La interleucina 21 ( IL-21 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL21 . [5] [6] [7]
IL21 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IL21 , CVID11, IL-21, Za11, interleucina 21 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 605384 MGI : 1890474 HomoloGene : 11032 GeneCards : IL21 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 122,61 - 122,62 Mb | Crónicas 3: 37,22 - 37,23 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La interleucina-21 es una citocina que tiene potentes efectos reguladores sobre las células del sistema inmunológico , incluidas las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas que pueden destruir las células cancerosas o infectadas por virus. [5] [8] Esta citocina induce la división / proliferación celular en sus células diana.
Gene
El gen de la IL-21 humana tiene aproximadamente 8,43 kb, mapeado en el cromosoma 4 y 180 kb del gen de la IL-2, y el producto de ARNm tiene una longitud de 616 nucleótidos. [5] [7]
Distribución celular y tisular
La IL-21 se expresa en células T CD4 + humanas activadas , pero no en la mayoría de los demás tejidos. [5] Además, la expresión de IL-21 está regulada al alza en los subconjuntos T h 2 y T h 17 de las células T colaboradoras , así como en las células T foliculares . [9] [10] [11] De hecho, se demostró que la IL-21 se puede utilizar para identificar células auxiliares foliculares T periféricas. [12] Además, la IL-21 se expresa en las células T NK que regulan la función de estas células. [13]
La interleucina-21 también es producida por las células cancerosas del linfoma de Hodgkin (HL) (lo cual es sorprendente porque se pensaba que la IL-21 se producía solo en las células T ). Esta observación puede explicar gran parte del comportamiento del linfoma de Hodgkin clásico, incluidos los grupos de otras células inmunitarias reunidas alrededor de las células HL en cultivos. Dirigirse a IL-21 puede ser un tratamiento potencial o posiblemente una prueba para HL. [14]
Receptor
El receptor de IL-21 ( IL-21R ) se expresa en la superficie de las células T, B y NK. IL-21r es similar en estructura a los receptores de otras citocinas de tipo I como IL-2R [15] o IL-15 y requiere dimerización con la cadena gamma común (γc) para unirse a IL-21. [16] [17] Cuando se une a IL-21, el receptor de IL-21 actúa a través de la vía Jak / STAT, utilizando Jak1 y Jak3 y un homodímero STAT3 para activar sus genes diana. [17]
Relevancia clínica
Papel en las alergias
Se ha demostrado que los ratones con inactivación de IL-21R expresan niveles más altos de IgE y niveles más bajos de IgG1 que los ratones normales después de la exposición al antígeno. Los niveles de IgE disminuyeron después de que se inyectara IL-21 a los ratones. Esto tiene implicaciones para el papel de la IL-21 en el control de las respuestas alérgicas debido al papel de la IgE en las respuestas de hipersensibilidad de tipo 1. [18] Se ha probado la IL-21 como terapia para aliviar las respuestas alérgicas. Se demostró que tiene éxito en la disminución de las citocinas proinflamatorias producidas por las células T, además de disminuir los niveles de IgE en un modelo de ratón para la rinitis (inflamación de las vías nasales). [19] Un estudio con ratones con alergia al maní mostró que el tratamiento sistémico de IL-21 era un medio eficaz para mitigar la respuesta alérgica. [20] Esto tiene fuertes implicaciones para el desarrollo farmacológico de IL-21 para controlar las alergias tanto localizadas como sistémicas.
Papel en la inmunoterapia contra el cáncer
Li et al. Describieron por primera vez el papel de la IL-21 en la modulación de la programación de diferenciación de las células T humanas, donde se demostró que enriquecía una población de CTL de tipo memoria central con un fenotipo único CD28 + CD127hi CD45RO + con IL-2 capacidad de producción. Los CTL específicos de antígeno reactivos al tumor generados por cebado en presencia de IL-21 condujeron a un fenotipo estable, "independiente de la ayuda". [21] También se observa que la IL-21 tiene efectos antitumorales a través de la respuesta continua y aumentada de las células CD8 + para lograr una inmunidad tumoral duradera. [22]
La IL-21 fue aprobada para ensayos clínicos de fase 1 en pacientes con melanoma metastásico (MM) y carcinoma de células renales (CCR). Se demostró que es seguro para la administración con síntomas similares a los de la gripe como efectos secundarios. Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron recuento bajo de linfocitos, neutrófilos y trombocitos , así como hepatotoxicidad. Según la escala de respuesta Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST ), 2 de 47 pacientes con MM y 4 de 19 pacientes con CCR mostraron respuestas completas y parciales, respectivamente. Además, hubo un aumento de ARNm de perforina , granzima B , IFN-γ y CXCR3 en células NK periféricas y células T CD8 + . Esto sugirió que la IL-21 mejora las funciones efectoras de CD8 + , lo que conduce a una respuesta antitumoral. La IL-21 pasó a los ensayos clínicos de fase 2 en los que se administró sola o combinada con fármacos como sorafinib y rituximab . [23]
Papel en las infecciones virales
IL-21 puede ser un factor crítico en el control de infecciones virales persistentes. Los ratones con inactivación de IL-21 (o IL-21R) infectados con LCMV crónico (virus de la coriomeningitis linfocítica) no pudieron superar la infección crónica en comparación con los ratones normales. Además, estos ratones con alteración de la señalización de IL-21 tenían un agotamiento más dramático de las células T CD8 + específicas de LCMV , lo que sugiere que la IL-21 producida por las células T CD4 + es necesaria para la actividad efectora sostenida de las células T CD8 + y luego, para mantener la inmunidad para resolver la persistencia infección viral. [24] Por lo tanto, la IL-21 puede contribuir al mecanismo por el cual las células T auxiliares CD4 + orquestan la respuesta del sistema inmunológico a las infecciones virales.
En sujetos infectados por el VIH, se ha informado que la IL-21 mejora críticamente las respuestas de las células T citotóxicas específicas del VIH [25] [26] y las funciones de las células NK . [27] También se ha demostrado que las células T CD4 específicas del VIH de los " controladores del VIH " (personas raras que no progresan al SIDA controlando la replicación del virus sin tratamiento) pueden producir significativamente más IL-21 que las de progresores. [26] Además, las células T CD8 específicas del virus que producen IL-21 también se encontraron preferentemente en los controladores del VIH. [28] Estos datos y el hecho de que las células CD8 o NK estimuladas por IL-21 son capaces de inhibir la replicación viral del VIH in vitro , [26] [27] muestran que esta citocina podría ser potencialmente útil para la terapéutica anti-VIH.
Desarrollo de fármacos
Se está desarrollando un anticuerpo contra la IL-21 para múltiples afecciones inflamatorias ( entradas de Clinicaltrials.gov ).
Referencias
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