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El trifosfato de inositol o 1,4,5- trifosfato de inositol abreviado InsP 3 o Ins3P o IP 3 es una molécula de señalización de fosfato de inositol . Se elabora por hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ), un fosfolípido que se encuentra en la membrana plasmática , por la fosfolipasa C (PLC). Junto con el diacilglicerol (DAG), IP 3 es una segunda molécula mensajera utilizada en la transducción de señales encélulas biológicas . Mientras que el DAG permanece dentro de la membrana, el IP 3 es soluble y se difunde a través de la célula, donde se une a su receptor , que es un canal de calcio ubicado en el retículo endoplásmico. Cuando IP 3 se une a su receptor, se libera calcio en el citosol, lo que activa varias señales intracelulares reguladas por calcio.

Propiedades [ editar ]

Fórmula química y peso molecular [ editar ]

IP 3 es una molécula orgánica con una masa molecular de 420,10 g / mol. Su fórmula empírica es C 6 H 15 O 15 P 3 . Está compuesto por un anillo de inositol con tres grupos fosfato unidos en las posiciones de carbono 1, 4 y 5, y tres grupos hidroxilo unidos en las posiciones 2, 3 y 6. [1]

Propiedades químicas [ editar ]

Los grupos fosfato pueden existir en tres formas diferentes dependiendo del pH de una solución . Los átomos de fósforo pueden unir tres átomos de oxígeno con enlaces simples y un cuarto átomo de oxígeno mediante un enlace doble / dativo. El pH de la solución y, por tanto, la forma del grupo fosfato determina su capacidad para unirse a otras moléculas. La unión de los grupos fosfato al anillo de inositol se logra mediante la unión de fósforo-éster (ver ácidos fosfóricos y fosfatos ). Este enlace implica combinar un grupo hidroxilo del anillo de inositol y un grupo fosfato libre mediante una reacción de deshidratación . Teniendo en cuenta que el pH fisiológico medio es de aproximadamente 7,4, la forma principal de los grupos fosfato unidos al anillo de inositol in vivoes PO 4 2− . Esto le da a IP 3 una carga negativa neta, que es importante para permitirle acoplarse a su receptor, mediante la unión de los grupos fosfato a los residuos cargados positivamente en el receptor. IP 3 tiene tres donantes de enlaces de hidrógeno en forma de sus tres grupos hidroxilo. El grupo hidroxilo en el sexto átomo de carbono en el anillo de inositol también está involucrado en el acoplamiento IP 3 . [2]

Unión a su receptor [ editar ]

Anión IP 3 con átomos de oxígeno (rojo) y los átomos de hidrógeno involucrados en el acoplamiento a InsP3R (azul oscuro) indicados

El acoplamiento de IP 3 a su receptor, que se denomina receptor de trifosfato de inositol (InsP3R), se estudió por primera vez mediante mutagénesis por deleción a principios de la década de 1990. [3] Los estudios se centraron en el lado N-terminal del receptor IP 3 . En 1997, los investigadores localizaron la región del receptor IP 3 involucrado en la unión de IP 3 entre los residuos de aminoácidos 226 y 578 en 1997. Considerando que IP 3 es una molécula cargada negativamente, aminoácidos cargados positivamente como arginina y lisinase creía que estaban involucrados. Se encontró que dos residuos de arginina en la posición 265 y 511 y un residuo de lisina en la posición 508 eran clave en el acoplamiento de IP 3 . Usando una forma modificada de IP 3 , se descubrió que los tres grupos fosfato interactúan con el receptor, pero no por igual. Los fosfatos en las posiciones 4 y 5 interactúan más extensamente que el fosfato en la 1ª posición y el grupo hidroxilo en la 6ª posición del anillo de inositol. [4]

Descubrimiento [ editar ]

El descubrimiento de que una hormona puede influir en el metabolismo de la fosfoinositida fue realizado por Mabel R. Hokin (1924-2003) y su entonces esposo Lowell E. Hokin en 1953, cuando descubrieron que el fosfato 32 P radiactivo se incorporaba al fosfatidilinositol de las rodajas de páncreas cuando se estimulaban con acetilcolina . Hasta entonces se creía que los fosfolípidos eran estructuras inertes que solo usaban las células como bloques de construcción para la construcción de la membrana plasmática. [5]

Durante los siguientes 20 años, se descubrió poco sobre la importancia del metabolismo de PIP 2 en términos de señalización celular, hasta mediados de la década de 1970 cuando Robert H. Michell planteó la hipótesis de una conexión entre el catabolismo de PIP 2 y los aumentos en el calcio intracelular (Ca 2+ ) niveles. Él planteó la hipótesis de que la hidrólisis de PIP 2 activada por receptor producía una molécula que provocaba aumentos en la movilización de calcio intracelular. [6] Esta idea fue investigada extensamente por Michell y sus colegas, quienes en 1981 pudieron demostrar que PIP 2 es hidrolizado en DAG e IP 3 por una fosfodiesterasa entonces desconocida.. En 1984 se descubrió que IP 3 actúa como un mensajero secundario que es capaz de viajar a través del citoplasma hasta el retículo endoplásmico (RE), donde estimula la liberación de calcio al citoplasma. [7]

La investigación adicional proporcionó información valiosa sobre la vía IP 3 , como el descubrimiento en 1986 de que una de las muchas funciones del calcio liberado por IP 3 es trabajar con DAG para activar la proteína quinasa C (PKC). [8] Se descubrió en 1989 que la fosfolipasa C (PLC) es la fosfodiesterasa responsable de hidrolizar PIP 2 en DAG e IP 3 . [9] En la actualidad, la vía de señalización IP 3 está bien trazada y se sabe que es importante en la regulación de una variedad de vías de señalización celular dependientes del calcio.

Vía de señalización [ editar ]

La escisión por PLC de PIP 2 a IP 3 y DAG inicia la liberación de calcio intracelular y la activación de PKC.

Los aumentos en las concentraciones de Ca 2+ intracelular son a menudo el resultado de la activación de IP 3 . Cuando un ligando se une a un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a una proteína G heterotrimérica Gq , la subunidad α de Gq puede unirse e inducir actividad en la isoenzima PLC PLC-β, lo que da como resultado la escisión de PIP 2 en IP 3 y DAG. [10]

Si un receptor tirosina quinasa (RTK) está involucrado en la activación de la vía, la isoenzima PLC-γ tiene residuos de tirosina que pueden fosforilarse con la activación de un RTK, y esto activará PLC-γ y le permitirá escindir PIP 2 en DAG y IP 3 . Esto ocurre en células que son capaces de responder a factores de crecimiento como la insulina , porque los factores de crecimiento son los ligandos responsables de activar la RTK. [11]

IP 3 (también abreviado Ins (1,4,5) P 3 es una molécula soluble y es capaz de difundirse a través del citoplasma al RE, o al retículo sarcoplásmico (SR) en el caso de las células musculares , una vez que se ha producido por la acción de PLC. una vez en el ER, IP 3 es capaz de unirse a las IINS (1,4,5) P 3 receptor Ins (1,4,5) P 3 R en un Ca ligando 2+ canal que se encuentra en la superficie del RE. La unión de IP 3 (el ligando en este caso) a Ins (1,4,5) P 3 R desencadena la apertura del canal de Ca 2+ y, por lo tanto, la liberación de Ca2+ en el citoplasma. [11] En las células del músculo cardíaco, este aumento de Ca 2+ activa el canal operado por el receptor de rianodina en el SR, lo que da como resultado aumentos adicionales de Ca 2+ a través de un proceso conocido como liberación de calcio inducida por calcio. IP 3 también puede activar los canales de Ca 2+ en la membrana celular indirectamente, aumentando la concentración de Ca 2+ intracelular . [10]

Función [ editar ]

Humano [ editar ]

Las principales funciones de IP 3 son movilizar Ca 2+ de los orgánulos de almacenamiento y regular la proliferación celular y otras reacciones celulares que requieren calcio libre. En las células del músculo liso , por ejemplo, un aumento en la concentración de Ca 2+ citoplásmico da como resultado la contracción de la célula muscular. [12]

En el sistema nervioso, IP 3 sirve como segundo mensajero, y el cerebelo contiene la mayor concentración de receptores IP 3 . [13] Existe evidencia de que los receptores IP 3 juegan un papel importante en la inducción de plasticidad en las células de Purkinje del cerebelo . [14]

Huevos de erizo de mar [ editar ]

El bloqueo lento de la poliespermia en el erizo de mar está mediado por el sistema de mensajería secundaria PIP 2 . La activación de los receptores de unión activa PLC, que escinde PIP 2 en la membrana plasmática del huevo, liberando IP 3 en el citoplasma del óvulo. IP 3 se difunde a la sala de emergencias, donde abre los canales Ca 2+ .

Investigación [ editar ]

Enfermedad de Huntington [ editar ]

La enfermedad de Huntington ocurre cuando la proteína citosólica Huntingtin (Htt) tiene 35 residuos de glutamina adicionales agregados a su región amino terminal. Esta forma modificada de Htt se llama Htt exp . Htt exp hace que los receptores IP 3 de tipo 1 sean más sensibles a IP 3 , lo que conduce a la liberación de demasiado Ca 2+ del ER. La liberación de Ca 2+ del RE provoca un aumento en las concentraciones citosólicas y mitocondriales de Ca 2+ . Se cree que este aumento de Ca 2+ es la causa de la degradación del MSN GABAérgico . [15]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

La enfermedad de Alzheimer implica la degeneración progresiva del cerebro, lo que afecta gravemente las facultades mentales. [16] Desde que se propuso la hipótesis de Ca 2+ de la enfermedad de Alzheimer en 1994, varios estudios han demostrado que las alteraciones en la señalización de Ca 2+ son la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer familiar se ha relacionado fuertemente con mutaciones en los genes de presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2) y proteína precursora amiloide (APP) . Se ha encontrado que todas las formas mutadas de estos genes observadas hasta la fecha causan Ca 2+ anormalseñalización en la sala de emergencias. Las funciones de PS1 aún no se conocen, pero se ha demostrado que las mutaciones en PS1 aumentan la liberación de Ca 2+ mediada por IP 3 desde el ER en varios modelos animales. Los bloqueadores de los canales de calcio se han utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer con cierto éxito, y también se ha sugerido como posible método de tratamiento el uso de litio para reducir el recambio de IP 3 . [17] [18]

Ver también [ editar ]

  • Adenofostina
  • Inositol
  • Fosfato de inositol
  • myo- inositol
  • Trispirofosfato de mioinositol
  • Pentaquisfosfato de inositol
  • Hexafosfato de inositol
  • Receptor de trifosfato de inositol
  • ITPR1
  • ITPKC

Referencias [ editar ]

  1. ^ CID 439456 de PubChem
  2. Bosanac, Ivan; Michikawa, Takayuki; Mikoshiba, Katsuhiko; Ikura, Mitsuhiko (2004). "Conocimientos estructurales sobre el mecanismo regulador del receptor IP3" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1742 (1-3): 89-102. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2004.09.016 . PMID  15590059 .
  3. ^ Mignery, GA; Südhof, TC (1990). "El sitio de unión del ligando y el mecanismo de transducción en el receptor de inositol-1,4,5-trifosfato" . El diario EMBO . 9 (12): 3893–8. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07609.x . PMC 552159 . PMID 2174351 .  
  4. ^ Taylor, Colin W .; Da Fonseca, Paula CA; Morris, Edward P. (2004). "Receptores IP3: la búsqueda de estructura" (PDF) . Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 29 (4): 210–9. doi : 10.1016 / j.tibs.2004.02.010 . PMID 15082315 .  
  5. ^ Hokin, LE; Hokin, MR (1953). "La secreción de enzimas y la incorporación de 32 P en los fosfípidos de las rodajas de páncreas". Revista de Química Biológica . 203 (2): 967–977. PMID 13084667 . 
  6. ^ Michell, RH (1975). "Fosfolípidos de inositol y función del receptor de superficie celular". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre biomembranas . 415 (1): 81-147. doi : 10.1016 / 0304-4157 (75) 90017-9 . PMID 164246 . 
  7. ^ Michell, RH; Kirk, CJ; Jones, LM; Downes, CP; Creba, JA (1981). "La estimulación del metabolismo lipídico del inositol que acompaña a la movilización del calcio en las células estimuladas: características definidas y preguntas sin respuesta" . Philosophical Transactions de la Royal Society B . 296 (1080): 123-137. Código Bibliográfico : 1981RSPTB.296..123M . doi : 10.1098 / rstb.1981.0177 . PMID 6121338 . 
  8. ^ Nishizuka, Y (1986). "Estudios y perspectivas de la proteína quinasa C". Ciencia . 233 (4761): 305–312. Código Bibliográfico : 1986Sci ... 233..305N . doi : 10.1126 / science.3014651 . PMID 3014651 . 
  9. ^ Rhee, SG; Suh, PG; Ryu, SH; Lee, SY (1989). "Estudios de fosfolipasa C específica de fosfolípidos de inositol" . Ciencia . 244 (4904): 546–550. Código Bibliográfico : 1989Sci ... 244..546R . doi : 10.1126 / science.2541501 . PMID 2541501 . 
  10. ↑ a b Biaggioni I., Robertson D. (2011). Capítulo 9. Agonistas de los receptores adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos. En: BG Katzung, SB Masters, AJ Trevor (Eds), Farmacología básica y clínica, 11e. Obtenido el 11 de octubre de 2011 de "Archived copy" . Archivado desde el original el 30 de septiembre de 2011 . Consultado el 30 de noviembre de 2011 .Mantenimiento de CS1: copia archivada como título ( enlace ).
  11. ^ a b Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H. Capítulo 2. Descripción general de la fisiología celular en fisiología médica. En: KE Barrett, SM Barman, S. Boitano, H. Brooks (Eds), Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. "Copia archivada" . Archivado desde el original el 14 de junio de 2012 . Consultado el 30 de noviembre de 2011 .Mantenimiento de CS1: copia archivada como título ( enlace ).
  12. ^ Somlyo, AP; Somlyo, AV (1994). "Transducción y regulación de señales en músculo liso". Naturaleza . 372 (6503): 231–6. Código Bib : 1994Natur.372..231S . doi : 10.1038 / 372231a0 . PMID 7969467 . S2CID 4362367 .  
  13. ^ Worley, PF; Baraban, JM; Snyder, SH (1989). "Unión del receptor de inositol 1,4,5-trisfosfato: localización autorradiográfica en cerebro de rata" . J. Neurosci. 9 (1): 339–46. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.09-01-00339.1989 . PMC 6569993 . PMID 2536419 .   
  14. ^ Sarkisov, DV; Wang, SS (2008). "Detección de coincidencia dependiente de orden en neuronas de Purkinje del cerebelo en el receptor de trifosfato de inositol" . J. Neurosci. 28 (1): 133–42. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.1729-07.2008 . PMC 6671165 . PMID 18171931 .   
  15. ^ Bezprozvanny, I .; Hayden, MR (2004). "Señalización de calcio neuronal trastornado y enfermedad de Huntington". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 322 (4): 1310-1317. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.08.035 . PMID 15336977 . 
  16. ^ Sociedad de Alzheimer de Canadá. (2009). Enfermedad de Alzheimer: ¿Qué es la enfermedad de Alzheimer? Obtenido de: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm Archivado 2011-12-05 en Wayback Machine
  17. ^ Stutzmann, GE (2005). "Desregulación del calcio, señalización IP3 y enfermedad de Alzheimer". Neurocientífico . 11 (2): 110-115. doi : 10.1177 / 1073858404270899 . PMID 15746379 . S2CID 20512555 .  
  18. ^ Berridge, MJ (2016). "La vía de señalización de trifosfato de inositol / calcio en salud y enfermedad" . Revisiones fisiológicas . 96 (4): 1261–1296. doi : 10.1152 / physrev.00006.2016 . PMID 27512009 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • Inositol + 1,4,5-trisfosfato en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .