Iproniazida ( Marsilid , Rivivol , Euphozid , Iprazid , Ipronid , Ipronin ) es un no selectivo, irreversible inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) de la hidrazina clase. [1] [2] Es un xenobiótico que se diseñó originalmente para tratar la tuberculosis , pero luego se usó de manera más prominente como fármaco antidepresivo . Sin embargo, fue retirado del mercado por su hepatotoxicidad . [3] [4]El uso médico de iproniazida se suspendió en la mayor parte del mundo en la década de 1960, pero siguió utilizándose en Francia .
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 1 |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.199 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 13 N 3 O |
Masa molar | 179,223 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Densidad | 1.084 g / cm 3 |
Punto de ebullición | 265,9 ° C (510,6 ° F) |
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(verificar) |
Historia
La iproniazida se desarrolló originalmente para el tratamiento de la tuberculosis , [1] pero en 1952, se descubrieron sus propiedades antidepresivas cuando los investigadores notaron que los pacientes se volvían inapropiadamente felices cuando se les administraba isoniazida , un análogo estructural de la iproniazida. [1] [5] Posteriormente, la adición de N-isopropilo condujo al desarrollo como antidepresivo y fue aprobado para su uso en 1958. [1] Fue retirado en la mayor parte del mundo unos años más tarde en 1961 debido a una alta incidencia de hepatitis . y fue reemplazado por fármacos menos hepatotóxicos como fenelzina e isocarboxazida . [1] Canadá retiró sorprendentemente la iproniazida en julio de 1964 debido a interacciones con productos alimenticios que contienen tiramina. [6] [7] No obstante, la iproniazida tiene un valor histórico ya que ayudó a establecer la relación entre los trastornos psiquiátricos y el metabolismo de los neurotransmisores. [4]
Aunque la iproniazida fue uno de los primeros antidepresivos jamás comercializados, la anfetamina (comercializada como benzedrina desde 1935, para la "depresión leve", entre otras indicaciones) [8] la precede; y el incienso se ha comercializado tradicionalmente durante milenios para, entre otras cosas, alterar el estado de ánimo, aunque no fue hasta 2012 cuando se descubrió que uno de los componentes de su humo tenía efectos antidepresivos en ratones. [9] [10] [11]
Estructura y reactividad
La estructura de la iproniazida es químicamente, tanto en estructura como en reactividad, similar a la de la isoniazida. La iponiazida es una hidracina sustituida cuyo resto isopropilhidrazina es esencial para la inhibición de la actividad de la monoaminooxidasa. [12]
Síntesis
Existen múltiples rutas para sintetizar iproniazid. El precursor más común es el isonicotinato de metilo, que forma isonicotinohidrazida cuando reacciona con la hidrazina . [13] La isicotinohidrazida se puede convertir en iproniazida a través de diferentes vías.
Una vía de síntesis implica AcMe que da como resultado la formación de N '- (propan-2-ilideno) isonicotinohidrazida. Posteriormente, el enlace C = N se hidrogena selectivamente en presencia de un catalizador de platino y con agua, alcohol o ácido acético como disolvente. [14] [15]
En otra vía, la isonicotinohidrazida reacciona con 2-bromopropano o 2-cloropropano en una reacción de adición de N-isopropilo al resto de hidrazina. Esto da como resultado directamente la formación de iproniazida. [16] [17]
Reacciones y mecanismo de acción.
La iproniazida es un conocido inhibidor de la monoaminooxidasa , inhibe la actividad de las monoaminooidasas (MAO) por sí misma y a través de un metabolito activo, la isopropilhidrazina . Se ha observado la formación de isopropilhidrazina a partir de iproniazida sin la presencia de MAO. [12] Tanto la iproniazida como la isopropilhidrazina reaccionan cerca del sitio activo de los MAO. La reacción es una reacción progresiva de primer orden con una alta energía de activación . En presencia de oxígeno es una reacción irreversible , ya que tiene lugar la deshidrogenación de iproniazida en el sitio activo de la enzima. Esta deshidrogenación se asemeja al primer paso de la oxidación de amina . Después de la deshidrogenación, la iproniazida reacciona más con la enzima. [18]
La inhibición de las MAO por la iproniazida es competitiva y sensible a los cambios de pH y temperatura, similar a la oxidación del sustrato de monoamina. La inhibición no se puede revertir mediante la adición del sustrato. [18] La iproniazida puede desplazar a los inhibidores que no son de hidrazina, pero no a otros inhibidores de hidracina, del sitio activo de la enzima. [12]
Para aumentar la inhibición de la monoamino oxidasa, se puede utilizar cianuro . Sin embargo, la reacción sigue siendo dependiente de oxígeno. [18] La inhibición de la MAO puede reducirse mediante la adición de glutatión , lo que sugiere una conjugación no enzimática de iproniazida o isopropilhidrazina con glutatión. [18]
Metabolismo y toxicidad
La iproniazida se metaboliza en el cuerpo. La iponiazida se convierte en isopropilhidrazina y ácido isonicotínico en una reacción de hidrólisis inicial . La isopropilhidrazina puede liberarse en la sangre o puede activarse metabólicamente mediante enzimas microsomales CYP450 . [19] Esta oxidación de la isopropilhidrazina es una reacción de intoxicación que eventualmente puede conducir a la formación de un agente alquilante : el radical isopropilo. [3] Se encontró necrosis hepática en ratas con dosis tan bajas como 10 mg / kg. [19]
Radical isopropilo
La presencia del radical isopropilo fue indicada por otro producto observado del metabolismo de la iproniazida: el gas propano. [3]
Los agentes alquilantes tienen la capacidad de unirse a grupos químicos tales como grupos amino , fosfato hidroxilo , imidazol y sulfhidrilo . El radical isopropilo formado puede formar conjugados S-isopropilo in vitro . Esto disminuye la unión covalente a otras proteínas, sin embargo, solo se observó in vitro . In vivo , las dosis hepatotóxicas de isopropilhidrazina, el precursor del radical isopropilo, no agotaron los compuestos que contenían grupos sulfhidrilo. [3]
Necrosis hepática
El radical isopropilo formado como resultado del metabolismo de la iproniazida es capaz de unirse covalentemente a proteínas y otras macromoléculas en el hígado. Estas interacciones son la razón de la hepatotoxicidad de iproniazida. La unión covalente da lugar a necrosis hepática al presumiblemente cambiar la función de las proteínas, lo que provoca estrés en los orgánulos y toxicidad aguda. [20] [21] Sin embargo, el mecanismo exacto de cómo la unión de los derivados de iproniazida a las proteínas hepáticas induciría la necrosis hepática sigue sin estar claro. [3]
Las enzimas del citocromo P450 están presentes en las concentraciones más altas en el hígado, lo que hace que la mayoría de los agentes alquilantes se produzcan en el hígado. Esto explica por qué el hígado se daña principalmente por la unión covalente de agentes alquilantes como el radical isopropilo. [19] Los modelos de rata y otros modelos animales han demostrado que las enzimas del citocromo P450 convierten la isopropilhidrazina en compuestos alquilantes que inducen la necrosis hepática. Un inductor de una clase de enzimas del citocromo P450 microsomales hepáticas, el fenobarbital , aumentó considerablemente la posibilidad de necrosis. Por el contrario, los compuestos cloruro de cobalto , butóxido de piperonilo y alfa-naftilisotiocianato inhiben las enzimas microsomales, lo que da como resultado una menor probabilidad de necrosis debido a la isopropilhidrazina. [19]
Metabolismo a otras formas.
La iproniazida también se puede metabolizar por O- desalquilación de iproniazida a acetona e isoniazida . La isoniazida puede sufrir un mayor metabolismo a través de múltiples vías metabólicas, de las cuales una eventualmente también da lugar a agentes alquilantes. Esta vía metabólica tóxica incluye la N- acetilación . Las reacciones que involucran acetilación están influenciadas por la variación genética : el fenotipo acetilador . Por tanto, la respuesta toxicológica a la isoniazida (y por tanto a la iproniazida) puede estar sujeta a diferencias interindividuales.
La acetona también se puede producir en una vía alternativa como metabolito de isopropilhidrazina. Finalmente, se convierte en CO 2 y se exhala. [3]
Ácido isonicotínico
El ácido isicotínico , formado durante la hidrólisis de iproniazida, se describe como un compuesto y alérgeno moderadamente tóxico con efectos acumulativos . [22] El ácido isicotínico se metaboliza adicionalmente por conjugación con glicina o conjugación con ácido glucurónico. [19] [23]
Otros efectos tóxicos
Iproniazid también puede interactuar con productos alimenticios que contienen tirosina que pueden tener efectos tóxicos. [6] [7]
Excreción
La excreción puede ocurrir por diferentes vías: a través de los pulmones , la orina , la bilis y, a veces, a través de la piel o la leche materna . La iponiazida tiene un peso molecular de 179,219 g / mol, que está muy por debajo de 500 g / mol, y es hidrófila (debido, por ejemplo, a los grupos NH en la molécula). Estas dos propiedades juntas indican que es probable que la iproniazida se excrete en la orina a través de los riñones. [24]
La iproniazida también se puede metabolizar y excretar posteriormente en forma de uno de sus metabolitos que se puede encontrar en la figura anterior. La isoniazida es hidrófila [24] y tiene un peso molecular de 137,139 g / mol. Por tanto, se espera que la isoniazida se excrete a través de la orina, si no se metaboliza más en el organismo. Lo mismo ocurre con el ácido isonicotínico y la isonicotinoil glicina . El dióxido de carbono y el propano son gases que presumiblemente se transportan fuera del cuerpo por exhalación a través de los pulmones.
Indicación
La iproniazida se produjo originalmente como medicamento contra la tuberculosis , pero resultó ser más eficaz como antidepresivo . Cuando se descubrió que la iproniazida es hepatotóxica , fue reemplazada por xenobióticos medicinales que son menos dañinos para el hígado . Ejemplos de fármacos antidepresivos que se utilizan actualmente en lugar de iproniazida son isocarboxazida , fenelzina y tranilcipromina . [3]
Los fármacos más eficaces para el tratamiento de la tuberculosis son isoniazida , pirazinamida , etambutol y rifampicina . [25]
Eficacia y efectos secundarios
Eficacia
Iproniazid fue diseñado para tratar la tuberculosis , pero su efecto positivo más significativo es que tiene una propiedad estimulante del estado de ánimo. Por tanto, se utilizó como fármaco antidepresivo . [7]
Efectos adversos
Los efectos adversos más importantes del uso de iproniazida es la hepatotoxicidad causada por sus metabolitos . Además, el uso de iproniazida produce varios efectos adversos como mareos (al estar acostado), somnolencia , dolores de cabeza , ataxia , entumecimiento de pies y manos y espasmos musculares . Sin embargo, estos efectos adversos desaparecen aproximadamente a las 10 semanas. [26] [27]
Efectos sobre los animales
Se han utilizado modelos animales de rata para investigar el mecanismo (bio) químico hepatotóxico de la iproniazida. Se encontró que un metabolito de iproniazida, isopropilhidrazina , es una potente hepatotoxina en ratas. [3] [19] Se encontró necrosis hepática en ratas con dosis tan bajas como 10 mg / kg. [19] Se predijo con admetSAR [28] que la iproniazida tenía un LD50 de 2.6600 mol / kg en ratas. [7]
Letalidad
Consulte la tabla para conocer los valores de LD50, TDLo y LDLo determinados experimentalmente de varios organismos. [29]
Organismo | Tipo de prueba | Ruta | Dosis informada (mg / kg) | Referencia |
---|---|---|---|---|
Perro | LD50 | oral | 95 | Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York. Vol. 80, pág. 626, 1959. |
Humano | TDLo | oral | 2.143 / D | Acta Neurologia et Psychiatrica Belgica. Vol. 59, pág. 977, 1959. |
Humano | LDLo | oral | 14 / 2W-I | Revista de la Asociación Médica Canadiense. Vol. 78, pág. 131, 1958. |
Mono | LD50 | oral | 640 | Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York. Vol. 80, pág. 626, 1959. |
Ratón | LD50 | Intramuscular | 615 | American Review of Tuberculosis. Vol. 65, pág. 376, 1952. |
Ratón | LD50 | intraperitoneal | 475 | Revista japonesa de farmacología. Vol. 13, pág. 186, 1963. |
Ratón | LD50 | intravenoso | 719 | American Review of Tuberculosis. Vol. 65, pág. 376, 1952. |
Ratón | LD50 | oral | 440 | Revista de Química Farmacéutica Vol. 30, pág. 750, 1996. |
Ratón | LD50 | subcatenario | 730 | American Review of Tuberculosis. Vol. 65, pág. 376, 1952. |
Conejo | LD50 | intravenoso | 117 | American Review of Tuberculosis. Vol. 65, pág. 376, 1952. |
Conejo | LD50 | oral | 125 | American Review of Tuberculosis. Vol. 65, pág. 376, 1952. |
Conejo | LDLo | piel | 2000 | Informes del Centro de Investigación Huntingdon. Vol. -, pág. -, 1972. |
Rata | LD50 | subcutáneo | 538 | Revista japonesa de farmacología. Vol. 13, pág. 186, 1963. |
Rata | LD50 | No denunciado | 350 | Naturaleza. Vol. 185, pág. 532, 1960. |
Rata | LD50 | oral | 365 | Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental. Vol. 119, pág. 444, 1957. |
Rata | LD50 | intraperitoneal | 375 | Arzneimittel-Forschung. Investigación de drogas. Vol. 20, pág. 363, 1970. |
Ver también
- Hidracina (antidepresivo)
- Isoniazida
Referencias
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