un área importante de investigación que se está explorando actualmente [¿ por quién? ] es el papel que puede desempeñar el gen IRAK4 en el desarrollo del cáncer de próstata. Hay varios factores que interactúan que conducen al desarrollo de esta enfermedad, sin embargo, la susceptibilidad genética a la inflamación crónica se ha considerado uno de los más importantes. Se ha descubierto que las mutaciones en el gen IRAK4 pueden provocar una señalización de TLR disfuncional y, en última instancia, dar como resultado un aumento de las respuestas inmunitarias innatas y, por lo tanto, un aumento de la respuesta inflamatoria. Con el tiempo, esto puede provocar la aparición de cáncer de próstata. [19]
Melanoma
Otra aplicación interesante del gen IRAK4 se encontró en un estudio en el que participaron pacientes con melanoma humano. Esta investigación encontró que los pacientes con tumores de células de melanina mostraron un aumento en el estado de fosforilación de IRAK4. La inhibición del ARNip de IRAK4 en ratones mostró una mayor muerte celular programada (PCD) y un crecimiento tumoral más lento. [18] Este estudio experimental muestra una vez más otra vía de orientación de IRAK4 con fines terapéuticos.
IRAK4 como objetivo farmacológico
Una preocupación común con la terapia con medicamentos o la eliminación de IRAK4 es si su ausencia daría lugar a efectos secundarios insoportables, considerando que IRAK4 juega un papel extremadamente central en la vía de señalización de TLR. [16] Se ha descubierto que los niños con deficiencia de IRAK4 tienen inmunidad disminuida a algunas infecciones bacterianas específicas, pero no a infecciones virales, parasitarias u otras infecciones microbianas. Sin embargo, a medida que estos niños entran en la edad adulta y los anticuerpos maternos ya no están presentes, la susceptibilidad a las infecciones se vuelve una rareza. En un estudio, no se documentaron infecciones bacterianas significativas en todos los pacientes investigados mayores de 14 años con deficiencia de IRAK4. Esto puede significar que en etapas posteriores de la vida, la inhibición de IRAK4 podría proporcionar beneficios contra ciertas enfermedades mientras se mantiene la inmunidad. [20]
El siguiente paso en esta área de investigación es la formación de inhibidores seguros de IRAK4. Ha habido un progreso modesto en el desarrollo de algunos inhibidores potenciales de IRAK4 en los que su mecanismo funciona bloqueando su sitio de unión de ATP controlado por tirosina. A partir de 2007[actualizar]Todos los fármacos potenciales se encuentran en las primeras etapas preclínicas de desarrollo. [21]
Los ensayos clínicos en etapa temprana de un inhibidor de IRAK4 habían comenzado en 2019. [22]
Referencias
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enlaces externos
- IRAK4 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9NWZ3 (quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 humana) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8R4K2 (quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 de ratón) en el PDBe-KB .