El ipilimumab , vendido bajo la marca Yervoy , es un medicamento de anticuerpos monoclonales que actúa para activar el sistema inmunológico al dirigirse a CTLA-4 , un receptor de proteína que regula negativamente el sistema inmunológico.
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humano |
Objetivo | CTLA-4 |
Datos clinicos | |
Pronunciación | i pi lim ′ ue mab |
Nombres comerciales | Yervoy |
Otros nombres | BMS-734016, [1] MDX-010, [2] MDX-101 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a611023 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso (IV) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6742 H 9972 N 1732 O 2004 S 40 |
Masa molar | 148 634 0,46 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) pueden reconocer y destruir las células cancerosas. Sin embargo, un mecanismo inhibidor interrumpe esta destrucción. [6] El ipilimumab desactiva este mecanismo inhibidor y estimula la respuesta inmunitaria del cuerpo contra las células cancerosas. [6] [7]
El ipilimumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en marzo de 2011 para el tratamiento del melanoma , [8] un tipo de cáncer de piel. [9] [10] Está sufriendo [ ¿cuándo? ] ensayos clínicos para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), [11] cáncer de vejiga [12] y cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas . [13]
El concepto de usar anticuerpos anti-CTLA4 para tratar el cáncer fue desarrollado por primera vez por James P. Allison mientras era director del Laboratorio de Investigación del Cáncer en la Universidad de California, Berkeley . [14] [15] El desarrollo clínico de anti-CTLA4 fue iniciado por Medarex, que luego fue adquirido por Bristol-Myers Squibb . Por su trabajo en el desarrollo de ipilimumab, Allison fue galardonado con el Premio Lasker en 2015. [16] Más tarde, Allison fue co-ganadora del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 . [17]
Usos médicos
El ipilimumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) en marzo de 2011 para tratar a personas con melanoma en etapa tardía que se ha diseminado o que no se puede extirpar mediante cirugía. [6] [8] [18] [19] [20] Posteriormente, la FDA de EE. UU. Lo aprobó el 28 de octubre de 2015 para pacientes en estadio 3 como terapia adyuvante . [21] El 1 de febrero de 2012, Health Canada aprobó ipilimumab para "el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes que no han respondido o no toleran otra terapia sistémica para la enfermedad avanzada". [22] El ipilimumab fue aprobado en la Unión Europea (UE) para el tratamiento de segunda línea del melanoma metastásico en noviembre de 2012. [23] [24]
Nivolumab , en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio o bajo, no tratado previamente . [4] [25]
Ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes de doce años en adelante con inestabilidad de microsatélites: cáncer colorrectal metastásico deficiente en reparación de desajustes o alta que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina , oxaliplatino e irinotecán . [4] [26]
El ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de personas con carcinoma hepatocelular que han sido previamente tratadas con sorafenib . [4] [27]
Ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥1%) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. [4] [28] [29]
En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó la combinación de nivolumab con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno que no se puede extirpar mediante cirugía. [30] Este es el primer régimen de medicamentos aprobado para el mesotelioma en dieciséis años y la segunda terapia sistémica aprobada por la FDA para el mesotelioma. [30]
Efectos adversos
Un inconveniente importante de la terapia con ipilimumab es su asociación con efectos adversos inmunológicos graves y potencialmente fatales debido a la activación y proliferación de células T , que ocurren en el diez al veinte por ciento de los pacientes. [31] Los efectos adversos graves incluyen dolor de estómago, hinchazón, estreñimiento, diarrea, fiebre, dificultad para respirar y problemas para orinar. Una "estrategia de evaluación y mitigación de riesgos" informa a los prescriptores de los riesgos potenciales. [20] [32]
Entre el 5,7 y el 9,1% de las personas tratadas con ipilimumab desarrollan colitis inducida por inhibidores de puntos de control . [33]
Se han observado casos individuales de trastornos neurológicos graves después de ipilimumab, que incluyen polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y parálisis motora ascendente y miastenia gravis . [34]
Interacciones
La combinación de ipilimumab con leflunomida o vemurafenib puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad . [35] [36] [37] [38]
Se deben evitar los corticosteroides sistémicos antes de comenzar con ipilimumab; sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos para tratar una reacción adversa relacionada con el sistema inmunológico que surge del tratamiento con ipilimumab. [39]
Se debe controlar a los pacientes que toman anticoagulantes con ipilimumab debido al aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal . [39]
Mecanismo de acción
Los linfocitos T pueden reconocer y destruir las células cancerosas. Sin embargo, un mecanismo inhibidor interrumpe esta destrucción. El ipilimumab desactiva este mecanismo inhibidor y permite que los linfocitos continúen destruyendo las células cancerosas. [7]
Las células cancerosas producen antígenos, que el sistema inmunológico puede utilizar para identificarlos. Estos antígenos son reconocidos por las células dendríticas que presentan los antígenos a los linfocitos T citotóxicos (CTL) en los ganglios linfáticos . Los CTL reconocen las células cancerosas por esos antígenos y las destruyen. Sin embargo, junto con los antígenos, las células dendríticas presentan una señal inhibidora. Esa señal se une a un receptor, el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ), en el CTL y apaga la reacción citotóxica. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan. [7]
El ipilimumab se une a CTLA-4, bloqueando la señal inhibidora, lo que permite que los CTL destruyan las células cancerosas. [7] [40] [41] [42] [43] [44] [45] En 2014, un estudio indicó que el anticuerpo funciona al permitir que las células T de los pacientes se dirijan a una mayor variedad de antígenos en lugar de aumentar el número atacando a un solo antígeno. [46]
Identificar a los pacientes con más probabilidades de responder
Durante la "inmunoedición del cáncer", las células tumorales pueden producir antígenos que provocan una respuesta inmunitaria reducida y / o establecen un microambiente tumoral inmunosupresor (TME). Este último puede surgir como consecuencia de la estimulación repetida e ineficaz de las células T. Esto desencadena el punto de control que ipilumumab Muchos pacientes no se benefician del tratamiento, lo que puede estar relacionado con una carga de mutación reducida y / o neoantígenos derivados de mutaciones puntuales sin sentido. [6] Los antígenos tumorales pueden ser proteínas normales expresadas incorrectamente o proteínas anormales con expresión específica del tumor. Somático las mutaciones del cáncer pueden producir antígenos mutantes específicos del tumor "no propios" (neoantígenos). [47]
Los algoritmos de secuenciación y predicción de epítopos identificaron neoantígenos en tumores de ratón que funcionaban como dianas de células T específicas de tumores. Los neoantígenos fueron reconocidos por las células T en pacientes con melanoma y probablemente fueron el principal contribuyente a los efectos clínicos positivos de la transferencia de células adoptivas . Los modelos de ratón establecieron que los neoantígenos eran los objetivos de las células T activadas por la terapia de bloqueo de puntos de control y que los péptidos largos sintéticos que comprenden estos neoantígenos eran eficaces cuando se administraban como vacunas con mAb CTLA-4 y / o PD-1. Los cánceres con mayor carga de mutaciones y una probabilidad asociada de expresar neoantígenos parecen tener más probabilidades de responder a la terapia de punto de control. [6] En el melanoma y algunos otros cánceres, el número de mutaciones y neoantígenos se correlaciona con la respuesta del paciente. El aumento de la expresión del transcrito del ligando 2 de PD (PD-L2) y una firma genética inmunitaria "citolítica" también se correlacionaron con la carga de neoantígeno y la respuesta tumoral. La expresión de CTLA-4 fue un indicador de respuesta, que junto con PD-L2 probablemente se expresó en células inmunes que infiltran el tumor. Un TME inflamado antes del tratamiento también está asociado con la respuesta. [47]
Casi todos los neoantígenos en un estudio fueron específicos del paciente y muy probablemente reflejaban mutaciones que no contribuyen directamente a la tumorigénesis. Sin embargo, ninguno reveló características o motivos exclusivos de los respondedores. [47]
Historial de ensayos clínicos
En la década de 2000, se estaban realizando ensayos clínicos con ipilimumab en pacientes con melanoma, carcinoma de células renales , cánceres de próstata, carcinoma urotelial y cáncer de ovario . [48] En 2007, había dos anticuerpos monoclonales anti CTLA-4 [49] completamente humanos en ensayos clínicos avanzados. Ipilimumab, que es un isotipo IgG1 , y tremelimumab (de Pfizer), que es un isotipo IgG2. [50] [51]
Melanoma
El 10 de diciembre de 2007, Bristol-Myers Squibb y Medarex publicaron los resultados de tres estudios sobre ipilimumab para el melanoma. [52] Los tres estudios evaluaron a 487 pacientes con cáncer de piel avanzado. Uno de los tres estudios no logró su objetivo principal de encoger los tumores en al menos el 10,0% de los 155 pacientes del estudio. Los efectos secundarios incluyeron erupciones cutáneas, diarrea y hepatitis.
En 2010, se presentó un estudio que mostró una mediana de supervivencia de diez meses en pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab, en comparación con 6,4 meses para los tratados con gp100 , una vacuna experimental (n = 676), y 10,1 meses para los tratados con ambos la vacuna y el ipilimumab. [53] Los estudios clínicos de fase III sobre el fármaco fueron controvertidos por su uso poco convencional de un brazo de control (en contraposición al uso de un placebo o tratamiento estándar). El ipilimumab obtuvo la aprobación de la FDA en marzo de 2011. [8] [18]
Cancer de prostata
En 2008/09, Medarex realizó un ensayo clínico de escalada de dosis de fase I / II de ipilimumab en el cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas (CPRH). Algunos de los pacientes con cáncer de próstata avanzado redujeron drásticamente sus tumores, lo que promovió más ensayos. [54]
El 19 de junio de 2009, la Clínica Mayo informó sobre dos pacientes con cáncer de próstata que participaron en un estudio de fase II que usaba la terapia MDX-010 a quienes inicialmente se les había dicho que su condición era inoperable pero que el fármaco había reducido sus tumores de tal manera que la operación era posible y están ahora libre de cáncer como resultado. [55] Sin embargo, este informe de prensa fue criticado por ser prematuro y algo inexacto. Los ensayos clínicos aún se encontraban en una etapa temprana y se llevaron a cabo junto con otros tratamientos, lo que podría haber sido la verdadera explicación de la reducción del tumor. [56] Era demasiado pronto para decir si ipilimumab hizo alguna diferencia. [57]
En 2016, se abrió un estudio de fase II con ipilimumab y nivolumab en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que expresa AR-V7. [58] [59] AR-V7 es una variante de empalme del receptor de andrógenos que se puede detectar en las células tumorales circulantes de pacientes con cáncer de próstata metastásico. [59] [60]
Cáncer de pulmón
CHECKMATE-227 [61] probó la combinación de nivolumab e ipilimumab en pacientes con CPCNP en estadio IV o recidivante sin tratamiento previo. [62] [61] Los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de 1% o más se asignaron al azar en una proporción de 1: 1: 1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia. [62] [61] La quimioterapia utilizada fue cisplatino o carboplatino, combinado con gemcitabina para pacientes con CPCNP de células escamosas, o pemetrexed para pacientes con enfermedad no escamosa. [62] [61] La supervivencia general fue de 17,1, 15,7 y 14,9 meses, respectivamente. [62] [61] Los pacientes que tenían un nivel de expresión de PD-L1 de menos de 1% se asignaron al azar en una proporción de 1: 1: 1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab más quimioterapia o quimioterapia. [62] [61] La SG fue de 17,2, 15,2 y 12,2 meses, respectivamente. [62] [61]
CHECKMATE-9LA [63] aleatorizó a los pacientes con CPCNP en estadio IV a nivolumab 360 mg cada 3 semanas + ipilimumab 1 mg / kg cada 6 semanas + dos ciclos de quimioterapia o 4 ciclos de quimioterapia sola. [62] La quimioterapia utilizada fue cisplatino o carboplatino combinado con pemetrexed o paclitaxel. Los datos se presentaron en un formato de resumen y como una conferencia durante la reunión anual 2020 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). [63] La mediana de SG fue de 15,6 y 10,9 meses, en los grupos de inmunoterapia-quimioterapia y quimioterapia sola, respectivamente. [63] [62]
Cáncer urotelial, incluido el cáncer de vejiga, uretra, uréteres y pelvis renal
Un ensayo clínico de fase 2 titulado Gemcitabina de primera línea, cisplatino + ipilimumab para el carcinoma urotelial metastásico se informó por primera vez en 2015 [64] Treinta y seis pacientes fueron tratados con quimioterapia, agregando ipilimumab después del segundo ciclo de 21 días. Aunque el estudio no alcanzó su criterio de valoración principal, se observó una expansión significativa de las células CD4 circulantes tras la adición de ipilimumab, que se correlacionó con una mejor supervivencia, especialmente en pacientes con mutaciones deletéreas en la respuesta al daño del ADN somático. [sesenta y cinco]
Ensayos combinados
Melanoma avanzado
Para aumentar la tasa de respuesta y reducir las reacciones adversas, se están probando varias combinaciones de medicamentos.
En 2013, se estaba realizando un ensayo que comparaba ipilimumab solo con ipilimumab en combinación con nivolumab . La tasa de respuesta (los tumores se redujeron en al menos un 30%) fue del 58% para la combinación, del 44% para nivolumab solo y del 19% para ipilimumab solo. [66] Esta combinación obtuvo la aprobación de la FDA para el melanoma en octubre de 2015.
En marzo de 2014, un ensayo abierto, aleatorizado, de dos agentes y en un solo centro comenzó a combinar ipilimumab con inmunoterapia dirigida a fosfatidilserina, bavituximab, para el tratamiento del melanoma avanzado. El número de pacientes tratados en el brazo A (ipilimumab más bavituximab) debía ser de 16, con 8 en el brazo B (solo ipilimumab). Se esperaba que el ensayo se completara en marzo de 2016. [67] [68] Estudios preclínicos anteriores mostraron que los anticuerpos dirigidos contra PS (como bavituximab) mejoran la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1. La inhibición del crecimiento tumoral se correlaciona con la infiltración de células inmunitarias en los tumores y la inducción de la inmunidad adaptativa. La combinación de estos mecanismos promueve respuestas antitumorales fuertes y localizadas sin los efectos secundarios de la activación inmunitaria sistémica. [69]
Desarrollo
Después de la clonación de CTLA-4 en ratones en 1987, [70] pronto se notaron su conservación en humanos y similitudes con CD28 . [71] CD28 en ese momento era una molécula "coestimuladora de células T" recientemente identificada importante para la activación de las células T. [72] El bloqueo anti-CTLA-4, la invención que dio lugar a ipilimumab, fue concebida por Allison y Krummel junto con la función inhibidora de CTLA-4 en la activación de las células T. [73] Pudieron demostrar que la señalización de CTLA-4 en las células T inhibía las respuestas de las células T. [74] Luego inyectaron anticuerpos intactos y demostraron que el bloqueo de CTLA-4 mejoraba las respuestas de las células T en ratones que respondían a las vacunas ya los superantígenos . [75] Leach, un nuevo becario postdoctoral, recibió la tarea de Allison de aplicarlos en modelos tumorales. Los ratones tratados con anticuerpos mostraron un crecimiento de cáncer significativamente menor que los controles. [76]
Bluestone y Linsley estudiaron por separado las similitudes entre CD28 y CTLA-4. El laboratorio de Bluestone publicó estudios, uno junto con Krummel y Allison, para estudios in vitro de la función CTLA-4. [77] [78] En colaboración con Mark Jenkins, pudieron ver los efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 in vivo en un entorno de inmunización, [79] pero no llevaron esto de manera efectiva a la biología tumoral. Linsley y sus colegas habían fabricado anticuerpos contra CTLA-4 tres años antes que los de Krummel / Allison o Walunas / Bluestone. Concluyeron que la molécula funcionaba de manera similar a CD28 y era un "coestimulador positivo". [80] Al parecer, no persiguieron la focalización del tumor CTLA-4, aunque BMS obtuvo la licencia de la patente de Allison / Leach / Krummel mediante la adquisición de Medarex y el anticuerpo MDX010 completamente humanizado, que más tarde se convirtió en ipilimumab.
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enlaces externos
- "Ipilimumab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Ipilimumab" . Diccionario de drogas del NCI . Instituto Nacional del Cáncer.
- "Ipilimumab" . Instituto Nacional del Cáncer .