La inmunoglobulina E ( IgE ) es un tipo de anticuerpo (o " isotipo " de inmunoglobulina (Ig) ) que se ha encontrado solo en mamíferos . La IgE es sintetizada por células plasmáticas . Los monómeros de IgE consisten en dos cadenas pesadas (cadena ε) y dos cadenas ligeras, conteniendo la cadena ε 4 dominios constantes similares a Ig (Cε1-Cε4). [1] Se cree que la IgE es una parte importante de la respuesta inmunitaria contra la infección por ciertos gusanos parásitos , incluidos Schistosoma mansoni , Trichinella spiralis , [2] [3] y Fasciola hepatica. [4] La IgE también se utiliza durante la defensa inmune contra ciertos parásitos protozoarios como Plasmodium falciparum . [5] La IgE puede haber evolucionado como una defensa para proteger contra los venenos. [6] [7] [8]
La IgE también tiene un papel esencial en la hipersensibilidad tipo I , [9] que se manifiesta en diversas enfermedades alérgicas, como asma alérgica , la mayoría de los tipos de sinusitis , rinitis alérgica , alergias alimentarias y tipos específicos de urticaria crónica y dermatitis atópica . La IgE también juega un papel fundamental en las respuestas a los alérgenos, tales como: reacciones anafilácticas a fármacos, picaduras de abejas y preparaciones de antígenos que se utilizan en la inmunoterapia de desensibilización .
Aunque la IgE es típicamente el isotipo menos abundante, los niveles de IgE en suero sanguíneo en un individuo normal ("no atópico ") son solo el 0.05% de la concentración de Ig, [10] en comparación con el 75% para las IgG a 10 mg / ml, que son los isotipos responsables de la mayor parte de la respuesta inmune adaptativa clásica ; es capaz de desencadenar la anafilaxia , una de las reacciones inmunológicas más rápidas y graves. [11]
Descubrimiento
IgE fue descubierto simultáneamente en 1966 y 1967 por dos grupos independientes: [12] Kimishige Ishizaka y su esposa Teruko Ishizaka en el Children's Asthma Research Institute and Hospital en Denver , Colorado , [13] y por SGO Johansson y Hans Bennich
en Uppsala , Suecia . [14] Su documento conjunto se publicó en abril de 1969. [15]Receptores
La IgE prepara la respuesta alérgica mediada por IgE al unirse a los receptores Fc que se encuentran en la superficie de los mastocitos y basófilos . Los receptores Fc también se encuentran en eosinófilos , monocitos , macrófagos y plaquetas en humanos. Hay dos tipos de receptores Fcε:
- Varepsilon RI (receptor de tipo I Fcε), la alta afinidad de IgE receptor
- FcεRII (receptor Fcε de tipo II), también conocido como CD23, el receptor de IgE de baja afinidad
La IgE puede regular positivamente la expresión de ambos tipos de receptores Fcε. El FcεRI se expresa en mastocitos, basófilos y células dendríticas presentadoras de antígenos tanto en ratones como en seres humanos. La unión de antígenos a IgE ya unidos por el FcεRI en los mastocitos provoca la reticulación de la IgE unida y la agregación del FcεRI subyacente, lo que conduce a la desgranulación (la liberación de mediadores) y la secreción de varios tipos de citocinas de tipo 2 como la interleucina. (IL) -3 y factor de células madre (SCF), que ayudan a los mastocitos a sobrevivir y acumularse en el tejido, e IL-4 , IL-5 , IL-13 e IL-33 , que a su vez activan el grupo 2- células linfoides innatas ( ILC2 o células auxiliares naturales). Los basófilos comparten un progenitor hematopoyético común con los mastocitos; tras la reticulación de su IgE unida a la superficie por antígenos, también liberan citocinas de tipo 2, incluidas IL-4 e IL-13, y otros mediadores inflamatorios. El receptor de baja afinidad (FcεRII) siempre se expresa en las células B ; pero IL-4 puede inducir su expresión en la superficie de los macrófagos, eosinófilos, plaquetas y algunas células T . [16] [17]
Función
Hipótesis del parásito
El isotipo IgE ha evolucionado conjuntamente con basófilos y mastocitos en la defensa contra parásitos como los helmintos (como el esquistosoma), pero también puede ser eficaz en infecciones bacterianas. [ cita requerida ] La investigación epidemiológica muestra que el nivel de IgE aumenta cuando se infecta por Schistosoma mansoni , [18] Necator americanus , [19] y nematodos [20] en humanos. Lo más probable es que sea beneficioso para eliminar los anquilostomas del pulmón. [ cita requerida ]
Hipótesis de la toxina de la enfermedad alérgica
En 1981, Margie Profet sugirió que las reacciones alérgicas han evolucionado como una última línea de defensa para proteger contra los venenos . [6] Aunque controvertido en ese momento, un nuevo trabajo respalda algunos de los pensamientos de Profet sobre el papel adaptativo de las alergias como defensa contra las toxinas nocivas. [7]
En 2013 se descubrió que los anticuerpos IgE desempeñan un papel esencial en la resistencia adquirida a los venenos de abeja melífera [8] y víbora de Russell . [8] [21] Los autores concluyeron que "una pequeña dosis de veneno de abeja confería inmunidad a una dosis fatal mucho mayor" y "este tipo de respuesta inmune adaptativa, asociada a IgE específica del veneno se desarrolló, al menos en términos evolutivos , para proteger al huésped contra cantidades potencialmente tóxicas de veneno, como sucedería si el animal encontrara un nido completo de abejas, o en el caso de una mordedura de serpiente ". [8] [22] [23] El principal alérgeno del veneno de abeja ( fosfolipasa A2 ) induce una respuesta inmunitaria T h 2 , asociada con la producción de anticuerpos IgE, que pueden "aumentar la resistencia de los ratones a la exposición a dosis potencialmente letales". [24]
Cáncer
Aunque todavía no se comprende bien, la IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento del cáncer por parte del sistema inmunológico , [25] en el que la estimulación de una fuerte respuesta citotóxica contra las células que muestran solo pequeñas cantidades de marcadores de cáncer temprano sería beneficiosa. Si este fuera el caso, los tratamientos anti-IgE como el omalizumab (para las alergias) podrían tener algunos efectos secundarios indeseables. Sin embargo, un estudio reciente, que se realizó sobre la base de un análisis combinado utilizando datos completos de 67 ensayos clínicos de fase I a IV de omalizumab en diversas indicaciones, concluyó que es poco probable que exista una relación causal entre el tratamiento con omalizumab y la neoplasia maligna. [26]
Papel en la enfermedad
Los individuos atópicos pueden tener hasta diez veces el nivel normal de IgE en la sangre (al igual que los que padecen el síndrome de hiper-IgE ). Sin embargo, esto puede no ser un requisito para que se presenten los síntomas, como se ha observado en asmáticos con niveles normales de IgE en la sangre; investigaciones recientes han demostrado que la producción de IgE puede ocurrir localmente en la mucosa nasal. [27]
La IgE que puede reconocer específicamente un alérgeno (por lo general, es una proteína, como el ácaro del polvo Der p 1 , cat Fel d 1 , polen de hierba o ambrosía , etc.) tiene una interacción única de larga duración con su receptor de alta afinidad FcεRI, por lo que que los basófilos y mastocitos , capaces de mediar reacciones inflamatorias, se "preparan", listos para liberar sustancias químicas como histamina , leucotrienos y ciertas interleucinas. Estos productos químicos causan muchos de los síntomas que asociamos con la alergia, como la constricción de las vías respiratorias en el asma , la inflamación local en el eccema , el aumento de la secreción de moco en la rinitis alérgica y el aumento de la permeabilidad vascular, se presume, para permitir que otras células inmunes tengan acceso a los tejidos. , pero que puede provocar una caída potencialmente mortal de la presión arterial como en la anafilaxia . [ cita requerida ]
Se sabe que la IgE está elevada en diversos trastornos autoinmunitarios como el LES , la artritis reumatoide (AR) y la psoriasis , y se teoriza que tiene importancia patogénica en el LES y la AR al provocar una reacción de hipersensibilidad. [28] [29]
Se cree que la regulación de los niveles de IgE a través del control de la diferenciación de las células B a las células plasmáticas secretoras de anticuerpos implica el receptor de "baja afinidad" FcεRII, o CD23 . [30] El CD23 también puede permitir la presentación de antígenos facilitada, un mecanismo dependiente de IgE mediante el cual las células B que expresan CD23 pueden presentar alérgenos a (y estimular) las células T auxiliares específicas , lo que provoca la perpetuación de una respuesta T h 2, una de las características distintivas de los cuales es la producción de más anticuerpos. [31]
Papel en el diagnóstico
El diagnóstico de alergia se realiza con mayor frecuencia al revisar el historial médico de una persona y encontrar un resultado positivo para la presencia de IgE específica de alérgeno al realizar un análisis de piel o sangre. [32] La prueba de IgE específica es la prueba comprobada para la detección de alergias; La evidencia no muestra que las pruebas de IgE indiscriminadas o las pruebas de inmunoglobulina G (IgG) puedan respaldar el diagnóstico de alergia. [33]
Fármacos dirigidos a la vía de la IgE
Actualmente, las enfermedades alérgicas y el asma generalmente se tratan con uno o más de los siguientes medicamentos: (1) antihistamínicos y antileucotrienos , que antagonizan los mediadores inflamatorios histamina y leucotrienos, (2) corticosteroides locales o sistémicos (orales o inyectables) , que suprimen un amplio espectro de mecanismos inflamatorios, (3) broncodilatadores de acción corta o prolongada , que relajan el músculo liso de las vías respiratorias constreñidas en el asma, o (4) estabilizadores de mastocitos , que inhiben la desgranulación de mastocitos que normalmente se desencadena por la unión de IgE en FcεRI . Se sabe que los usos a largo plazo de corticosteroides sistémicos causan muchos efectos secundarios graves y es aconsejable evitarlos si se dispone de terapias alternativas. [ cita requerida ]
La IgE, la vía de síntesis de IgE y la vía alérgica / inflamatoria mediada por IgE son objetivos importantes para intervenir en los procesos patológicos de alergia, asma y otras enfermedades mediadas por IgE. La vía de diferenciación y maduración de los linfocitos B que eventualmente genera células plasmáticas secretoras de IgE pasa por los pasos intermedios de los linfoblastos B que expresan IgE e implica la interacción con las células B de memoria que expresan IgE. Tanox , una empresa de biotecnología con sede en Houston, Texas, propuso en 1987 que al dirigirse a la IgE unida a la membrana (mIgE) en el linfoblasto B y las células B de memoria, esas células pueden lisarse o regularse negativamente, logrando así la inhibición de la producción de IgE específica de antígeno y, por lo tanto, un cambio del equilibrio inmune hacia mecanismos no IgE. [34] Se desarrollaron dos enfoques dirigidos a la vía de la IgE y ambos están en desarrollo activo. En el primer enfoque, el fármaco de anticuerpos anti-IgE omalizumab (nombre comercial Xolair ) reconoce la IgE que no se une a sus receptores y se usa para neutralizar o eliminar la IgE existente y evitar que se una a los receptores de los mastocitos y basófilos. Xolair ha sido aprobado en muchos países para el tratamiento del asma alérgica grave y persistente. También ha sido aprobado en marzo de 2014 en la Unión Europea [35] y los EE . UU. [36] para el tratamiento de la urticaria crónica espontánea , que no puede tratarse adecuadamente con antihistamínicos H1- . En el segundo enfoque, los anticuerpos específicos para un dominio de 52 residuos de aminoácidos, denominados CεmX o M1 '(cebador M1), presentes solo en mIgE humana en células B y no en IgE soluble libre, se han preparado y están bajo desarrollo clínico para el tratamiento de la alergia y el asma. [37] [38] Un anticuerpo humanizado anti-M1 ', quilizumab , se encuentra en un ensayo clínico de fase IIb. [39] [40]
En 2002, investigadores de la División de Biofísica Celular y Molecular de Randall determinaron la estructura de la IgE. [41] El conocimiento de esta estructura (que es atípica de otros isotipos porque es muy curvada y asimétrica) y de la interacción de la IgE con el receptor FcεRI permitirá el desarrollo de una nueva generación de fármacos para la alergia que buscan interferir con la IgE- interacción del receptor. Puede ser posible diseñar tratamientos más económicos que los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, fármacos de molécula pequeña) que utilicen un enfoque similar para inhibir la unión de IgE a su receptor. [ cita requerida ]
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