Gladstone Institutes es una organización de investigación biomédica independiente y sin fines de lucro cuyo objetivo es comprender, prevenir, tratar y curar mejor las afecciones cardiovasculares, virales y neurológicas como la insuficiencia cardíaca , el VIH / SIDA y la enfermedad de Alzheimer . [1] Sus investigadores estudian estas enfermedades utilizando técnicas de ciencia básica y traslacional . [2] Otro enfoque en Gladstone es aprovechar el desarrollo de tecnología de células madre pluripotentes inducidas por uno de sus investigadores, el premio Nobel de 2012 Shinya Yamanaka , para mejorar el descubrimiento de fármacos, la medicina personalizada y la regeneración de tejidos. [3]
Establecido | 1979 |
---|---|
presidente | Deepak Srivastava |
Facultad | 30 |
Personal | 450 |
Presupuesto | $ 80 millones |
Localización | 1650 Owens St., San Francisco, CA , , , |
Coordenadas | 37 ° 46′03 ″ N 122 ° 23′39 ″ O / 37,7676 ° N 122,3941 ° WCoordenadas : 37 ° 46′03 ″ N 122 ° 23′39 ″ O / 37,7676 ° N 122,3941 ° W |
Sitio web | gladstoneinstitutes.org |
Fundada en 1979, Gladstone es una organización independiente, académicamente afiliada a la Universidad de California, San Francisco (UCSF) y está ubicada en San Francisco , junto al campus de Mission Bay de UCSF. La organización comprende cinco institutos importantes, así como múltiples centros enfocados en diversas áreas de investigación.
El actual presidente del instituto es Deepak Srivastava.
Historia
Los Institutos Gladstone se fundaron en 1979 como un centro de investigación y capacitación ubicado en el Hospital General de San Francisco . Bajo el liderazgo de Robert Mahley [4], un científico cardiovascular reclutado de los Institutos Nacionales de Salud [5] , los institutos se lanzaron con un fideicomiso de $ 8 millones del difunto desarrollador de bienes raíces comerciales, J. David Gladstone. [6]
En 1991, los institutos ampliaron su enfoque para incluir virología e inmunología en respuesta a la creciente crisis del VIH / SIDA . [ cita requerida ] En 1998 fundó un tercer instituto dedicado al estudio de las enfermedades neurológicas . [ cita requerida ]
En 2004, los Institutos Gladstone se mudaron a una nueva instalación en Mission Bay, el vecindario de San Francisco en San Francisco . [7]
El Dr. Mahley renunció a la presidencia en 2010 para volver a la investigación activa y fue reemplazado por R. Sanders Williams (exdecano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke ). [8] Deepak Srivastava se convirtió en el tercer presidente del instituto en enero de 2018. [9]
En 2011, la Fundación SD Bechtel, Jr. ayudó a lanzar el Centro para la Investigación Integral de la Enfermedad de Alzheimer, mientras que la Fundación Roddenberry ayudó a lanzar el Centro de Células Madre Roddenberry para Biología y Medicina. [3] También en 2011, la independiente y filantrópica Gladstone Foundation se formó con la misión de ampliar los recursos financieros para los institutos. [ cita requerida ]
Programas de investigación
Los científicos de Gladstone se centran en tres áreas principales de enfermedades: enfermedad cardiovascular, enfermedad neurológica y enfermedad viral / inmunológica. Los científicos que trabajan en las tres áreas de enfermedades utilizan la tecnología de células madre para avanzar en la comprensión, prevención, tratamiento y cura de enfermedades.
Enfermedad cardiovascular
Los científicos cardiovasculares de Gladstone investigan el espectro de las enfermedades cardiovasculares, incluidas las cardiopatías congénitas, la insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedades metabólicas relacionadas, como la diabetes. Los científicos utilizan enfoques de biología de células madre, química y del desarrollo, así como técnicas de genómica.
Los programas de investigación actuales incluyen:
- Desarrollo cardíaco temprano y defectos de nacimiento congénitos . Determinación de los pasos biológicos en el desarrollo embrionario del corazón humano para identificar genes, ARN o proteínas que se pueden apuntar para tratar enfermedades cardíacas congénitas. [10]
- Medicina regenerativa para reparar corazones dañados . Regeneración de corazones mediante la conversión de tejido cicatricial en músculo cardíaco palpitante. Crear células cardíacas a partir de muestras de piel de pacientes con muchas enfermedades cardiovasculares, como la calcificación de la válvula aórtica, para probar la seguridad y eficacia de medicamentos nuevos o existentes para tratar o prevenir las afecciones. [11]
- Metabolismo lipídico . Definir las enzimas involucradas en la biosíntesis de triglicéridos y la biología celular que subyace al almacenamiento de lípidos en las células, como una forma de comprender las enfermedades relacionadas con la obesidad, como las enfermedades cardíacas y la diabetes, a nivel celular.
- Evolución humana . Explorar las áreas del genoma humano que evolucionan más rápidamente para mejorar la comprensión de las enfermedades y la evolución humanas.
Virología e inmunología
La investigación en virología e inmunología en Gladstone se centra principalmente en tres desafíos urgentes relacionados con la epidemia del VIH / SIDA : prevenir la transmisión viral del VIH con medicamentos o una vacuna para quienes corren el riesgo de entrar en contacto con el virus, curar a millones de personas que ya vivir con el VIH y restaurar una esperanza de vida normal para aquellos que son VIH positivos, pero que mueren antes que sus contrapartes no infectadas por enfermedades del envejecimiento.
Además, el grupo estudia la hepatitis C , el HTLV y la inmunología de las infecciones virales.
Los programas de investigación actuales incluyen:
- Estrategias de "tratamiento como prevención" para reducir la tasa de nuevas infecciones por el VIH . Dirigido por científicos de Gladstone, el estudio global iPrEx mostró cómo una pastilla diaria podría prevenir la infección por VIH en personas que probablemente estén expuestas; este estudio se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III. [12]
- Integración del VIH . Investigar los mecanismos por los cuales el VIH se integra y se replica dentro de los huéspedes humanos, mientras evade el sistema inmunológico del huésped.
- Patogenia del VIH . Investigar los mecanismos por los cuales el VIH infecta y mata las células T CD4 linfoides , la causa fundamental del SIDA, [13] [14] y el papel de la inflamación como factor de patogénesis del VIH. [15] [16] [17]
- Latencia del VIH . Investigando la latencia del VIH como miembro de Martin Delaney Collaboratory, un consorcio que incluye la academia, el gobierno y la industria privada. La latencia ocurre cuando el VIH permanece inactivo y "se esconde" dentro de las células, esperando una oportunidad para resurgir cuando se suspenden los medicamentos antirretrovirales .
- VIH y envejecimiento . Determinar si la inflamación crónica de bajo nivel asociada con la enfermedad, o los medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar la infección por VIH, son los principales factores que impulsan el "envejecimiento acelerado" asociado con el VIH / SIDA. [18]
- Hepatitis C . Patogenia y dianas de intervención terapéutica. [19] Buscando nuevos objetivos biológicos para medicamentos que ataquen el virus de la hepatitis C.
- Inmunología de la infección viral . Explorando la regulación genómica de los virus asociados con el cáncer. Investigar por qué los recién nacidos y los bebés generan respuestas inmunitarias menos efectivas a los virus que los adultos.
Enfermedad neurológica
La investigación en Gladstone se centra en las principales enfermedades neurológicas que incluyen: enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , demencia frontotemporal (FTD), enfermedad de Huntington , esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y esclerosis múltiple . Esta investigación incorpora modelos animales, electrofisiología , pruebas de comportamiento y análisis automatizados de alto rendimiento. Además, los investigadores de Gladstone buscan acelerar el movimiento de los descubrimientos científicos básicos en ensayos clínicos con esfuerzos para tender un puente sobre el llamado "Valle de la Muerte". La investigación hace hincapié en los "hilos comunes" que vinculan las diversas enfermedades y tratamientos para ellas.
Los programas de investigación actuales incluyen:
- Enfermedad de Alzheimer e interrupción de la red . El estudio de cómo el daño a las neuronas afecta su capacidad para comunicarse a través de señales químicas y eléctricas, que se manifiesta como sub-clínica epiléptico -como convulsiones. Descubrió un vínculo entre este proceso y muchos de los déficits relacionados con la enfermedad de Alzheimer. [20]
- Enfermedad de Alzheimer y apolipoproteína E (apoE) . Descubrió las vías moleculares que vinculan la apoE y la enfermedad de Alzheimer e identificó nuevos fármacos que contrarresten los efectos perjudiciales de la apoE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer. [5]
- Enfermedad de Alzheimer y tau . Comprender cómo la reducción de los niveles cerebrales de la proteína tau mejora la memoria y otras funciones cognitivas en ratones modificados genéticamente para imitar la enfermedad de Alzheimer. Explorar estrategias terapéuticas para bloquear las actividades que promueven la enfermedad de tau. [21]
- TDP-43 . Estudiar TDP-43, otra proteína que puede contribuir a diversos trastornos neurodegenerativos. [22]
- Agregados de proteínas y su papel en la enfermedad neurodegenerativa . Ayudando a descubrir el misterio detrás de las agregaciones de proteínas, que se observan en la enfermedad de Huntington ( cuerpos de inclusión ), la enfermedad de Parkinson ( cuerpos de Lewy ) y la enfermedad de Alzheimer (ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide), descubriendo que, en lugar de ser los culpables de la muerte neuronal, estos los agregados son parte de un mecanismo de defensa que secuestra de forma segura las proteínas toxínicas en el cerebro, evitando que causen más estragos. [23]
- Circuitos neuronales implicados en la enfermedad de Parkinson . Investigar la red de células cerebrales que controla el movimiento para descubrir cómo su disfunción conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson. [24]
- Mitocondrias y disfunción sináptica . Estudiar las mitocondrias, las subunidades de las células productoras de energía, ya que su deterioro parece desempeñar un papel importante en múltiples afecciones neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la ELA.
- Autofagia . Investigar cómo la autofagia, un proceso mediante el cual las células eliminan proteínas anormales, puede ayudar a prevenir la destrucción de las células cerebrales. Descubrir cómo el receptor de neurotrofina p75, una proteína conocida desde hace mucho tiempo por su función en el desarrollo de las células cerebrales, desempeña funciones inesperadas tanto en el Alzheimer como en la diabetes tipo 2. [25]
- Inflamación y enfermedad neurodegenerativa . Estudiar las respuestas inflamatorias anormales de las células inmunitarias del sistema nervioso central, que pueden contribuir a la progresión de la esclerosis múltiple, los trastornos neurodegenerativos y muchas otras afecciones neurológicas.
- Demencia frontotemporal (FTD) . Mostró una proteína llamada progranulina que evita que un tipo de células cerebrales se vuelvan "hiperactivas". Si no hay suficiente progranulina disponible, la hiperactividad puede volverse tóxica y resultar en una inflamación extensa que mata las células cerebrales y puede conducir al desarrollo de FTD. También mostró que demasiada proteína llamada TDP-43 juega un papel en la progresión de la enfermedad FTD. Es importante destacar que los científicos de Gladstone han identificado un medio para suprimir los efectos tóxicos del TDP-43 para la FTD y para otra enfermedad neurodegenerativa: la ELA . [26]
Tecnología de células madre
Muchas áreas de investigación se basan en el trabajo con células madre del investigador principal de Gladstone, Shinya Yamanaka . Después de completar su formación postdoctoral en Gladstone, Yamanaka descubrió la tecnología de células madre pluripotentes inducidas , mediante la cual las células adultas diferenciadas ordinarias (como los fibroblastos de la piel) pueden "reprogramarse" en un estado pluripotente , es decir, un estado similar a las células madre embrionarias , que son capaces de convertirse en prácticamente cualquier tipo de célula del cuerpo humano. Su descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas, o células iPS, ha revolucionado desde entonces los campos de la biología del desarrollo, la investigación con células madre y la medicina tanto personalizada como regenerativa. [27] En 2012, Yamanaka recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. [28]
Desde el descubrimiento de Yamanaka en 2006, los científicos han logrado muchos avances en la tecnología iPS y continúan realizando investigaciones en varias áreas de la biología de células madre.
Los programas de investigación actuales incluyen: [29]
- Reprogramación del tejido conectivo cardíaco ubicado en el corazón directamente en las células del músculo cardíaco que late. [11]
- Descubrir nuevas formas de utilizar compuestos químicos para convertir células de un tipo en otro. [30]
- Reprogramación directa de células en neuronas y células precursoras neurales. [31]
- Uso de células iPS para crear modelos humanos para investigar soluciones para la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer .
- Estudiar si los retrotransposones (también conocidos como "genes saltarines", porque se mueven dentro de los cromosomas de una sola célula) que residen en nuestro ADN se vuelven más activos cuando una célula de la piel se reprograma en una célula iPS.
- Uso de la tecnología iPS para crear un nuevo modelo para probar una vacuna contra el VIH / SIDA .
Investigación traslacional
El Gladstone Center for Translational Advancement se formó en 2017 y se centra en el reposicionamiento de fármacos ; reutilizar medicamentos ya aprobados para nuevos usos y ensayos clínicos, para acelerar (y reducir el costo) del desarrollo de medicamentos. [32]
Investigadores
Los investigadores del instituto incluyen:
- Deepak Srivastava: Regeneró los corazones dañados de los ratones transformando las células que normalmente forman tejido cicatricial después de un ataque cardíaco en células del músculo cardíaco que laten. Este descubrimiento, que ahora avanza con los ensayos preclínicos, podría algún día cambiar la forma en que los médicos tratan los ataques cardíacos. [11]
- Shinya Yamanaka - Galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2012 por su descubrimiento de cómo transformar las células cutáneas adultas ordinarias en células madre pluripotentes inducidas (células iPS) que, como las células madre embrionarias, pueden luego convertirse en otros tipos de células. [33] Desde que anunció por primera vez esta investigación en 2006 (en ratones) y en 2007 (en humanos), este avance ha revolucionado los campos de la biología celular y la investigación de células madre, abriendo nuevas y prometedoras perspectivas para el futuro tanto de la tecnología personalizada como de la regenerativa. medicamento. [27]
- Katerina Akassoglou: demostró que la proteína de la sangre llamada fibrinógeno juega un papel en las enfermedades del sistema nervioso central. Sus estudios sugieren que las interacciones moleculares entre la sangre y el cerebro pueden ser objetivos de intervenciones terapéuticas en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple. [25]
- Sheng Ding: descubrió múltiples "moléculas pequeñas" o compuestos químicos que pueden usarse para generar células iPS en lugar de los factores de reprogramación tradicionales. También avanzó en el área de la "reprogramación parcial" en la que las células se convierten solo parcialmente al estado pluripotente antes de recibir instrucciones para convertirse en otro tipo de célula, un proceso más rápido que reduce el riesgo de que estas células formen tumores como resultado de la reprogramación. proceso. Estos descubrimientos son un paso significativo hacia modelos humanos mejores y más eficientes para la prueba y el desarrollo de drogas. [30]
- Steve Finkbeiner: desarrolló un sistema automatizado de imágenes de alta resolución llamado "microscopio robótico", que puede rastrear neuronas durante largos períodos de tiempo. Esta invención ha mejorado significativamente nuestra comprensión de cómo las condiciones neurodegenerativas como la de Huntington destruyen las neuronas. [23]
- Robert M. Grant: dirigió el estudio global, denominado iPrEx, que en 2010 mostró cómo un medicamento existente contra el VIH / SIDA llamado Truvada podría usarse de manera efectiva para prevenir la transmisión del VIH en aquellos que probablemente estén expuestos al virus. Este estudio se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III. En julio, la FDA aprobó Truvada como preventivo del VIH. [12]
- Warner C. Greene: proporcionó información sobre los mecanismos precisos de cómo el VIH ataca el sistema inmunológico humano y cómo las pequeñas fibrillas que se encuentran en el semen mejoran la capacidad del VIH para infectar células, allanando el camino para el desarrollo de nuevas formas de prevenir la propagación de el virus. Identificar la piroptosis como el mecanismo predominante que causa los dos eventos patogénicos característicos de la infección por VIH: el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación crónica . La identificación de la piroptosis puede proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas dirigidas a la caspasa-1, que controla la vía de muerte de las células pirotóticas. [34] [35] Específicamente, estos hallazgos podrían abrir la puerta a una clase completamente nueva de terapias "anti-SIDA" que actúan dirigiéndose al huésped en lugar del virus. [17] [36] Recientemente, la piroptosis y las vías posteriores se identificaron como objetivos prometedores para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la enfermedad grave por coronavirus de 2019. [37]
- Yadong Huang: células de la piel transformadas en células que se desarrollan por sí mismas en una red funcional interconectada de células cerebrales. Tal transformación de células puede conducir a mejores modelos para estudiar los mecanismos de la enfermedad y para probar medicamentos para enfermedades neurodegenerativas devastadoras como la enfermedad de Alzheimer. [31] [38] En 2018 publicó un artículo en Nature Medicine sobre la expresión del gen de la apolipoproteína E (apoE): los cultivos de células madre pluripotentes de pacientes con enfermedad de Alzheimer con el polimorfismo APOE-ε4 (relacionado con la enfermedad de Alzheimer) se trataron con un "corrector de estructura "que hizo que la proteína se expresara de manera similar a la del alelo APOE-ε3. [39] [40] [41]
- Robert "Bob" W. Mahley: estableció la importancia de la proteína apoE mientras trabajaba en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y luego realizó contribuciones significativas a la comprensión científica del papel fundamental que desempeña la apoE en las enfermedades cardíacas y la enfermedad de Alzheimer . [5]
- Lennart Mucke: descubrió los mecanismos clave que subyacen a las disfunciones específicas en el cerebro de los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer y ayudó a identificar nuevas estrategias terapéuticas para bloquear estos mecanismos que causan la enfermedad. [20]
- Katherine Pollard : Descubrió secuencias cortas de ADN humano que han evolucionado rápidamente desde que las líneas humana y de simios divergieron hace millones de años. La mayoría de estas secuencias de rápida evolución son genes que en realidad controlan otros genes cercanos. Muchos se encuentran cerca de genes que están activos en el cerebro, y uno parece tener un papel en cómo se desarrollan la muñeca y el pulgar en el feto. Estos descubrimientos nos brindan una nueva comprensión no solo de la historia evolutiva de nuestra especie, sino también de cómo los genes controlan el desarrollo embrionario, lo que nos lleva un paso más allá para desentrañar cómo interrumpir los defectos congénitos. [42]
- R. Sanders Williams: mientras estaba en la Universidad de Duke, descubrió genes, proteínas y vías clave involucradas en el desarrollo y la proliferación de las células del músculo cardíaco y esquelético, lo que brindó a los investigadores información importante sobre cómo un corazón se convierte en corazón. [8]
- Jennifer Doudna : pionera en la edición de genes CRISPR , que trabaja para adaptar la tecnología a aplicaciones en biotecnología y medicina, incluido el desarrollo de una prueba de diagnóstico rápido para COVID-19
- Melanie Ott : el programa de investigación de Ott se centra en comprender cómo los virus secuestran las células de su huésped para identificar mejor los objetivos de los medicamentos y prevenir la propagación de la infección. Ha trabajado en la reorientación de los medicamentos que se utilizan actualmente para tratar el cáncer al dirigirse a la maquinaria epigenética de una célula para tratar de manera más eficaz las infecciones por VIH. Ahora dirige sus esfuerzos de investigación para abordar la pandemia de COVID-19 . [43]
- Leor Weinberger: descubrió el circuito de toma de decisiones sobre el VIH y mostró cómo el ruido, las fluctuaciones estocásticas en la expresión genética, impulsan las decisiones sobre el destino de las células en el VIH y los virus del herpes. [44] [45] Inventó el concepto de 'TIPs' o 'Partículas de Interferencia Terapéutica', que son mutantes de deleción del VIH modificados genéticamente que se superponen al virus y privan al virus de materiales de replicación. [46]
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enlaces externos
- Sitio oficial