IRG

Las guanosina trifosfatasas relacionadas con la inmunidad o IRG son proteínas activadas como parte de una respuesta inmunitaria temprana. Los IRG se han descrito en varios mamíferos, pero se caracterizan mejor en ratones. La activación de IRG en la mayoría de los casos es inducida por una respuesta inmune y conduce a la eliminación de ciertos patógenos.

Las GTPasas inducibles por interferón (IFN) abarcan cuatro familias de proteínas, incluidas las proteínas resistentes a mixovirus (Mx), las proteínas de unión a guanilato (GBP), las proteínas GTPasas relacionadas con la inmunidad (IRG) y las proteínas GTPasas inducibles muy grandes (VLIG). Los IRG confieren resistencia a los patógenos vacuolares localizándose e interrumpiendo la vacuola fagocítica durante la infección. La activación de los IRG en ratones es inducida por interferón . Se han identificado genes IRG en varios vertebrados y algunos invertebrados . Están involucrados en importantes defensas inmunitarias contra patógenos intracelulares y, como resultado, se han convertido en un objetivo para la evasión inmunitaria de esos patógenos. El protozoo intracelularSe ha demostrado que el parásito Toxoplasma gondii se dirige a los IRG en ratones, lo que permite la resistencia de la respuesta inmunitaria del huésped.

Los estudios para determinar los orígenes evolutivos de los vertebrados han permitido comprender el desarrollo de los procesos del sistema inmunitario y, además, responder a las preguntas de cómo y por qué los patógenos han aprendido a evadir y cerrar estos rasgos genéticos seleccionables. Se han identificado ocho genes funcionales y cuatro pseudo IRG en el invertebrado Branchiostoma floridiae . [1] Li et al. determinaron patrones de expresión de genes de GTPasa inducibles por IFN funcionales en Branchiostoma japonicum en varios sitios inmunológicos cuando son inducidos por patógenos y sustancias patógenas. Esta evidencia sugiere que los IRG pueden funcionar en una capacidad relacionada con el sistema inmunitario en los cefalocordados .. Sigue existiendo la paradoja de que estos IRG funcionen sin inducción por vías de activación de IFN, ya que B. japonicum y otras especies de amphioxus no poseen genes de IFN ni de receptores de IFN. [2] Es posible que los IRG hayan existido antes de la Explosión Cámbrica como un mecanismo inmunitario innato y con la evolución del sistema inmunitario adaptativo en los vertebrados, el IFN evolucionó para modular la función IRG.

Los vertebrados han desarrollado una serie de genes IRG en su conjunto, posiblemente debido a la evolución entre interacciones de patógenos variables. El ratón C57BL/6 tiene 23 genes IRG de los cuales 21 pueden ser funcionales en resistencia a patógenos (6 están bien caracterizados), [3] mientras que los humanos han desarrollado solo 1 gen IRG funcional (IRGM) y un pseudogen . [4] Los estudios en ratones han caracterizado la importancia de la molécula efectora de tipo 2 IFNγ en varios tipos de células [5] [6] y han seguido determinando la importancia de estas proteínas en la resistencia a patógenos intracelulares. [7]

Los genes Orthologous Irgc (aka: Cinema) se encuentran en humanos y ratones. Estos ortólogos no son inducibles por IFN y se expresan únicamente en los testículos de ambos mamíferos. [3] Se han identificado múltiples genes IRG en caninos y peces cebra, pero pocos en el organismo modelo Tetraodontidae (el pez globo). Se cree que los genes IRG en humanos se perdieron en la divergencia de los primates. [1] [3] Las variaciones entre y dentro de las especies sugieren una alta tasa de cambio evolutivo para este elemento particular de la interacción del patógeno huésped y resaltan la importancia de comprender las limitaciones del uso de sistemas modelo para estudiar la inmunología humana.

La dependencia de los IRG se ejemplifica mejor en estudios con ratones. Se han realizado múltiples estudios usando modelos knockout de ratón para determinar la función IRG. Se han determinado los mecanismos de eliminación de patógenos a través de la maduración de los lisosomas y la destrucción de las vacuolas. Además, los IRG están implicados en el control del equilibrio hematopoyético durante la infección. Los ratones knockout para Irg1 infectados con Mycobacterium dieron como resultado pancitopenia como resultado de una expansión inadecuada de células madre hematopoyéticas . [8]

Figura 1: Estructura cristalina de un ratón IRG (ID de PDB 1TQ6)
Figura 2: Efectos de los polimorfismos genéticos . Los polimorfismos del huésped dentro de los loci IRG pueden alterar la capacidad de las células para eliminar el patógeno vacuolado. Alternativamente, los patógenos que contienen variaciones de codificación en las proteínas efectoras pueden eludir la respuesta celular a la infección para generar un entorno permisivo al patógeno.
Figura 3 : Después de la invasión por una serie de parásitos intracelulares obligados, los aumentos en el interferón gamma conducen a una mayor síntesis de IRG. El contexto específico y la localización de los IRG activados pueden conducir a la activación de varias vías celulares integradas que dan como resultado la colonización de la célula huésped, la muerte del parásito y/o la muerte de la célula infectada a través de una de las vías de muerte celular. Varios patógenos también pueden tener moléculas efectoras que pueden afectar la activación de los procesos celulares aguas abajo de la activación de IRG.
Figura 4: mecanismo de acción putativo de IRGM humano . En niveles de expresión de moderados a bajos, los IRGM buscan constantemente señales como la entrada de patógenos, la inanición o el aumento de los niveles de IFNγ. Al encontrarse con un patógeno, se activan las vías de fisión mitocondrial que conducen a la autofagia y la eliminación microbiana que promueve la supervivencia de la célula huésped. Cuando se expresa en gran medida, IRGMd se une al lípido unido a la membrana mitocondrial llamado cardiolipina y se traslada a la mitocondria. Esto conduce a la despolarización, pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y estimula la muerte de la célula huésped proapoptótica dependiente de Bax/Bak.