CTLA4 o CTLA-4 ( proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ), también conocida como CD152 ( grupo de diferenciación 152), es un receptor de proteína que funciona como un punto de control inmunológico y regula negativamente las respuestas inmunitarias . CTLA4 se expresa de forma constitutiva en las células T reguladoras, pero solo se regula al alza en las células T convencionales después de la activación, un fenómeno que es particularmente notable en los cánceres. [4] Actúa como un interruptor de "apagado" cuando se une a CD80 o CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos .
CTLA4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CTLA4 , ALPS5, CD, CD152, CELIAC3, CTLA-4, GRD4, GSE, IDDM12, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 123890 MGI : 88556 HomoloGene : 3820 GeneCards : CTLA4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Cr 2: 203,87 - 203,87 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína CTLA-4 está codificada por el gen Ctla4 en ratones [5] y el gen CTLA4 en humanos. [6]
Historia
CTLA-4 se identificó por primera vez en 1991 como un segundo receptor para el ligando de coestimulación de células T B7 (Bashyam, 2007). En noviembre de 1995, los laboratorios de Tak Wah Mak y Arlene H. Sharpe publicaron de forma independiente sus hallazgos sobre el descubrimiento de la función de CTLA-4 como regulador negativo de la activación de las células T, al eliminar el gen en ratones. [7] [8] Estudios previos de varios laboratorios habían utilizado métodos que no podían definir definitivamente la función de CTLA-4 y eran contradictorios. [9]
Función
CTLA4 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa por activadas las células T y transmite una señal inhibidora a las células T . CTLA4 es homólogo a la proteína coestimuladora de células T, CD28 , y ambas moléculas se unen a CD80 y CD86 , también llamadas B7-1 y B7-2 respectivamente, en células presentadoras de antígenos. CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que CD28, lo que le permite competir con CD28 por sus ligandos. CTLA4 transmite una señal inhibidora a las células T, [10] [11] [12] [7] mientras que CD28 transmite una señal estimulante. [13] [14] CTLA4 también se encuentra en las células T reguladoras (Tregs) y contribuye a su función inhibidora. La activación de las células T a través del receptor de células T y CD28 conduce a una mayor expresión de CTLA-4.
El mecanismo por el cual CTLA-4 actúa en las células T sigue siendo algo controvertido. La evidencia bioquímica sugirió que CTLA-4 recluta una fosfatasa al receptor de células T (TCR), atenuando así la señal. [15] Este trabajo permanece sin confirmar en la literatura desde su primera publicación. Un trabajo más reciente ha sugerido que CTLA-4 puede funcionar in vivo capturando y eliminando B7-1 y B7-2 de las membranas de las células presentadoras de antígenos, por lo que no están disponibles para la activación de CD28. [dieciséis]
Además de eso, se ha encontrado que la interacción de células dendríticas (DC) - Treg causa el secuestro de Fascin-1 , una proteína de agrupación de actina esencial para la formación de sinapsis inmunológicas y sesga la polarización de actina dependiente de Fascin-1 en las DC presentadoras de antígeno hacia la Zona de adhesión de células Treg. Aunque es reversible tras la desconexión de las células T reguladoras, este secuestro de componentes citoesqueléticos esenciales provoca un estado letárgico de las CD, lo que conduce a un cebado reducido de las células T. Esto sugiere que la inmunosupresión mediada por Treg es un proceso de varios pasos. Además de la interacción CTLA-4 CD80 / CD86, la polarización dependiente de fascin del citoesqueleto hacia la sinapsis inmune DC-Treg puede desempeñar un papel fundamental. [17]
CTLA-4 también puede funcionar mediante la modulación de la motilidad celular y / o la señalización a través de la quinasa PI3 [18] Los primeros estudios de microscopía multifotónica que observaron la motilidad de las células T en los ganglios linfáticos intactos parecieron dar evidencia del llamado 'modelo de señalización de parada inversa' . [19] En este modelo, CTLA-4 invierte la "señal de parada" inducida por TCR necesaria para el contacto firme entre las células T y las células presentadoras de antígeno (APC). [20] Sin embargo, esos estudios compararon células positivas para CTLA-4, que son predominantemente células reguladoras y están al menos parcialmente activadas, con células T vírgenes negativas para CTLA-4. La disparidad de estas células en múltiples aspectos puede explicar algunos de estos resultados. Otros grupos que han analizado el efecto de los anticuerpos contra CTLA-4 in vivo han llegado a la conclusión de que tienen poco o ningún efecto sobre la motilidad en el contexto de las células T anérgicas. [21] Los anticuerpos contra CTLA-4 pueden ejercer efectos adicionales cuando se usan in vivo, al unirse y, por lo tanto, agotar las células T reguladoras. [22]
Estructura
La proteína contiene un dominio V extracelular , un dominio transmembrana y una cola citoplasmática . Se han caracterizado variantes de empalme alternativas , que codifican diferentes isoformas . La isoforma unida a la membrana funciona como un homodímero interconectado por un enlace disulfuro , mientras que la isoforma soluble funciona como un monómero. El dominio intracelular es similar al de CD28 , en que no tiene actividad catalítica intrínseca y contiene un motivo YVKM capaz de unir PI3K , PP2A y SHP-2 y un motivo rico en prolina capaz de unir proteínas que contienen SH3 . El primer papel de CTLA-4 en la inhibición de las respuestas de las células T parece ser directamente a través de la desfosforilación de SHP-2 y PP2A de proteínas de señalización proximales a TCR como CD3 y LAT . CTLA-4 también puede afectar la señalización indirectamente al competir con CD28 por la unión de CD80 / 86. CTLA-4 también puede unirse a PI3K , aunque la importancia y los resultados de esta interacción son inciertos.
Significación clínica
Las variantes de este gen se han asociado con diabetes tipo 1 , enfermedad de Graves , tiroiditis de Hashimoto , enfermedad celíaca , lupus eritematoso sistémico , orbitopatía asociada a tiroides, cirrosis biliar primaria y otras enfermedades autoinmunes .
Los polimorfismos del gen CTLA-4 están asociados con enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide , [23] enfermedad tiroidea autoinmune y la esclerosis múltiple, aunque esta asociación es a menudo débil. En el lupus eritematoso sistémico (LES), la variante de empalme sCTLA-4 se produce de manera aberrante y se encuentra en el suero de pacientes con LES activo.
Haploinsuficiencia de la línea germinal
La haploinsuficiencia de la línea germinal de CTLA4 conduce a la deficiencia de CTLA4 o enfermedad de CHAI (haploinsuficiencia de CTLA4 con infiltración autoinmune ), un trastorno genético poco común del sistema inmunológico. Esto puede causar una desregulación del sistema inmunológico y puede resultar en linfoproliferación, autoinmunidad, hipogammaglobulinemia , infecciones recurrentes y puede aumentar levemente el riesgo de linfoma . Las mutaciones CTLA4 se describieron por primera vez mediante una colaboración entre los grupos del Dr. Gulbu Uzel, el Dr. Steven Holland y el Dr. Michael Lenardo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , el Dr. Thomas Fleisher del Centro Clínico de los NIH en el National Institutos de Salud y sus colaboradores en 2014. [24] En el mismo año, una colaboración entre los grupos del Dr. Bodo Grimbacher, Dr. Shimon Sakaguchi, Dr. Lucy Walker y Dr. David Sansom y sus colaboradores describió un fenotipo similar. [25]
Las mutaciones CTLA4 se heredan de forma autosómica dominante . Esto significa que una persona solo necesita un gen anormal de uno de los padres. La única copia normal no es suficiente para compensar la única copia anormal. La herencia dominante significa que la mayoría de las familias con mutaciones CTLA4 han afectado a parientes en cada generación del lado de la familia con la mutación .
Manifestaciones clínicas y de laboratorio.
Los pacientes sintomáticos con mutaciones CTLA4 se caracterizan por un síndrome de desregulación inmunitaria que incluye una infiltración extensa de células T en varios órganos, incluidos el intestino, los pulmones, la médula ósea, el sistema nervioso central y los riñones. La mayoría de los pacientes tienen diarrea o enteropatía . La linfadenopatía y la hepatoesplenomegalia también son frecuentes, al igual que la autoinmunidad. Los órganos afectados por la autoinmunidad varían, pero incluyen trombocitopenia , anemia hemolítica , tiroiditis , diabetes tipo I, psoriasis y artritis . Las infecciones respiratorias también son comunes. Es importante destacar que las presentaciones clínicas y el curso de la enfermedad son variables y algunos individuos están gravemente afectados, mientras que otros muestran poca manifestación de la enfermedad. Esta " expresividad variable " , incluso dentro de la misma familia, puede ser sorprendente y puede explicarse por diferencias en el estilo de vida, exposición a patógenos, eficacia del tratamiento u otros modificadores genéticos. [24] [25] [26] [27] Se describe que esta afección tiene una penetrancia incompleta de la enfermedad. Se dice que la penetrancia es incompleta cuando algunos individuos no logran expresar el rasgo y parecen completamente asintomáticos, a pesar de que portan el alelo. Se estima que la penetrancia es de alrededor del 60%.
Los síntomas clínicos son causados por anomalías del sistema inmunológico. La mayoría de los pacientes desarrollan niveles reducidos de al menos un isotipo de inmunoglobulina y tienen baja expresión de la proteína CTLA4 en las células T reguladoras, hiperactivación de las células T efectoras, células B de memoria de baja conmutación y pérdida progresiva de las células B circulantes. [24] [25] [27]
Tratamiento
Una vez que se hace un diagnóstico, el tratamiento se basa en la condición clínica de un individuo y puede incluir el manejo estándar para la autoinmunidad y las deficiencias de inmunoglobulinas. Un estudio reciente trató a un paciente con enfermedad CHAI coreana con un mimético de CTLA4 , CTLA4-Ig (por ejemplo, abatacept ) y pudo controlar la actividad inmunológica y mejorar los síntomas del paciente. La administración regular de abatacept mejoró la anemia y la diarrea graves del paciente (3 l / día) y puso fin a la hospitalización de 3 años. [27]
Agonistas para reducir la actividad inmunológica
La afinidad de unión comparativamente más alta de CTLA4 que CD28 lo ha convertido en una terapia potencial para enfermedades autoinmunes . Se han utilizado proteínas de fusión de CTLA4 y anticuerpos (CTLA4-Ig) en ensayos clínicos para la artritis reumatoide. [28] La proteína de fusión CTLA4-Ig está disponible comercialmente como Orencia ( abatacept ). La FDA aprobó recientemente una forma de segunda generación de CTLA4-Ig conocida como belatacept en base a los resultados favorables del estudio BENEFIT de fase III aleatorizado (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First Line Immunosuppression Trial). Fue aprobado para el trasplante renal en pacientes sensibilizados al virus de Epstein-Barr (VEB).
Antagonistas para aumentar la actividad inmunológica
Por el contrario, existe un interés creciente en los posibles beneficios terapéuticos de bloquear CTLA4 (utilizando anticuerpos antagonistas contra CTLA como ipilimumab, aprobado por la FDA para el melanoma en 2011) como un medio para inhibir la tolerancia del sistema inmunológico a los tumores y, por lo tanto, proporcionar una estrategia de inmunoterapia potencialmente útil para pacientes con cáncer). [4] Esta terapia fue la primera terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico aprobada . [29] Otro (aún no aprobado) es tremelimumab . [4]
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa".
Interacciones
Se ha demostrado que CTLA-4 interactúa con:
- AP2M1 , [30] [31]
- CD80 , [32] [33]
- CD86 ,
- SHP-2 y
- PPP2R5A . [34]
Referencias
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano CTLA4 y página de detalles del gen CTLA4 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P16410 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .