La inmunoglobulina M ( IgM ) es uno de varios isotipos de anticuerpo (también conocido como inmunoglobulina) que producen los vertebrados . La IgM es el anticuerpo más grande y es el primer anticuerpo que aparece en respuesta a la exposición inicial a un antígeno . [1] [2] En el caso de los seres humanos y otros mamíferos que se han estudiado, el bazo , donde residen los plasmablastos responsables de la producción de anticuerpos, es el sitio principal de producción de IgM específica. [3] [4]
Inmunoglobulina M | |||||||||||||
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(pentámero) | |||||||||||||
Tipo de proteina | anticuerpo | ||||||||||||
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Historia
El estudio de IgM comenzó con el informe en 1937 de que los caballos hiperinmunizados con polisacárido de neumococo producían anticuerpos que eran mucho más grandes que la γ-globulina típica de conejo, [5] con un peso molecular de 990.000 daltons . [6] De acuerdo con su gran tamaño, el nuevo anticuerpo se denominó originalmente γ-macroglobulina y luego, en la terminología posterior, IgM-M para "macro". Los dominios V de la inmunoglobulina normal son muy heterogéneos, lo que refleja su papel en la protección contra la gran variedad de microbios infecciosos, y esta heterogeneidad impidió el análisis estructural detallado de IgM. Posteriormente se descubrieron dos fuentes de IgM homogénea. Primero, se reconoció que la proteína de alto peso molecular producida por algunos pacientes con mieloma múltiple era una γ-macroglobulina producida por el tumor, y ahora sabemos que debido a que el tumor es un clon, la IgM que produce es homogénea. [7] En la década de 1960, se desarrollaron métodos para inducir tumores productores de inmunoglobulinas (plasmacitomas) en ratones, proporcionando así también una fuente de inmunoglobulinas homogéneas de varios isotipos, incluida la IgM (revisada en [8] ). Más recientemente, la expresión de genes de inmunoglobulina modificados genéticamente en cultivo de tejidos puede usarse para producir IgM con alternancias específicas y, por tanto, para identificar los requisitos moleculares para características de interés.
Estructura
Las inmunoglobulinas incluyen cadenas ligeras y cadenas pesadas. La cadena ligera (λ o κ) es una proteína de ~ 220 aminoácidos, compuesta por un dominio variable, VL (un segmento de aproximadamente 110 aminoácidos) y un dominio constante, CL (también de aproximadamente 110 aminoácidos de longitud). La cadena pesada µ de IgM es una proteína de ~ 576 aminoácidos e incluye un dominio variable (VH ~ 110 aminoácidos), cuatro dominios de región constante distintos (Cµ1, Cµ2, Cµ3, Cµ4, cada uno ~ 110 aminoácidos) y un "Cordal" de ~ 20 aminoácidos. La cadena pesada µ tiene oligosacáridos en cinco residuos de asparagina. Los oligosacáridos en IgM de ratón y humana se han caracterizado parcialmente por una variedad de técnicas, que incluyen RMN, unión de lectina, varios sistemas cromatográficos y sensibilidad enzimática (revisado en [9] ). La estructura de los oligosacáridos en cada sitio varía en detalle, y los oligosacáridos predominantes (biantenario, triantenario, alto en manosa) difieren entre los sitios.
La estructura multimérica de IgM se muestra esquemáticamente en la Figura 1. La Figura 1A muestra el "heterodímero" compuesto por una cadena ligera, denominada L, y una cadena pesada, denominada µ. Las cadenas pesada y ligera se mantienen unidas tanto por enlaces disulfuro (representados como triángulos rojos) como por interacciones no covalentes.
La Figura 1B muestra dos unidades µL unidas por un enlace disulfuro en los dominios Cµ2; esta estructura (µL) 2 a menudo se denomina “monómero” de IgM, ya que es análoga en algunos aspectos a la estructura de la inmunoglobulina G (IgG) .
Sobre la base de su velocidad de sedimentación y apariencia en micrografías electrónicas, se infirió que la IgM es principalmente un "pentámero", es decir, un polímero compuesto de cinco "monómeros" [(µL) 2] 5, y fue originalmente representado por los modelos en las Figuras 1C y 1D, con enlaces disulfuro entre los dominios Cµ3 y entre las piezas de la cola. [11] [12] También se muestra que la IgM pentamérica incluye una tercera proteína, la cadena J. La cadena J (J para unión) se descubrió como un componente unido covalentemente de IgA e IgM poliméricas. [13] [14] La cadena J es una proteína ácida pequeña (~ 137 aminoácidos). Como se muestra, la cadena J une dos cadenas µ a través de enlaces disulfuro que involucran cisteínas en los cordales. [15]
Requisitos moleculares para formar IgM polimérica
Inicialmente se esperaba que la cadena J fuera importante para formar las inmunoglobulinas poliméricas y, de hecho, la polimerización de IgA depende en gran medida (pero no absolutamente) de la cadena J. [16] [17] En contraste, la IgM polimérica se forma eficientemente en ausencia de la cadena J. [18] [19]
La forma predominante de IgM humana y de ratón es el pentámero. A modo de comparación, la IgM de la rana (Xenopus) es predominantemente hexámero, [20] [21] La IgM de pescado óseo es predominantemente tetrámero, y la IgM de pescado cartilaginoso (tiburón) es predominantemente pentámero. [22] [23] A pesar del predominio del pentámero en las IgM humanas y de ratón, era evidente que estas IgM también podrían existir como hexámeros. [24] [25] Estudios posteriores que utilizaron sistemas de expresión de ADN recombinante indicaron que el hexámero es una forma principal de IgM de ratón, cuando la IgM se produce en condiciones en las que se evita la incorporación de la cadena J, ya sea produciendo IgM en células que carecen de la cadena J [18] o produciendo IgM con una cadena pesada µ que carece de cisteína en el cordal. [26] [27] En resumen, la IgM hexamérica nunca contiene la cadena J; La IgM pentamérica se puede formar para incluir o no incluir la cadena J. [28]
Una diferencia importante entre las cadenas pesadas µ y γ es la disponibilidad de cisteínas para formar enlaces disulfuro entre cadenas pesadas. En el caso de la cadena pesada γ, los únicos enlaces inter-γ están formados por cisteínas en la bisagra y, en consecuencia, cada cadena γ se une solo a otra cadena γ. Por el contrario, los dominios Cµ2 y Cµ3 y el cordal incluyen cada uno una cisteína que forma un enlace disulfuro con otra cadena µ. Las cisteínas en los dominios Cµ2 median la formación de IgM monomérica (µL) 2. El cordal junto con la cisteína incluida es necesario y suficiente para la formación de inmunoglobulinas poliméricas. Es decir, eliminar el cordal de la cadena pesada µ previene la formación de IgM polimérica. [29] Por el contrario, las células que expresan una cadena pesada γ que ha sido modificada para incluir el cordal producen IgG polimérica. [30] [31] [32]
El papel de la cisteína en el dominio Cµ3 es más sutil. Las figuras 1C y 1D representan posibles modelos de IgM pentamérica. En estos modelos, se prevé que cada cadena µ se una a otras dos cadenas µ. Sin embargo, ninguno de los modelos por sí solo puede explicar completamente la estructura de la IgM polimérica. Por ejemplo, el modelo de la Figura 1C predice que el enlace disulfuro entre los dominios Cµ2 es esencial para fabricar IgM polimérica con enlaces disulfuro. El modelo de la Figura 1D predice que el enlace disulfuro entre los dominios Cµ3 es esencial. De hecho, la IgM polimérica unida por disulfuro todavía se puede preparar si alguna de las tres cisteínas está ausente. En el contexto de modelos en los que cada cadena µ interactúa con sólo otras dos cadenas µ, estos resultados sugieren que algunas moléculas son como la Figura 1C y otras como la Figura 1D. Sin embargo, la disponibilidad de tres cisteínas para la unión entre cadenas µ sugiere que las cadenas µ podrían unirse cada una a otras tres cadenas µ, como se ilustra en la Figura 2. Con el mismo espíritu, la Figura 2C presenta un modelo para el pentámero que contiene la cadena J que refleja evidencia de que la cadena J se une a cadenas µ que no están unidas a otras cadenas µ por las cisteínas en los dominios Cµ3. Estos y otros modelos, tanto regulares como irregulares, se comentan en otra parte. [27] [33]
La IgM pentamérica se representa típicamente como que contiene una sola cadena J por polímero, pero en realidad las medidas de la estequiometría de la cadena J han variado desde una molécula J por polímero hasta tres moléculas J por polímero. [34] [35] [36] [37] El amplio rango puede deberse a problemas técnicos, como un radiomarcaje incompleto o una cuantificación imprecisa de una línea de Ouchterlony. Sin embargo, la variación también podría deberse a la heterogeneidad en las preparaciones de IgM, es decir, las diversas preparaciones podrían haber diferido sustancialmente en su contenido de polímeros que contienen J y deficientes en J.
Estructura terciaria y cuaternaria de la región constante µ
Para obtener información sobre la estructura tridimensional detallada de la cadena µ, los dominios Cµ2, Cµ3 y Cµ4tp individuales se produjeron por separado en E. coli y luego se analizaron mediante una variedad de métodos, que incluyen velocidad de sedimentación, cristalografía de rayos X y RMN espectroscopia. Como en el caso de otras inmunoglobulinas, los dominios de la cadena pesada µ tienen las características láminas β superpuestas que comprenden siete hebras, estabilizadas por los enlaces disulfuro intradominio. En general, la región constante de IgM tiene una estructura "similar a un hongo", donde los dominios Cµ2-Cµ3 son un disco análogo a la cabeza del hongo y los dominios Cµ4tp sobresalen como un tallo corto. [38]
Función
La IgM interactúa con varias otras moléculas fisiológicas:
- La IgM puede unirse al componente C1 del complemento y activar la vía clásica , lo que conduce a la opsonización de los antígenos y la citólisis .
- La IgM se une al receptor de poliinmunoglobulina (pIgR) en un proceso que lleva la IgM a las superficies mucosas , como la luz intestinal y la leche materna. Esta unión depende de la cadena J. [39]
- Se han detectado otros dos receptores de Fc que se unen a IgM, Fcα / µ-R y Fcµ-R. Fcα / µ-R, como pIgR, se une a IgM e IgA poliméricas. Fcα / µ-R puede mediar la endocitosis y su expresión en el intestino sugiere un papel en la inmunidad de la mucosa. Fcµ-R (anteriormente conocido como Toso / Faim3) se une exclusivamente a IgM y puede mediar la captación celular de antígeno conjugado con IgM. [40] La inactivación de los genes correspondientes en ratones knock-out produce un fenotipo , pero las funciones fisiológicas de estos receptores aún son inciertas [41]
regulación de la respuesta inmune
Las inmunoglobulinas específicas que se inyectan en animales junto con su antígeno pueden influir en la respuesta de anticuerpos a este mismo antígeno. [42] Los anticuerpos endógenos producidos después de una inmunización primaria también pueden afectar la respuesta de anticuerpos a una inmunización de refuerzo, lo que sugiere que se producen efectos similares durante las condiciones fisiológicas. Los efectos "regulatorios" pueden ser positivos o negativos. Es decir, según el tipo de antígeno y el isotipo del anticuerpo, el efecto puede ser la supresión o la potenciación de la respuesta del anticuerpo. Tales efectos están bien ilustrados por experimentos que involucran inmunización con eritrocitos xenógenos (extraños) (glóbulos rojos). Por ejemplo, cuando se administra IgG junto con eritrocitos xenogénicos, esta combinación provoca una supresión casi completa de la respuesta de anticuerpos específicos de eritrocitos. Este efecto se usa clínicamente para evitar que las madres Rh negativas se inmunicen contra los eritrocitos Rh positivos fetales, y su uso ha disminuido drásticamente la incidencia de enfermedad hemolítica del recién nacido. [43] En contraste con el efecto de la IgG, la IgM específica de antígeno puede mejorar en gran medida la respuesta de los anticuerpos, especialmente en el caso de antígenos grandes. [44] Por lo tanto, cuando se inyecta IgM específica para eritrocitos en animales (incluidos los humanos) junto con eritrocitos, se induce una respuesta de anticuerpos mucho más fuerte contra los eritrocitos que cuando los eritrocitos se administran solos. Varias líneas de evidencia indican que la capacidad de la IgM para activar el complemento es necesaria para su efecto potenciador. Es decir, la potenciación mediada por IgM no se produce en animales que se han agotado para el componente C3 del complemento, ni en animales mutantes que carecen de los receptores del complemento 1 y 2. De forma similar, la IgM mutante que no puede activar el complemento no potencia la respuesta inmune. Una posible explicación para la potenciación mediada por IgM es que los linfocitos B capturan complejos IgM-antígeno-complemento y transportan los complejos a áreas en el bazo donde se generan respuestas inmunes eficientes. Debido a que la IgM se produce temprano en una respuesta inmune, esto podría ser importante en el inicio de las respuestas de anticuerpos.
Síntesis
En las células de la línea germinal (espermatozoides y óvulos), los genes que eventualmente codificarán las inmunoglobulinas no están en forma funcional (ver recombinación V (D) J ). En el caso de la cadena pesada, tres segmentos de la línea germinal, denominados V, D y J, se ligan entre sí y se unen al ADN que codifica la región constante de la cadena pesada \ mu. Al principio de la ontogenia, las células B expresan las cadenas pesadas µ y δ; la coexpresión de estas dos cadenas pesadas, cada una con el mismo dominio V, depende del corte y empalme alternativo y los sitios de adición de poli-A alternativos. La expresión de los otros isotipos (γ, ε y α) se efectúa mediante otro tipo de reordenamiento del ADN, un proceso llamado cambio de clase de inmunoglobulina . [45]
Significación clínica
La IgM es la primera inmunoglobulina expresada en el feto humano (alrededor de 20 semanas) [46] y filogenéticamente es el primer anticuerpo en desarrollarse. [47]
Los anticuerpos IgM aparecen al principio del curso de una infección y, por lo general, reaparecen, en menor medida, después de una exposición adicional. Los anticuerpos IgM no atraviesan la placenta humana (solo el isotipo IgG ).
Estas dos propiedades biológicas de la IgM la hacen útil en el diagnóstico de enfermedades infecciosas. La demostración de anticuerpos IgM en el suero de un paciente indica una infección reciente, o en el suero de un recién nacido indica una infección intrauterina (por ejemplo, síndrome de rubéola congénita ).
El desarrollo de IgM anti-donante después del trasplante de órganos no está asociado con el rechazo del injerto, pero puede tener un efecto protector. [48]
A menudo se encuentra que la IgM en suero normal se une a antígenos específicos, incluso en ausencia de inmunización previa. [49] Por esta razón, a veces se ha llamado a la IgM un "anticuerpo natural". Este fenómeno se debe probablemente a la alta avidez de IgM que le permite unirse de forma detectable incluso a antígenos de reacción cruzada débil que se producen de forma natural. Por ejemplo, los anticuerpos IgM que se unen a los antígenos A y B de los glóbulos rojos pueden formarse en la vida temprana como resultado de la exposición a sustancias similares a A y B que están presentes en bacterias o quizás también en materiales vegetales.
Los anticuerpos IgM son los principales responsables de la aglutinación ( aglutinación ) de los glóbulos rojos si el receptor de una transfusión de sangre recibe sangre que no es compatible con su tipo sanguíneo .
Una mutación de la cadena mu causa agammaglobulinemia autosómica recesiva . [50]
Ver también
- Inmunodeficiencia con hiperinmunoglobulina M
- Deficiencia de inmunoglobulina M
- Sistema inmune
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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- Immunoglobulin + M en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Referencia de deficiencia de inmunoglobulina M de Medscape.com