JNJ-7925476 es un inhibidor de la recaptación triple de antidepresivo descubierto por Johnson & Johnson , [1] pero nunca comercializados.
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII |
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CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 19 N |
Masa molar | 273,379 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Estas moléculas fueron preparadas por primera vez por Bruce E. Maryanoff y sus colaboradores a finales de los años setenta y ochenta. [2] [3] [4] La estructura es un núcleo de pirrolo isoquinolina , con un motivo benzhidrilo superpuesto .
La incorporación del anillo pirrolidino en el armazón de tetrahidroisoquinolina mejora notablemente la potencia, aunque esto solo funciona para uno de los estereoisómeros disponibles . JNJ-7925476 es una preparación racémica del diastereómero más potente . De estos enantiómeros, el eutómero es el estereoisómero (6 R , 10b S ), conocido como JNJ-39836966, y el distomero , (6 S , 10b R ), es JNJ-39836732
Existe cierta confusión sobre la nomenclatura y la relación isomérica cis / trans en el anillo de piperidina. Los compuestos representados tienen el carbono del carbono de pirrolidina y el fenil cis , pero Maryanoff y colaboradores opinan que el compuesto es trans . [1] (ver resumen)
Se desconoce la razón de esto porque se lo denominó "cis" en informes anteriores y luego se reasignó.
Caracterización in vitro
Valores de Ki (nM) para JNJ-7925476 y sus enantiómeros constituyentes (JNJ-39836966 y JNJ-39836732)
JNJ | rSERT | hSERT | hDAT | hNET |
---|---|---|---|---|
7925476 | 0.4 | 0,9 | 5.2 | 16.6 |
39836966 | 0,33 | 0,27 | 1,6 | 15,8 |
39836732 | 17.0 | 4.1 | 74,3 | 227 |
In vitro, JNJ-7925476 es ~ 18 veces selectivo para hSERT (0,9 nM) sobre hNET (16,6 nM).
La ocupación del transportador ex vivo de JNJ-7925476 (en cerebro de rata) siguió la prioridad de orden: NET> SERT> DAT.
Esto concuerda con los resultados citados anteriormente para los cerebros de ratas (véase la tabla SAR de 1987).
Sin embargo, existe una correlación relativamente baja entre los datos in vitro presentados para los cerebros de ratas y lo que se informó en los transportadores humanos.
μ-Diálisis
Las elevaciones de la DA extracelular in vivo fueron mayores de lo esperado sobre la base de las afinidades del transportador in vitro.
Los autores especulan que esto podría deberse a que en el PFC, donde los DAT son bajos en número, el DA se transporta predominantemente a través de NET. [5]
- ~ 1 mg / kg de JNJ-7925476 causó que las concentraciones de NE, 5-HT y DA se elevaran por debajo del 500%, respectivamente.
Sin embargo, la ocupación ex vivo del DAT fue mucho menor (<50%) a esta dosis, mientras que NET y SERT fueron similares (~ 90%).
Se necesitó una dosis mucho más alta (cf 10 mg / kg) para que la ocupación de DAT se acercara a la misma que la de NET y SERT (es decir, saturación).
En la saturación, la elevación de la DA sináptica fue extremadamente prolífica (15 × línea de base), mientras que SER y NE fue ≈ ½ de esta cantidad (es decir, 750%).
Las pirroloisoquinolinas estructuran las relaciones de actividad.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/44/Maryanoff%27s_antidepressant_number_12B_%281987%29_with_tube_model.png/400px-Maryanoff%27s_antidepressant_number_12B_%281987%29_with_tube_model.png)
![Pyrroloisoquinoline.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Pyrroloisoquinoline.png/200px-Pyrroloisoquinoline.png)
X | Y | V | W | MA (mg / kg) | ptosis (mg / kg) | DA (nM) | NE (nM) | 5-HT (nM) |
H | H | H | H | 0,34 (0,59) | 0,07 (0,05) | 11,3 (4,4) | 0,60 (0,37) | 23,5 (12,4) |
H | H | OMe | OMe | 15,1 | 3.8 | 15.0 | 53,7 | 1540 |
H | H | OH | OH | 0,87 | 0,53 | 43,5 | 10,5 | 124 |
OMe | H | H | H | 0,27 | 0,03 | 5.2 | 0,79 | 1,7 |
OH | H | H | H | 0,40 | 0,09 | 5.1 | 0,74 | 3.2 |
H | OMe | H | H | ~ 0,2 | 0,07 | 15,8 | 0,65 | 7.2 |
H | OH | H | H | > 10 | 0,11 | 10.1 | 0,85 | 24,6 |
H | H | H | OMe | sin datos | sin datos | 2.8 | 2.2 | 4.5 |
OMe | OMe | H | H | 2.0 | 0,13 | 71,9 | 3.4 | 18,1 |
OH | OH | H | H | 0,19 | 0,11 | 10.1 | 0,81 | 33,1 |
Cl | H | H | H | 0,55 | 0,34 | 1,7 | 0,16 | 1,5 |
H | Cl | H | H | ~ 0,1 | <0,1 | 2.5 | 0,45 | 7.3 |
Cl | H | H | Cl | 37,4 | ~ 4 | 3.2 | 3.2 | 2.9 |
Cl | Cl | H | H | 0,39 | 0,14 | 0,99 | 0,68 | 1.8 |
F | H | H | H | ~ 0,2 | ~ 0,2 | 8.4 | 1.4 | 8.5 |
F | H | H | F | > 30 | 0,05 | 7.7 | 0,55 | 4.4 |
NH 2 | H | H | H | ~ 0,2 | ~ 0.01 | 0,86 | 0,20 | 44 |
SMe | H | H | H | > 30 (sin datos) | 0.30 (sin datos) | 41,2 (23,5) | 3,0 (1,8) | 0,62 (0,39) |
Etinilo | H | H | H | ~ 0.5 | ~ 0.5 | 2.6 | 0,94 | 1.0 |
diclofensina | 10,9 | 8.8 | 10,3 | |||||
WIN-25978 | 7.2 | 41,1 | 879 |
Ésta es una colección de todos los análogos que tenían una actividad biológica favorable o un patrón de sustitución interesante.
Todos los compuestos son preparaciones racémicas con la excepción de que los paréntesis son para el enantiómero (+) puro.
Para-Fluoro
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/77/JNJ-7925476_according_to_AK_Dutta.png/220px-JNJ-7925476_according_to_AK_Dutta.png)
AK Dutta y col. dibuja JNJ-7925476 con un flúor en lugar de un etinilo, sin especificar la estereoquímica exacta, por ejemplo, [6] [7] [8] [9]
Para el propio JNJ-7925476, el grupo Etinilo se hace a partir del grupo p -yodo (es decir, PC9951513 ), aunque ninguno de los autores hizo ningún intento real de caracterizarlo en la lista de datos cuantitativos de la SAR. Al igual que el RTI-55 , se preparó con yodo radiomarcado y es una forma excelente de escanear el cerebro mediante tomografía por emisión de positrones .
El compuesto de Aloke Dutta también se puede preparar en forma radiomarcada, ala Flubatine .
En lugar de alquino, también se puede reemplazar el halógeno con cianuro (nitrilo), ala citalopram . Aunque no se ingresó en la tableta anterior, este fue otro de los análogos de McNeal.
Relaciones de actividad de estructura de tamaño de anillo
La expansión del tamaño del anillo de pirrolidino a piperidinilo dio como resultado compuestos impotentes , aunque la reducción del tamaño del anillo de 5 → 4 no tuvo repercusiones negativas en la potencia resultante.
Química
La ruta de ciclación del N- aciliminio; y la ruta del ácido mandélico y el óxido de estireno se emplearon para la mayoría de los compuestos objetivo.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/5d/Pyrroloisoquinoline_Synthesis.png/500px-Pyrroloisoquinoline_Synthesis.png)
Los diastereómeros SS / RR como productos principales si se siguen los pasos anteriores. [10] [11]
Es posible epimerizar el producto a los diastereómeros RS / SR deseados, pero el equilibrio es solo 50/50.
Por tanto, era necesario buscar métodos sintéticos alternativos para obtener el / los isómero / s deseados en exceso diastereoquímico.
Si en lugar de un grupo "arilo" se usaba un terc -butilo o un ciclohexilo, entonces era posible alterar el discurso estereoquímico de la reacción. [12]
Reacción estereoselectiva
Se puede esperar que funcione la hidrogenación de una olefina colocada apropiadamente. [14] [15]
Pero la cetona no se puede reducir a alcohol porque es parte de una amida .
Patentes relevantes
Patente de EE.UU. 6.162.417 Patente de EE.UU. 4.713.386 Patente de EE.UU. 4.719.216 Patente de EE.UU. 4.595.688 Patente de EE.UU. 4.837.328 Patente de EE.UU. 4.572.911
Referencias
- ^ a b Aluisio L, Lord B, Barbier AJ, Fraser IC, Wilson SJ, Boggs J, et al. (Junio de 2008). "Caracterización in vitro e in vivo de JNJ-7925476, un nuevo inhibidor de la captación de triple monoamina". Revista europea de farmacología . 587 (1–3): 141–6. doi : 10.1016 / j.ejphar.2008.04.008 . PMID 18499098 .
- ^ Maryanoff BE, McComsey DF, Castanzo MJ, Setler PE, Gardocki JF, Shank RP, Schneider CR (agosto de 1984). "Antidepresivos de pirroloisoquinolina. Potente, inhibición enantioselectiva de ptosis inducida por tetrabenazina y captación neuronal de norepinefrina, dopamina y serotonina". Revista de química medicinal . 27 (8): 943–6. doi : 10.1021 / jm00374a001 . PMID 6747993 .
- ^ Maryanoff BE, McComsey DF, Gardocki JF, Shank RP, Costanzo MJ, Nortey SO, et al. (Agosto de 1987). "Antidepresivos de pirroloisoquinolina. 2. Exploración en profundidad de las relaciones estructura-actividad". Revista de química medicinal . 30 (8): 1433–54. doi : 10.1021 / jm00391a028 . PMID 3039136 .
- ^ Maryanoff BE, Vaught JL, Shank RP, McComsey DF, Costanzo MJ, Nortey SO (octubre de 1990). "Antidepresivos de pirroloisoquinolina. 3. Un enfoque en la serotonina". Revista de química medicinal . 33 (10): 2793–7. doi : 10.1021 / jm00172a018 . PMID 2213832 .
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