La interleucina 10 ( IL-10 ), también conocida como factor inhibidor de la síntesis de citocinas humanas ( CSIF ), es una citocina antiinflamatoria . En los seres humanos, la interleucina 10 está codificada por el gen IL10 . [5] IL-10 envía señales a través de un complejo receptor que consta de dos proteínas del receptor 1 de IL-10 y dos del receptor 2 de IL-10. [6] En consecuencia, el receptor funcional consta de cuatro moléculas receptoras de IL-10. La unión de IL-10 induce la señalización de STAT3 a través de la fosforilación de las colas citoplasmáticas del receptor 1 de IL-10 + receptor 2 de IL-10 por JAK1 y Tyk2 respectivamente. [6]
IL10 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IL10 , CSIF, GVHDS, IL-10, IL10A, TGIF, interleucina 10 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 124092 MGI : 96537 HomoloGene : 478 GeneCards : IL10 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 206,77 - 206,77 Mb | Crónicas 1: 131,02 - 131,02 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura de genes y proteínas
La proteína IL-10 es un homodímero ; cada una de sus subunidades tiene 178 aminoácidos de longitud. [7]
La IL-10 se clasifica como una citocina de clase 2, un conjunto de citocinas que incluye IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), IL-26 e interferones de tipo I (IFN-alfa , -beta, -epsilon, -kappa, -omega), tipo II (IFN-gamma) y tipo III (IFN-lambda, [8] también conocido como IL-28A, IL-28B e IL-29) . [9]
Expresión y síntesis
En los seres humanos, la IL-10 está codificada por el gen IL10 , que se encuentra en el cromosoma 1 y comprende 5 exones , [5] y es producido principalmente por monocitos y, en menor medida, linfocitos , a saber, células T auxiliares de tipo II ( T H 2), mastocitos , linfocitos T reguladores CD4 + CD25 + Foxp3 + y en un determinado subconjunto de linfocitos T y linfocitos B activados . Los monocitos pueden producir IL-10 tras la activación de PD-1 en estas células. [10] La regulación positiva de IL-10 también está mediada por GPCR , como los receptores beta-2 adrenérgicos [11] y cannabinoides tipo 2 [12] . La expresión de IL-10 es mínima en tejidos no estimulados y parece requerir activación por flora comensal o patógena. [13] La expresión de IL-10 está estrictamente regulada a nivel transcripcional y postranscripcional. Se observa una extensa remodelación del locus de IL-10 en los monocitos tras la estimulación de las vías del receptor TLR o Fc . [14] La inducción de IL-10 implica la señalización de ERK1 / 2, p38 y NF-κB y la activación transcripcional a través de la unión del promotor de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. [14] La IL-10 puede autorregular su expresión a través de un circuito de retroalimentación negativa que implica la estimulación autocrina del receptor de IL-10 y la inhibición de la vía de señalización p38. [15] Además, la expresión de IL-10 está ampliamente regulada a nivel postranscripcional, lo que puede implicar el control de la estabilidad del ARNm a través de elementos ricos en AU [16] y por microARN como let-7 [17] o miR-106. [18]
Función
La IL-10 es una citocina con múltiples efectos pleiotrópicos en la inmunorregulación y la inflamación. Regula negativamente la expresión de citocinas Th1 , antígenos MHC de clase II y moléculas coestimuladoras en macrófagos . También mejora la supervivencia, la proliferación y la producción de anticuerpos de las células B. IL-10 puede bloquear la actividad de NF-κB y participa en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT .
Descubierto en 1991 [19] Se informó inicialmente que la IL-10 suprime la secreción de citocinas, la presentación de antígenos y la activación de las células T CD4 +. [20] [21] [22] [23] Investigaciones adicionales han demostrado que IL-10 inhibe predominantemente la inducción mediada por lipopolisacáridos (LPS) y productos bacterianos de las citocinas proinflamatorias TNFα, [24] IL-1β, [24] IL La secreción de -12, [25] e IFNγ [26] del receptor Toll-Like (TLR) desencadenó células de linaje mieloide .
Efecto sobre los tumores
Con el tiempo, ha surgido una imagen más matizada de la función de IL-10, ya que se ha demostrado que el tratamiento de ratones portadores de tumores inhibe la metástasis tumoral. [27] La investigación adicional realizada por múltiples laboratorios ha generado datos que respaldan aún más la capacidad inmunoestimuladora de IL-10 en un contexto inmunoncológico. La expresión de IL-10 a partir de líneas de células tumorales transfectadas [28] [29] en ratones transgénicos de IL-10 [30] o la dosificación de IL-10 conduce al control del crecimiento del tumor primario y a la disminución de la carga metastásica. [31] [32] Más recientemente, se ha demostrado que la IL-10 murina recombinante PEGilada (PEG-rMuIL-10) induce inmunidad antitumoral dependiente de linfocitos T CD8 + y IFNγ. [33] [34] Más específicamente, se ha demostrado que la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10) mejora la secreción de células T CD8 + de las moléculas citotóxicas Granzima B y Perforina y potencia la secreción de IFNγ dependiente del receptor de células T. [35]
Papel en la enfermedad
Un estudio en ratones ha demostrado que los mastocitos también producen IL-10 , lo que contrarresta el efecto inflamatorio que tienen estas células en el lugar de una reacción alérgica . [36]
IL-10 es capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias como IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFα y GM-CSF producidas por células como macrófagos y células T Th1. También muestra una potente capacidad para suprimir la capacidad de presentación de antígenos de las células presentadoras de antígenos; sin embargo, también estimula ciertas células T (Th2) y mastocitos y estimula la maduración de las células B y la producción de anticuerpos.
IL-10 controla la forma inducible de ciclooxigenasa, ciclooxigenasa-2 (COX-2). Se ha demostrado que la falta de IL-10 causa la activación de COX y la activación del receptor de tromboxano resultante para causar disfunciones endoteliales vasculares y cardíacas en ratones. Los ratones frágiles con inactivación de la interleucina 10 desarrollan disfunción cardíaca y vascular con el aumento de la edad. [37]
La IL-10 está relacionada con las mioquinas , ya que el ejercicio provoca un aumento en los niveles circulantes de IL-1ra, IL-10 y sTNF-R, lo que sugiere que el ejercicio físico fomenta un entorno de citocinas antiinflamatorias. [38] [39]
Se han observado niveles más bajos de IL-10 en individuos diagnosticados con esclerosis múltiple en comparación con individuos sanos. [40] Debido a una disminución en los niveles de IL-10, los niveles de TNFα no se regulan de manera efectiva ya que IL-10 regula la enzima convertidora de TNF-α. [41] Como resultado, los niveles de TNFα aumentan y provocan inflamación. [42] El propio TNFα induce la desmielinización del oliodendroglial a través del receptor 1 de TNF, mientras que la inflamación crónica se ha relacionado con la desmielinización de las neuronas. [42]
En las líneas celulares de melanoma , la IL-10 modula la expresión superficial de los ligandos NKG2D . [43]
Ensayos o uso clínico
Los estudios de knockout en ratones sugirieron la función de esta citocina como un inmunorregulador esencial en el tracto intestinal. [44] y, de hecho, los pacientes con enfermedad de Crohn reaccionan favorablemente al tratamiento con bacterias recombinantes productoras de interleucina-10, lo que demuestra la importancia de IL-10 para contrarrestar la respuesta inmunitaria hiperactiva en el cuerpo humano. [45]
Debido a los datos, miles de pacientes que padecían una variedad de enfermedades autoinmunes fueron tratados con IL-10 humana recombinante (rHuIL-10) en ensayos clínicos. Contrariamente a las expectativas, el tratamiento con rHuIL-10 no tuvo un impacto significativo en la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn. [46] [47] [48] o artritis reumatoide. [49] El tratamiento con rHuIL-10 mostró inicialmente datos clínicos prometedores en la psoriasis. [50] pero no logró alcanzar significación clínica en un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. [51] Una investigación adicional de los efectos de rHuIL-10 en humanos sugiere que en lugar de inhibir la inflamación, rHuIL-10 es capaz de ejercer efectos proinflamatorios. [52] [53]
Formas pegiladas
Además de estos datos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de inmunoncología de fase I para evaluar la capacidad terapéutica de la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10, AM0010). [54] De acuerdo con los datos preclínicos de inmunoncología, los investigadores informan una eficacia antitumoral sustancial. [54] Contrariamente a los efectos inmunosupresores notificados de IL-10 generada in vitro e in vivo , [21] [22] [23] [24] [25] el tratamiento de pacientes con cáncer con PEG-rHuIL-10 provoca una inducción de dosis titulable de las citocinas inmunoestimuladoras IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF e IL-4. [54] Además, los pacientes tratados exhiben un aumento de las células T CD8 + periféricas que expresan marcadores de activación, como la muerte programada 1 (PD1) +, el gen de activación de linfocitos 3 (LAG3) + y un aumento del ligando Fas (FasL) y una disminución en el suero. TGFβ. [54] Estos hallazgos son consistentes con los informes inmunoncológicos preclínicos publicados que utilizan PEG-rMuIL-10 [33] [34] y con hallazgos previos que tratan a seres humanos con rHuIL-10. [52] [53] Estos datos sugieren que mientras que la IL-10 puede ejercer efectos inmunosupresores en el contexto de células mieloides estimuladas por productos bacterianos, el tratamiento con rHuIL-10 / PEG-rHuIL-10 en humanos es predominantemente inmunoestimulador. A partir de 2018[actualizar]AM0010 (también conocido como pegilodecakin ) se encuentra en ensayos clínicos de fase 3. [55]
Interacciones
Se ha demostrado que la IL-10 interactúa con la subunidad alfa del receptor de interleucina 10 . [56] [57] [58] [59] [60]
El complejo receptor de IL-10 también requiere que la cadena IL10R2 inicie la señalización. Esta combinación de ligando-receptor se encuentra en aves y ranas, y también es probable que exista en peces óseos. [ cita requerida ]
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enlaces externos
- Medios relacionados con interferones o interleucina-10 (IL-10) en Wikimedia Commons
- Interleucina-10 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .