El inhibidor de la subunidad alfa de la quinasa kappa-B del factor nuclear (IKK-α) también conocido como IKK1 o quinasa ubicua hélice-bucle-hélice conservada (CHUK) es una proteína quinasa que en los seres humanos está codificada por el gen CHUK . [5] IKK-α es parte del complejo de quinasa IκB que desempeña un papel importante en la regulación del factor de transcripción NF-κB . [6] Sin embargo, IKK-α tiene muchos objetivos celulares adicionales y se cree que funciona independientemente de la vía NF-κB para regular la diferenciación epidérmica . [7] [8]
CHUK | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CHUK , IKBKA, IKK-alfa, IKK1, IKKA, NFKBIKA, TCF16, quinasa ubicua hélice-bucle-hélice conservada, componente del inhibidor del complejo quinasa kappa B del factor nuclear | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600664 MGI : 99484 HomoloGene : 979 GeneCards : CHUK | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 100,19 - 100,23 Mb | Crónicas 19: 44,07 - 44,11 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Respuesta de NF-κB
IKK-α es un miembro de la familia de las proteínas quinasas de serina / treonina y forma un complejo en la célula con IKK-β y NEMO . Los factores de transcripción NF-κB se mantienen normalmente en un estado inactivo por las proteínas inhibidoras IκBs. IKK-α e IKK-β fosforilan las proteínas IκB, marcándolas para su degradación mediante ubiquitinación y permitiendo que los factores de transcripción NF-κB ingresen al núcleo. [9]
Una vez activados, los factores de transcripción de NF-κB regulan genes que están implicados en muchos procesos celulares importantes, incluida la respuesta inmunitaria, la inflamación, la muerte celular y la proliferación celular.
Diferenciación epidérmica
Se ha demostrado que IKK-α funciona en la diferenciación epidérmica independientemente de la vía NF-κB. En el ratón, se requiere IKK-α para la salida del ciclo celular y la diferenciación de los queratinocitos embrionarios . Los ratones sin IKK-α tienen el hocico y las extremidades truncados, piel brillante y mueren poco después del nacimiento debido a la deshidratación. [10] Su epidermis retiene una población de células precursoras proliferativas y carece de las dos capas celulares exteriores más diferenciadas. Se ha demostrado que esta función de IKK-α es independiente de la actividad quinasa de la proteína y de la ruta NF-κB. En cambio, se cree que IKK-α regula la diferenciación cutánea actuando como cofactor en la vía de señalización TGF-β / Smad2 / 3 . [7]
También se ha demostrado que el homólogo de pez cebra de IKK-α desempeña un papel en la diferenciación del epitelio embrionario. [11] Los embriones de pez cebra nacidos de madres que son mutantes en IKK-α no producen una monocapa epitelial externa diferenciada. En cambio, las células más externas de estos embriones son hiperproliferativas y no activan genes epidérmicos críticos. Se requieren diferentes dominios de la proteína para esta función de IKK-α en el pez cebra que en los ratones, pero en ninguno de los casos parece estar implicada la vía NF-κB.
Migración de queratinocitos
La IκB quinasa α (IKKα) es un regulador de la diferenciación y proliferación terminal de queratinocitos y desempeña un papel en el cáncer de piel. [12]
La activación de tres vías principales dependientes del peróxido de hidrógeno, EGF , FOXO1 e IKK-α, se produce durante la migración, adhesión, citoprotección y cicatrización de queratinocitos epidérmicos inducidos por lesiones. [13] IKKα regula la migración de queratinocitos humanos mediante la vigilancia del entorno redox después de la herida. IKK-α se sulfenila en un residuo de cisteína conservado en el dominio quinasa, lo que se correlaciona con la desrepresión de la actividad del promotor de EGF y el aumento de la expresión de EGF, lo que indica que IKK-α estimula la migración a través de interacciones dinámicas con el promotor de EGF dependiendo del estado redox dentro de las células. [14]
Otros objetivos celulares
También se ha informado que IKK-α regula la proteína ciclina D1 del ciclo celular de una manera independiente de NF-κB. [15] [16]
Significación clínica
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [17]
Las mutaciones en IKK-α en humanos se han relacionado con malformaciones fetales letales. [18] El fenotipo de estos fetos mutantes es similar al fenotipo nulo de IKK-α de ratón y se caracteriza por piel brillante y engrosada y extremidades truncadas.
Se ha informado una disminución de la actividad de IKK-α en un gran porcentaje de carcinomas de células escamosas humanos, y se ha demostrado que la restauración de IKK-α en modelos de ratón de cáncer de piel tiene un efecto antitumoral. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que IKK-α interactúa con:
- HDAC9 , [20]
- AKT1 , [21] [22]
- AKT2 , [23]
- CTNNB1 , [24]
- FANCA , [25] [26]
- IKBKG [27] [28] [29] [30]
- IKK2 , [26] [28] [29] [31] [32] [33] [34]
- IRAK1 , [35] [36]
- MAP3K14 , [37] [38] [39] [40]
- MAP3K7 , [40] [41]
- MAP3K8 , [42]
- NFKBIA , [33] [40] [43] [44]
- NCOA3 , [45]
- PPM1B , [46]
- PRKDC , [47] y
- TRAF2 . [37] [48] [49]
Referencias
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enlaces externos
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