La alcaptonuria es una enfermedad genética hereditaria rara que es causada por una mutación en el gen HGD para la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa ( EC 1.13.11.5 ); si una persona hereda una copia anormal de ambos padres (es una condición recesiva ), el cuerpo acumula una sustancia intermedia llamada ácido homogentísico en la sangre y los tejidos. El ácido homogentísico y su forma oxidada alcapton se excretan en la orina, lo que le da un color inusualmente oscuro. La acumulación de ácido homogentísico daña el cartílago ( ocronosis , que conduce a osteoartritis ) y válvulas cardíacas , además de precipitarse en forma de cálculos renales y cálculos en otros órganos. Los síntomas generalmente se desarrollan en personas mayores de 30 años, aunque la decoloración oscura de la orina está presente desde el nacimiento.
Además del tratamiento de las complicaciones (como el alivio del dolor y el reemplazo de articulaciones para el daño del cartílago), se ha descubierto que el fármaco nitisinona suprime la producción de ácido homogentísico y se está investigando si puede mejorar los síntomas. La alcaptonuria es una enfermedad rara ; Ocurre en una de cada 250.000 personas, pero es más común en Eslovaquia y República Dominicana . [ cita requerida ]
Los pacientes con alcaptonuria son asintomáticos cuando son niños o adultos jóvenes, pero su orina puede volverse marrón o incluso negra como la tinta si se recolecta y se deja expuesta al aire libre. [1] Se puede observar pigmentación en el cartílago de la oreja y otros cartílagos, [1] [2] y la esclerótica y el limbo corneal del ojo. [3]
Después de los 30 años, las personas comienzan a desarrollar dolor en las articulaciones de la columna vertebral, las caderas y las rodillas que soportan peso. El dolor puede ser severo hasta el punto de interferir con las actividades de la vida diaria y puede afectar la capacidad para trabajar. La cirugía de reemplazo de articulaciones (cadera y hombro) a menudo es necesaria a una edad relativamente temprana. [1] A largo plazo, la participación de las articulaciones de la columna reduce el movimiento de la caja torácica y puede afectar la respiración. [1] La densidad mineral ósea puede verse afectada, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas y puede ocurrir la rotura de tendones y músculos. [1]
Puede ocurrir enfermedad valvular cardíaca , principalmente calcificación e insuficiencia de las válvulas aórtica y mitral , y en casos severos y progresivos, puede ser necesario el reemplazo valvular . Las irregularidades en el ritmo cardíaco y la insuficiencia cardíaca afectan a una proporción significativa de personas con alcaptonuria (40% y 10%, respectivamente). [1] La pérdida auditiva afecta al 40% de las personas. Además, existe una propensión a desarrollar cálculos renales y, finalmente, también pueden producirse cálculos biliares y cálculos en la próstata y las glándulas salivales ( sialolitiasis ). [1]
Todas las personas llevan en su ADN dos copias (una recibida de cada padre) del gen HGD , que contiene la información genética para producir la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD) que normalmente se puede encontrar en numerosos tejidos del cuerpo ( hígado, riñón, intestino delgado, colon y próstata). En las personas con alcaptonuria, ambas copias del gen contienen anomalías que significan que el cuerpo no puede producir una enzima que funcione adecuadamente. [4] Las mutaciones de HGD generalmente se encuentran en ciertas partes ( exones 6, 8, 10 y 13), pero se ha descrito un total de más de 100 anomalías en todo el gen. [4]La enzima HGD normal es un hexámero (tiene seis subunidades) que se organizan en dos grupos de tres (dos trímeros) y contiene un átomo de hierro . Diferentes mutaciones pueden afectar la estructura, función o solubilidad de la enzima. [4] Muy ocasionalmente, la enfermedad parece transmitirse de forma autosómica dominante, donde una sola copia anormal de DAG de un solo padre se asocia con alcaptonuria; otros mecanismos o defectos en otros genes posiblemente sean responsables en esos casos. [4]