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Un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina ( SNDRI ), también conocido como inhibidor de triple recaptación ( TRI ), es un tipo de fármaco que actúa como un inhibidor combinado de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos serotonina , norepinefrina y dopamina . Lo hace inhibiendo concomitantemente el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de dopamina (DAT), respectivamente. Inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores aumenta sus concentraciones extracelulares y, por lo tanto, da como resultado un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica , adrenérgica y dopaminérgica .

Los SNDRI se desarrollaron como posibles antidepresivos y tratamientos para otros trastornos, como la obesidad , la adicción a la cocaína , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el dolor crónico . Son una extensión de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRS), por lo que se cree que la adición de acción dopaminérgica tiene la posibilidad de aumentar el beneficio terapéutico. Sin embargo, el aumento de los efectos secundarios y el potencial de abuso son preocupaciones potenciales de estos agentes en relación con sus contrapartes ISRS y IRSN.

Los SNDRI son similares a los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) como la fenelzina y la tranilcipromina en que aumentan la acción de los tres principales neurotransmisores monoamínicos. También son similares a los agentes liberadores de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRA) como MDMA ("éxtasis") y α-etiltriptamina (αET) por la misma razón, aunque actúan a través de un mecanismo diferente y tienen diferentes efectos fisiológicos y cualitativos.

La cocaína es un SNDRI natural de inicio rápido y corta duración (alrededor de dos horas) que se encuentra ampliamente como droga de abuso . Aunque sus principales mecanismos de acción son los antagonistas del receptor NMDA , la ketamina y la fenciclidina también son SNDRI y se encuentran de manera similar como drogas de abuso.

Indicaciones [ editar ]

Depresión [ editar ]

El trastorno depresivo mayor (TDM) es la principal razón que respalda la necesidad de desarrollar un SNDRI. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Según la Organización Mundial de la Salud , la depresión es la principal causa de discapacidad y el cuarto contribuyente principal a la carga mundial de morbilidad en 2000. Para el año 2020, se prevé que la depresión alcance el segundo lugar en la clasificación de AVAD . [11]

Se estima que alrededor del 16% de la población se ve afectada por la depresión mayor y otro 1% se ve afectado por el trastorno bipolar, una o más veces a lo largo de la vida de una persona. La presencia de los síntomas comunes de estos trastornos se denomina colectivamente "síndrome depresivo" e incluye un estado de ánimo depresivo de larga duración , sentimientos de culpa, ansiedad y pensamientos recurrentes de muerte y suicidio. [12] También pueden presentarse otros síntomas como falta de concentración, alteración del ritmo del sueño ( insomnio o hipersomnia ) y fatiga intensa. Los pacientes individuales presentan diferentes subconjuntos de síntomas, que pueden cambiar a lo largo de la enfermedad, destacando su naturaleza multifacética y heterogénea. [6]La depresión a menudo es muy comórbida con otras enfermedades, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares ( infarto de miocardio , [13] accidente cerebrovascular ), [14] diabetes , [15] cáncer , [16] Los sujetos deprimidos son propensos a fumar, [17] abuso de sustancias, [18 ] trastornos alimentarios , obesidad, presión arterial alta, juego patológico y adicción a Internet, [19] y, en promedio, tienen una vida útil de 15 a 30 años más corta en comparación con la población general. [14]

La depresión mayor puede aparecer en prácticamente cualquier momento de la vida en función de la predisposición genética y del desarrollo en interacción con acontecimientos vitales adversos. Aunque es común en los ancianos, en el transcurso del último siglo, la edad promedio para un primer episodio ha caído a ~ 30 años. Sin embargo, los estados depresivos (con características sutilmente diferentes) ahora se identifican con frecuencia en adolescentes e incluso niños. El diagnóstico diferencial (y el tratamiento) de la depresión en poblaciones jóvenes requiere una atención y una experiencia considerables; por ejemplo, la depresión aparente en los adolescentes puede llegar a representar más tarde una fase prodrómica de la esquizofrenia . [6]

La capacidad para trabajar, las relaciones familiares, la integración social y el autocuidado se ven gravemente interrumpidas. [6]

La contribución genética se ha estimado en un 40-50%. Sin embargo, pueden estar implicadas combinaciones de múltiples factores genéticos porque un defecto en un solo gen no suele inducir los síntomas multifacéticos de la depresión. [12]

Farmacoterapia [ editar ]

Sigue existiendo la necesidad de agentes antidepresivos más eficaces. Aunque dos tercios de los pacientes finalmente responderán al tratamiento antidepresivo, un tercio de los pacientes responden al placebo, [20] y la remisión es frecuentemente submáxima ( síntomas residuales ). Además de la recaída posterior al tratamiento, los síntomas depresivos pueden incluso reaparecer en el curso de la terapia a largo plazo ( taquifilaxia ). Además, todos los antidepresivos actualmente disponibles provocan efectos secundarios indeseables, y los nuevos agentes deben deshacerse de los angustiantes efectos secundarios de los antidepresivos de primera y segunda generación. [6]

Otro serio inconveniente de todos los antidepresivos es el requisito de una administración a largo plazo antes de la máxima eficacia terapéutica. Aunque algunos pacientes muestran una respuesta parcial en 1 a 2 semanas, en general se debe contar con un retraso de 3 a 6 semanas antes de alcanzar la eficacia total. En general, este retraso en el inicio de la acción se atribuye a un espectro de cambios adaptativos a largo plazo. Estos incluyen la desensibilización del receptor, alteraciones en las cascadas de transducción intracelular y expresión génica , la inducción de neurogénesis y modificaciones en la arquitectura sináptica y la señalización. [6]

La depresión se ha asociado con una alteración de la neurotransmisión de las vías serotoninérgica (5-HT), noradrenérgica (NE) y dopaminérgica (DA), aunque la mayoría de las estrategias de tratamiento farmacológico mejoran directamente sólo la neurotransmisión 5-HT y NE. [4] En algunos pacientes con depresión, las alteraciones relacionadas con la DA mejoran con el tratamiento con antidepresivos, se supone que actúan sobre los circuitos serotoninérgicos o noradrenérgicos, que luego afectan la función de la DA. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos antidepresivos no mejoran directamente la neurotransmisión de DA, lo que puede contribuir a síntomas residuales, incluida la motivación , la concentración y el deterioroplacer . [21]

La investigación preclínica y clínica indica que los fármacos que inhiben la recaptación de estos tres neurotransmisores pueden producir un inicio de acción más rápido y una mayor eficacia que los antidepresivos tradicionales. [8]

La DA puede promover procesos neurotróficos en el hipocampo adulto , como lo hacen 5-HT y NA. Por tanto, es posible que la estimulación de múltiples vías de señalización que resultan de la elevación de las tres monoaminas pueda explicar, en parte, una respuesta antidepresiva acelerada y / o mayor. [3]

Existen densas conexiones entre neuronas monoaminérgicas. La neurotransmisión dopaminérgica regula la actividad de 5-HT y NE en el núcleo del rafe dorsal (DR) y el locus coeruleus (LC), respectivamente. A su vez, el área tegmental ventral (VTA) es sensible a la liberación de 5-HT y NE. [3]

En el caso de los ISRS, la promiscuidad entre los transportadores significa que puede haber más de un tipo de neurotransmisor a considerar (por ejemplo, 5-HT, DA, NE, etc.) como mediador de las acciones terapéuticas de un medicamento determinado. Los MAT pueden transportar monoaminas distintas de su neurotransmisor "nativo". Se recomendó considerar el papel de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) y el transportador de monoaminas de la membrana plasmática (PMAT). [22]

Para examinar el papel de los transportadores de monoamina en modelos de depresión, se estudiaron ratones DAT, NET y SERT knockout (KO) y compañeros de camada de tipo salvaje en la prueba de nado forzado (FST), la prueba de suspensión de la cola y para el consumo de sacarosa. Los efectos de DAT KO en modelos animales de depresión son mayores que los producidos por NET o SERT KO, y es poco probable que sean simplemente el resultado de los efectos de confusión de la hiperactividad locomotora; por lo tanto, estos datos apoyan la reevaluación del papel que podría desempeñar la expresión de DAT en la depresión y los posibles efectos antidepresivos del bloqueo de DAT. [7]

Se pretendía que los ISRS fueran altamente selectivos en la unión a sus objetivos moleculares. Sin embargo, puede ser una simplificación excesiva, o al menos controvertido, pensar que las enfermedades psiquiátricas (y neurológicas ) complejas se resuelven fácilmente con tal monoterapia . Si bien se puede inferir que es probable que la disfunción de los circuitos de 5-HT sea parte del problema, es solo uno de los muchos neurotransmisores cuya señalización puede verse afectada por medicamentos diseñados adecuadamente que intentan alterar el curso de la enfermedad .

Los trastornos del SNC más comunes son de naturaleza muy poligénica ; es decir, están controlados por interacciones complejas entre numerosos productos génicos. Como tales, estas condiciones no exhiben la base del defecto de un solo gen que es tan atractiva para el desarrollo de fármacos altamente específicos, en gran parte libres de efectos secundarios indeseables importantes ("la fórmula mágica "). En segundo lugar, la naturaleza exacta de las interacciones que se producen entre los numerosos productos génicos típicamente implicados en los trastornos del SNC sigue siendo difícil de alcanzar, y los mecanismos biológicos que subyacen a las enfermedades mentales son poco conocidos. [23]

La clozapina es un ejemplo de un fármaco utilizado en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, como la esquizofrenia, que tiene una eficacia superior precisamente debido a su modo de acción de amplio espectro . Asimismo, en la quimioterapia del cáncer, se ha reconocido que los fármacos activos en más de un objetivo tienen una mayor probabilidad de ser eficaces. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Además, se cree ampliamente que los IMAO no selectivos y los TCA SNRI tienen una eficacia superior a la de los ISRS normalmente elegidos como agentes de primera línea para el tratamiento del TDM y trastornos relacionados. [31] La razón de esto se basa en el hecho de que los ISRS son más seguros que los IMAO y los ATC no selectivos. Esto se debe tanto a que hay una menor mortalidad en caso de sobredosis, como a un menor riesgo en términos de restricciones dietéticas (en el caso de los IMAO no selectivos), hepatotoxicidad (IMAO) o cardiotoxicidad (ATC).

Aplicaciones distintas a la depresión [ editar ]

  • Alcoholismo (cf DOV 102,677 ) [32] [33]
  • Adicción a la cocaína (p. Ej., Indatralina ) [34]
  • Obesidad (p. Ej., Amitifadina , tesofensina ) [35]
  • Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (cf NS-2359 , EB-1020 ) [36]
  • Dolor crónico (cf. bicifadina ) [37]
  • enfermedad de Parkinson

Lista de SNDRI [ editar ]

Productos farmacéuticos aprobados [ editar ]

  • Mazindol (Mazanor, Sanorex) - anoréxico ; 50 nM para SERT, 18 nM para NET, 45 nM para DAT [38]
  • Nefazodone (Serzone, Nefadar, Dutonin) - antidepresivo ; no selectivo; 200 nM en SERT, 360 nM en NET, 360 nM en DAT

La sibutramina (Meridia) es un anoréxico retirado que es un SNDRI in vitro con valores de 298 nM en SERT, 5451 en NET, 943 nM en DAT. [38] Sin embargo, parece actuar como profármaco in vivo para metabolitos que son considerablemente más potentes y poseen diferentes proporciones de inhibición de la recaptación de monoaminas en comparación, y de acuerdo, la sibutramina se comporta de manera contraria como un IRSN (73% y 54% para la norepinefrina e inhibición de la recaptación de serotonina, respectivamente) en voluntarios humanos con una inhibición muy débil y probablemente sin consecuencias de la recaptación de dopamina (16%). [39] [40] [1]

La venlafaxina (Effexor) a veces se denomina SNDRI, pero está extremadamente desequilibrada con valores de 82 nM para SERT, 2480 nM para NET y 7647 nM para DAT, con una relación de 1:30:93. [41] Puede inhibir débilmente la recaptación de dopamina en dosis altas. [42]

Coincidente [ editar ]

  • Esketamina (Ketanest S) - anestésico ; S - enantiómero de ketamina; La acción débil de SNDRI probablemente contribuye a los efectos y al potencial de abuso.
  • Ketamina (Ketalar) - droga anestésica y disociativa de abuso ; La acción débil de SNDRI probablemente contribuye a los efectos y al potencial de abuso.
  • Fenciclidina (Sernyl): fármaco de abuso anestésico y psicoestimulante disociativo descontinuado ; Es probable que la acción del SNDRI contribuya a los efectos y al potencial de abuso [43]
  • Tripelennamina (piribenzamina) - antihistamínico ; SNDRI débil; a veces abusado por esta razón [44] [45] [46] [47]
  • Mepiprazol

En proceso de ensayos clínicos [ editar ]

  • Amitifadina (DOV-21 947, EB-1010) (2003) [48] [49] [50]
  • AN788 (anteriormente NSD-788): consulte aquí para obtener más detalles
  • Ansofaxina (LY03005 / LPM570065) [51]
  • Centanafadine (EB-1020): consulte aquí para obtener más detalles. Proporción de 1 a 6 a 14 para NDS
  • Dasotralina (SEP-225,289) [5] [52] [53]
  • Lu AA34893 - ver aquí (modulador SNDRI y 5-HT 2A , α 1 y 5-HT 6 )
  • Lu AA37096 - ver aquí (modulador SNDRI y 5-HT 6 )
  • NS-2360 - metabolito principal de tesofensina
  • Tedatioxetine (Lu AA24530) - SNDRI y 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 2A , y α 1 modulador [54] [55]
  • Tesofensina (NS-2330) (2001)

Ensayos clínicos fallidos [ editar ]

  • Bicifadina (DOV-220.075) (1981) [56] [57]
  • BMS-866,949
  • Brasofensina (NS-2214, BMS-204,756) (1995) [58]
  • Diclofensina (Ro 8-4650) (1982) [59] [60]
  • DOV-216.303 (2004) [61] [62]
  • EXP-561 (1965) [63]
  • Liafensine (BMS-820,836)
  • NS-2359 (GSK-372,475) [64]
  • RG-7166 (2009-2012)
  • SEP-227,162
  • SEP-228425
  • SEP-228432

Drogas de diseño [ editar ]

  • 3-metil-PCPy [65]
  • Nafirona (O-2482, naftilpirovalerona, NRG-1) (2006) [66] [67] [68]

Compuestos de investigación (sin registro de haber sido tomados por humanos) [ editar ]

  • 3,3-difenilciclobutamina (1978) [69]
  • 3,4-diclorotametralina ( trans - (1R, 4S) - sertralina ) (1980) [70]
  • D-161 (2008) [71]
  • Desmetilsertralina : metabolito activo de la sertralina; 76 nM para SERT, 420 nM para NET, 440 nM para DAT [72]
  • DMNPC (2000) [73]
  • DOV-102.677 (2006-2011) [32]
  • Fezolamina (Win-41,528-2)
  • GSK1360707F (2010) [74] [75]
  • Indatraline (1985) [76]
  • JNJ-7925476 (2008; apareció por primera vez en 1987) [77]
  • JZ-IV-10 (2005) [78]
  • JZAD-IV-22 (2010) [79]
  • LR-5182 (1978) [80] [81] [82]
  • Metilnaftidato (HDMP-28) (2001) [83]
  • MI-4 [84] [85]
  • PRC200-SS (2008), [86] PRC050 y PRC025
  • SKF-83.959 (2013) [87]
  • TP1 (2011) [88]
  • Varios feniltropanos , como WF-23 , dicloropano y RTI-55 [89]
  • NS9775 [90]

Hierbas [ editar ]

  • La harina de coca contiene cocaína , alcaloide natural y droga de abuso.
  • Extracto de Ginkgo biloba (EGb761) - "La noradrenalina (NET), la serotonina (SERT), los transportadores de captación de dopamina (DAT) y la actividad MAO son inhibidas por EGb761 in vitro" [91]
  • Hierba de San Juan : producto natural y antidepresivo a base de hierbas de venta libre
    • Hiperforina
    • Adhiperforina
    • Uliginosina B - IC 50 DA = 90 nM, 5-HT = 252 nM, NE = 280 nM [92] US2011313034 
  • Extracto de orégano . [93]
  • Aunque no es específicamente un SNDRI, Rosmarinus officinalis es uno de los moduladores de trimonoamina (TMM) que afectan a los SER / CA. [94]
  • Hederagenina : [95]

Toxicológico [ editar ]

El cribado toxicológico es importante para garantizar la seguridad de las moléculas del fármaco. En este sentido, el p m -di cloro fenil analógica de venlafaxina se redujo de más de desarrollo después de su potencial mutagenicidad fue llamada en la pregunta . [96] Sin embargo, la mutagenicidad de este compuesto sigue siendo dudosa. Se eliminó por otras razones probablemente relacionadas con la velocidad a la que podría lanzarse al mercado en relación con el compuesto más desarrollado venlafaxina . Más recientemente, elAsimismo, se informó sobre la carcinogenicidad de PRC200-SS . [97]

(+) - CPCA (" nocaína ") [98] es el estereoisómero de piperidina 3 R , 4 S de RTI-31 ( basado en feniltropano ) . [99] No es adictivo, aunque esto podría deberse a que es un NDRI , no un SNDRI. El análogo de β-naftilo de la "Nocaína" [73] es un SNDRI, aunque en el caso de los enantiómeros SS y RR . Considere los análogos de piperidina de brasofensina [58] y tesofensina . [100] Estos fueron preparados por NeuroSearch (En Dinamarca ) por los químicos Peter Moldt (2002), [101] y Frank Wätjen (2004-2009). [102] [103] Hay cuatro isómeros separados a considerar ( SS , RR , S / R y R / S ). Esto se debe a que hay dos sitios de carbono quirales de asimetría (significa 2 elevado a la potencia de n isómeros para considerar donde n es el número de carbonos quirales). Por lo tanto, son un par de racemers diastereo (iso) merico. Con un par racémico de diastereómeros, todavía existe la cuestión de syn ( cis ) oanti ( trans ). En el caso de los feniltropanos, aunque hay cuatro carbonos quirales, solo hay ocho posibles isómeros a considerar. Esto se basa en el hecho de que el compuesto es bicíclico y, por lo tanto, no se adhiere a la ecuación dada anteriormente.

Es complicado explicar qué isómeros se desean. Por ejemplo, aunque Alan P. Kozikowski demostró que la nocaína R / S es menos adictiva que la nocaína SS , los estudios sobre feniltropanos sustituidos de forma diversa realizados por F. Ivy Carroll [104] et al. reveló que los isómeros ββ tenían menos probabilidades de causar convulsiones , temblores y muerte que los isómeros trans correspondientes (más específicamente, lo que se quiere decir son los isómeros 1 R , 2 R , 3 S ). [105] Si bien aún debe reconocerse queEl RTI-55 causó la muerte a una dosis de 100 mg / kg, su índice terapéutico de seguridad sigue siendo mucho mejor que los isómeros trans correspondientes porque es un compuesto más potente.

Al discutir la cocaína y compuestos relacionados, como las anfetaminas, está claro que estos psicoestimulantes causan aumento de la presión arterial, disminución del apetito (y, por lo tanto, pérdida de peso ), aumento de la actividad locomotora (LMA), etc. En los Estados Unidos, la sobredosis de cocaína es una de las principales causas de admisiones a urgencias cada año debido a sobredosis de drogas. [106] Las personas están en mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular y también presentan una serie de síntomas psiquiátricos como ansiedad y paranoia, etc. Al retirar el puente 2C tropano y al pasar de RTI-31 a la más simple de las SS y RS Nocaine se Se vio que estos compuestos todavía poseían actividad como NDRIpero no eran psicoestimulantes poderosos. Por lo tanto, esto podría verse como una estrategia para aumentar la seguridad de los compuestos y también sería preferible su uso en pacientes que no buscan lograr la pérdida de peso.

A la luz del párrafo anterior, otra forma de reducir el estimulante psicomotor y las cualidades adictivas de los estimulantes de feniltropano es elegir uno que sea relativamente serotoninérgico. Esta estrategia se empleó con éxito para RTI-112 . [89] [107] [108]

Otra cosa que es importante y debe mencionarse es el riesgo de síndrome serotoninérgico al incorporar el elemento de inhibición del transportador 5-HT en un compuesto que ya está completamente activo como NDRI (o viceversa). Las razones del síndrome serotoninérgico son complicadas y no se comprenden completamente.

Adicción [ editar ]

La adicción a las drogas puede considerarse una enfermedad del sistema de recompensa del cerebro. Este sistema, estrechamente relacionado con el sistema de excitación emocional, se localiza predominantemente en las estructuras límbicas del cerebro. Su existencia se demostró mediante la demostración de los "centros de placer", que se descubrieron como el lugar desde el que se evoca fácilmente la autoestimulación eléctrica . El principal neurotransmisor involucrado en la recompensa es la dopamina , pero también pueden participar otras monoaminas y acetilcolina . El núcleo anatómico del sistema de recompensa son las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral que se proyectan al núcleo accumbens , amígdala , corteza prefrontal.y otras estructuras del prosencéfalo. [109]

Existen varios grupos de sustancias que activan el sistema de recompensa y pueden producir adicción, que en el ser humano es una enfermedad crónica y recurrente, caracterizada por el dominio absoluto de la conducta de búsqueda de drogas. [109] [110] [111]

Según varios estudios, la probabilidad relativa de que los roedores y primates no humanos se autoadministren diversos psicoestimulantes que modulan la neurotransmisión monoaminérgica se reduce a medida que los compuestos dopaminérgicos se vuelven más serotoninérgicos.

El hallazgo anterior se ha encontrado para la anfetamina y algunos de sus análogos sustituidos de diversas formas, incluido PAL-287, etc. [112] [113] [114]

El RTI-112 es otro buen ejemplo de que el compuesto es menos probable que se autoadministra por el sujeto de prueba en el caso de un compuesto dopaminérgico que también tiene una afinidad marcada por el transportador de serotonina. [107]

Se compararon WIN 35428 , RTI-31 , RTI-51 y RTI-55 y se encontró que había una correlación negativa entre el tamaño del átomo de halógeno y la tasa de autoadministración (al moverse a través de la serie). [99] La tasa de aparición se consideró en parte responsable de esto, aunque también influyó el aumento de la potencia de los compuestos para el transportador de serotonina.

Otra evidencia de que la 5-HT amortigua las acciones de refuerzo de los medicamentos dopaminérgicos proviene de la coadministración de psicoestimulantes con ISRS, [115] y también se demostró que la combinación fen / fen tiene un potencial de abuso limitado en relación con la administración de fentermina solamente. [116]

Es poco probable que el bloqueo de NET juegue un papel importante en la mediación del comportamiento adictivo. Este hallazgo se basa en la premisa de que la desipramina no se autoadministra, [117] y también en el hecho de que la atomoxetina NRI no es un refuerzo. [118] Sin embargo, todavía se demostró que facilita la neurotransmisión dopaminérgica en ciertas regiones del cerebro, como en el núcleo del PFC .

Relación con la cocaína [ editar ]

La cocaína es un SNDRI de acción corta que también ejerce acciones farmacológicas auxiliares sobre otros receptores. La cocaína es un inhibidor relativamente "equilibrado", aunque la facilitación de la neurotransmisión dopaminérgica es lo que se ha relacionado con los efectos reforzantes y adictivos. Además, la cocaína tiene algunas limitaciones serias en términos de cardiotoxicidad [119] debido a su actividad anestésica local . Miles de consumidores de cocaína ingresan cada año en las unidades de emergencia de EE. UU. Debido a esto; por lo tanto, el desarrollo de medicamentos sustitutos más seguros para el abuso de la cocaína podría tener beneficios significativos para la salud pública.

Muchos de los SNDRI que se están desarrollando actualmente tienen diversos grados de similitud con la cocaína en términos de su estructura química . Se ha especulado sobre si los nuevos SNDRI tendrán un potencial de abuso como el de la cocaína. Sin embargo, para el tratamiento farmacoterapéutico de la adicción a la cocaína es ventajoso que un medicamento sustituto sea al menos un refuerzo débil porque esto puede servir para retener a los adictos en los programas de tratamiento:

... las propiedades de refuerzo limitadas en el contexto de los programas de tratamiento pueden ser ventajosas, contribuyendo a mejorar el cumplimiento del paciente y mejorar la eficacia de la medicación. [120]

Sin embargo, no todos los SNDRI son autoadministrados de manera confiable por animales. Ejemplos incluyen:

  • PRC200-SS no se autoadministra de manera confiable. [86]
  • El RTI-112 no fue autoadministrado [107] porque a dosis bajas el compuesto ocupa preferentemente el SERT y no el DAT. [89] [108]
  • La tesofensina tampoco fue autoadministrada de manera confiable por adictos a estimulantes humanos . [121]
  • El nocaine analógica JZAD-IV-22 sólo parcialmente sustituido por cocaína en los animales, pero ninguno de la activación psicomotora de la cocaína, que es un marcador de rasgo para la adicción estimulante producido. [79]

Legalidad [ editar ]

La cocaína es una droga controlada (Clase A en el Reino Unido; Lista II en los EE. UU.); no se ha prohibido por completo en la mayoría de los países, ya que, a pesar de tener cierto "potencial de abuso", se reconoce que tiene usos médicos.

La brasofensina se convirtió en "clase A" en el Reino Unido bajo la MDA (ley de uso indebido de drogas). El procedimiento semisintético para hacer BF usa cocaína como material de partida.

La nafirona apareció por primera vez en 2006 como uno de un gran número de análogos de pirovalerona diseñados por el conocido químico medicinal P. Meltzer et al. [66] Cuando las drogas de diseño mefedrona y metilona se prohibieron en el Reino Unido, los vendedores de estos productos químicos necesitaron encontrar un reemplazo adecuado. La mefedrona y la metilona afectan las mismas sustancias químicas en el cerebro que un SNDRI, aunque se cree que actúan como liberadores de monoaminas y no a través del mecanismo de actividad inhibidor de la recaptación. [122]Poco tiempo después, se prohibieron la mefedrona y la metilona (que se habían vuelto bastante populares cuando se ilegalizaron), la nafirona apareció con el nombre comercial NRG-1. [67] El NRG-1 se ilegalizó rápidamente, aunque no se sabe si su uso provocó hospitalizaciones o muertes.

Papel de los neurotransmisores monoamínicos [ editar ]

Hipótesis de monoamina [ editar ]

La hipótesis original de las monoaminas postula que la depresión es causada por una deficiencia o desequilibrios en los neurotransmisores monoamínicos (5-HT, NE y DA). Este ha sido el tema central de la investigación sobre la depresión durante aproximadamente los últimos 50 años; [12] [123] desde entonces ha evolucionado hacia la noción de que la depresión surge a través de alteraciones en las neuronas diana (específicamente, las dendritas) en las vías de las monoaminas. [124]

Cuando la reserpina (un alcaloide con usos en el tratamiento de la hipertensión y la psicosis ) se introdujo por primera vez en Occidente desde la India en 1953, se demostró inesperadamente que la droga producía síntomas parecidos a los de la depresión. Pruebas adicionales pudieron revelar que la reserpina causa un agotamiento de las concentraciones de monoaminas en el cerebro. El efecto de la reserpina sobre las concentraciones de monoaminas resulta del bloqueo del transportador vesicular de monoaminas , lo que lleva a su catabolismo incrementado por la monoaminooxidasa. Sin embargo, no todo el mundo ha sido convencido por las afirmaciones de que la reserpina es depresógena, algunos autores ( David Healyen particular) incluso han afirmado que es un antidepresivo. [125]

Se demostró que la tetrabenazina , un agente similar a la reserpina, que también agota las reservas de catecolaminas y, en menor grado, la 5-HT, induce depresión en muchos pacientes. [126] [127]

Se observó que la iproniazida , un inhibidor de la MAO, elevaba el estado de ánimo en pacientes deprimidos a principios de la década de 1950, y poco después se demostró que conducía a un aumento de NA y 5-HT. [123] [127]

Hertting y col. demostraron que el primer TCA, la imipramina, inhibía la captación celular de NA en los tejidos periféricos. Además, se demostró que ambos agentes antidepresivos previenen la sedación inducida por reserpina. Asimismo, se demostró que la administración de DOPA a animales de laboratorio revierte la sedación inducida por reserpina; un hallazgo reproducido en humanos. La anfetamina, que libera NA de las vesículas y previene la recaptación, también se usó en el tratamiento de la depresión en ese momento con éxito variable. [127]

En 1965, Schildkraut formuló la teoría de las catecolaminas de la depresión. [128] Este fue posteriormente el artículo más citado en el American Journal of Psychiatry . [129] La teoría afirmaba que "algunas, si no todas, las depresiones están asociadas con una deficiencia absoluta o relativa de catecolaminas, en particular noradrenalina (NA), en sitios receptores adrenérgicos funcionalmente importantes en el cerebro. Sin embargo, la euforia puede estar asociada con un exceso de tales aminas ".

Poco después de que se publicara la hipótesis de las catecolaminas de Schildkraut, Coppen propuso que la 5-HT, en lugar de la NA, era el neurotransmisor más importante en la depresión. Esto se basó en evidencia similar a la que produjo la teoría NA, ya que la reserpina, la imipramina y la iproniazida afectan el sistema 5-HT, además del sistema noradrenérgico. También fue respaldado por el trabajo que demuestra que si los niveles de catecolaminas se reducen hasta en un 20% pero la neurotransmisión de 5-HT permanece inalterada, no hay sedación en los animales. Junto a esto, la principal observación que promueve la teoría de la 5-HT fue que la administración de un IMAO junto con triptófano (precursor de la 5-HT) elevó el estado de ánimo en los pacientes de control y potenció el efecto antidepresivo de los IMAO. Frente a esto, la combinación de un IMAO con DOPA no produjo un beneficio terapéutico.[127]

La inserción de un átomo de cloro en la imipramina conduce a la clomipramina , un fármaco que es mucho más selectivo para SERT que el compuesto original. [123]

La clomipramina fue un predecesor del desarrollo de los ISRS más recientes. De hecho, hubo un tiempo antes de los ISRS en el que se estaban considerando NRI selectivos (cf. talopram y melitracen ). De hecho, también se cree que la nisoxetina NRI selectiva se descubrió antes de la invención de la fluoxetina . [130] Sin embargo, los NRI selectivos no se promocionaron de la misma manera que los ISRS, posiblemente debido a un mayor riesgo de suicidio. Esto se explica sobre la base del efecto energizante que tienen estos agentes. [131] Además, los NRI tienen el riesgo de seguridad adverso adicional de la hipertensión que no se observa con los ISRS. [132] Sin embargo, las NRI todavía han encontrado usos.

El apoyo adicional para la hipótesis de la monoamina provino de los estudios sobre el agotamiento de las monoaminas:

  • La alfa-metil- p- tirosina ( AMPT ) es un inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa que sirve para inhibir la síntesis de catecolaminas. El AMPT provocó un resurgimiento de los síntomas depresivos en pacientes que mejoraron con el inhibidor de la recaptación de NE (NRI) desipramina, pero no con el SSRI fluoxetina. [133] Los cambios de humor inducidos por la AMPT pueden estar mediados por la disminución de la noradrenalina, mientras que los cambios en la atención selectiva y la motivación pueden estar mediados por la dopamina.
  • El agotamiento dietético de los precursores de DA, fenilalanina y tirosina, no provoca la recaída de la medicación de los pacientes anteriormente deprimidos. [134]
  • La administración de fenclonine ( párr -chlorophenylalanine) es capaz de provocar un agotamiento de 5-HT. El mecanismo de acción para esto es a través de la inhibición de la triptófano hidroxilasa . En la década de 1970, la administración de paraclorofenilalanina produjo una recaída en los síntomas depresivos de los pacientes tratados, [135] pero se considera demasiado tóxica para su uso en la actualidad.
  • Aunque la depleción de triptófano , el factor limitante de la síntesis de serotonina, no influye en el estado de ánimo de voluntarios sanos y pacientes con depresión no tratados, produce una rápida recaída de los síntomas depresivos en aproximadamente el 50% de los pacientes remitidos que están o han padecido ha sido tratado recientemente con antidepresivos selectivos de serotonina. [136]

Dopaminérgico [ editar ]

Parece haber un patrón de síntomas que actualmente los antidepresivos serotoninérgicos no abordan adecuadamente: pérdida de placer (anhedonia), motivación reducida, pérdida de interés, fatiga y pérdida de energía, retraso motor, apatía e hipersomnia. Se esperaría que la adición de un componente prodopaminérgico a una terapia basada en serotonina solucione algunas de estas deficiencias. [137] [138] [139]

Varias líneas de evidencia sugieren que una función atenuada del sistema dopaminérgico puede desempeñar un papel importante en la depresión:

  • Los trastornos del estado de ánimo son muy prevalentes en patologías caracterizadas por un déficit en la transmisión central de DA como la enfermedad de Parkinson (EP). La prevalencia de la depresión puede llegar hasta el 50% de las personas que padecen EP. [140]
  • Los pacientes que toman antagonistas dopaminérgicos potentes, como los que se utilizan en el tratamiento de la psicosis, tienen más probabilidades que la población general de sufrir síntomas de depresión. [141]
  • Los datos de estudios clínicos han demostrado que los agonistas de DA, como bromocriptina , pramipexol y ropinirol , exhiben propiedades antidepresivas. [10]
  • También se ha demostrado que la amineptina , un derivado de TCA que inhibe predominantemente la recaptación de DA y tiene una actividad noradrenérgica y serotoninérgica mínima, posee actividad antidepresiva. Varios estudios han sugerido que la amineptina tiene una eficacia similar a los ATC, IMAO e ISRS. Sin embargo, la amineptina ya no está disponible como tratamiento para la depresión debido a informes de un potencial de abuso.
  • La selegilina IMAO selectiva del subtipo B (un fármaco desarrollado para el tratamiento de la EP) ha sido aprobada para el tratamiento de la depresión en forma de parche transdérmico ( Emsam ). Por alguna razón, ha habido numerosos informes de usuarios que toman este medicamento junto con β- fenetilamina .
  • La ingesta de psicoestimulantes para el alivio de la depresión es una estrategia bien probada, aunque en un entorno clínico el uso de tales drogas suele estar prohibido debido a su fuerte propensión a la adicción. [142] [143]
  • Cuando los usuarios se retiran de las drogas psicoestimulantes de abuso (en particular, anfetaminas), experimentan síntomas de depresión. Es probable que esto se deba a que el cerebro entra en un estado hipodopaminérgico, aunque también puede haber un papel para la noradrenalina.

Para que estos fármacos sean reforzadores, deben bloquear más del 50% del DAT en un período de tiempo relativamente corto (<15 minutos desde la administración) y limpiar el cerebro rápidamente para permitir una administración repetida rápida.

Además del estado de ánimo, también pueden mejorar el rendimiento cognitivo, [144] aunque esto aún no se ha demostrado en humanos.

La tasa de eliminación del cuerpo es más rápida para la ritalina que para la anfetamina regular.

Noradrenérgico [ editar ]

Los niveles reducidos de NA propuestos por Schildkraut sugirieron que habría una regulación positiva compensatoria de los adrenorreceptores β. A pesar de los hallazgos inconsistentes que apoyan esto, la evidencia más consistente demuestra que el tratamiento crónico con antidepresivos y la terapia electroconvulsiva (TEC) disminuyen la densidad de receptores adrenérgicos β en el prosencéfalo de la rata. Esto llevó a la teoría de que se requería una regulación negativa de los receptores adrenérgicos β para la eficacia clínica del antidepresivo. Sin embargo, algunos de los antidepresivos recientemente desarrollados no alteran, o incluso aumentan, la densidad de los receptores adrenérgicos β. [127]

Otro adrenoceptor implicado en la depresión es el adrenoceptor α 2 presináptico . El tratamiento crónico con desipramina en ratas disminuyó la sensibilidad de los adrenoceptores α 2 , un hallazgo respaldado por el hecho de que la administración de clonidina provocó un aumento significativo de la hormona del crecimiento (una medida indirecta de la actividad de los adrenorreceptores α 2 ), aunque los estudios de plaquetas resultaron inconsistentes. Se postuló que esta supersensibilidad del adrenoceptor α 2 disminuye la actividad de NA del locus coeruleus (el principal sitio de proyección de NA en el sistema nervioso central, SNC) que conduce a la depresión.

Además de potenciar la liberación de NA, el antagonismo de los receptores adrenérgicos α 2 también aumenta la neurotransmisión serotoninérgica debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos α 2 presentes en las terminales nerviosas 5-HT.

[145]

Serotoninérgico [ editar ]

La 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina) es una importante molécula de señalización de célula a célula que se encuentra en todos los filos de los animales. En los mamíferos, están presentes concentraciones sustanciales de 5-HT en los sistemas nerviosos central y periférico, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular. La 5-HT es capaz de ejercer una amplia variedad de efectos biológicos al interactuar con receptores específicos unidos a la membrana, y se han clonado y caracterizado al menos 13 subtipos distintos de receptores de 5-HT. Con la excepción del 5-HT 3subtipo de receptor, que es un canal iónico controlado por transmisor, los receptores 5-HT son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G transmembrana 7. En los seres humanos, el sistema serotoninérgico está implicado en varios procesos fisiológicos como los ciclos de sueño-vigilia, el mantenimiento del estado de ánimo, el control de la ingesta de alimentos y la regulación de la presión arterial. De acuerdo con esto, los medicamentos que afectan las células que contienen 5-HT o los receptores 5-HT son tratamientos efectivos para numerosas indicaciones, que incluyen depresión, ansiedad, obesidad, náuseas y migraña.

Debido a que la serotonina y la hormona relacionada melatonina están involucradas en la promoción del sueño, contrarrestan la acción promotora de la vigilia del aumento de la neurotransmisión catecolaminérgica. Esto se explica por la sensación de letargo que pueden producir algunos ISRS, aunque los ATC y los antipsicóticos también pueden causar letargo, aunque a través de diferentes mecanismos.

La supresión del apetito está relacionada con la activación del receptor 5-HT 2C como, por ejemplo, se informó recientemente para PAL-287.

La activación del receptor 5-HT 2C ha sido descrita como "panicógeno" por los usuarios de ligandos para este receptor (por ejemplo, mCPP ). Se sabe que el antagonismo del receptor 5-HT 2C aumenta la producción dopaminérgica. Aunque se recomendaron los ISRS con acciones antagonistas de 5-HT 2C para el tratamiento de la depresión, se sugirieron los agonistas del receptor 5-HT 2C para tratar la adicción a la cocaína, ya que sería antiadictivo. No obstante, se sabe que el 5-HT 2C se regula rápidamente a la baja tras la administración repetida de un agente agonista, y en realidad se antagoniza.

Los fármacos de tipo azapirona (p. Ej., Buspirona ), que actúan como agonistas del receptor 5-HT 1A y agonistas parciales, se han desarrollado como agentes ansiolíticos que no están asociados con la dependencia y el perfil de efectos secundarios de las benzodiazepinas. Asimismo, se cree que la neurogénesis del hipocampo producida por varios tipos de antidepresivos está mediada por receptores 5-HT 1A . [ cita requerida ] La administración sistémica de un agonista de 5-HT 1A también induce la liberación de la hormona del crecimiento y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a través de acciones en el hipotálamo . [146]

Antidepresivos actuales [ editar ]

La mayoría de los antidepresivos del mercado actual se dirigen al sistema monoaminérgico.

ISRS [ editar ]

La clase de antidepresivos que se prescribe con más frecuencia en los EE. UU. En la actualidad son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos fármacos inhiben la captación del neurotransmisor 5-HT al bloquear el SERT, aumentando así su concentración sináptica, y han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión, sin embargo la disfunción sexual y el aumento de peso son dos efectos secundarios muy comunes que resultan en interrupción del tratamiento.

Aunque muchos pacientes se benefician de los ISRS, se estima que aproximadamente el 50% de los individuos depresivos no responden adecuadamente a estos agentes. [147] Incluso en los remitentes, a menudo se observa una recaída después de la interrupción del fármaco. La principal limitación de los ISRS se refiere a su retraso en la acción. Parece que la eficacia clínica de los ISRS se hace evidente solo después de unas pocas semanas. [148]

Los ISRS se pueden combinar con una serie de otros fármacos, incluido el bupropión , los antagonistas adrenérgicos α 2 (p. Ej., Yohimbina), así como algunos de los antipsicóticos atípicos. Se dice que los agentes de aumento se comportan de manera sinérgica con el ISRS, aunque claramente tienen menos valor que tomar un solo compuesto que contiene todos los elementos farmacofóricos necesarios en relación con el consumo de una mezcla de diferentes compuestos. No se sabe por completo cuál es la razón de esto, aunque es probable que la facilidad de dosificación sea un factor considerable. Además, los compuestos individuales tienen más probabilidades de ser aprobados por la FDA que los medicamentos que contienen más de un ingrediente farmacéutico (politerapias).

Se estaban desarrollando varios SRI que tenían interacciones auxiliares con otros receptores. Particularmente notables fueron los agentes que se comportaron como ISRS coarticulares con actividad antagonista adicional en los receptores 5-HT 1A . Los receptores 5-HT 1A se localizan tanto presinápticamente como postsinápticamente. Son los receptores presinápticos los que se cree que funcionan como autorreceptores (véanse los estudios realizados con pindolol ). Se demostró que estos agentes provocan un aumento más robusto en el% de elevación de 5-HT extracelular con respecto a la línea de base que en el caso de los ISRS medidos por microdiálisis in vivo. [132]

NRI [ editar ]

Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI) como la reboxetina previenen la recaptación de norepinefrina, proporcionando un mecanismo de acción diferente para tratar la depresión. Sin embargo, la reboxetina no es más eficaz que los ISRS para tratar la depresión. Además, la atomoxetina se ha utilizado en el tratamiento del TDAH como una alternativa no adictiva al Ritalin . La estructura química de la atomoxetina está estrechamente relacionada con la de la fluoxetina (un ISRS) y también con la de la duloxetina (IRSN).

NDRIs [ editar ]

El bupropión es un antidepresivo comúnmente recetado que actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI). Previene la recaptación de NA y DA (débilmente) al bloquear los transportadores correspondientes, lo que conduce a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. Este fármaco no causa disfunción sexual ni aumento de peso como los ISRS, pero tiene una mayor incidencia de náuseas. El metilfenidato es un ejemplo mucho más fiable de un NDRI (la acción que muestra en el DAT suele recibir un trato preferencial). El metilfenidato se usa en el tratamiento del TDAH , se desconoce su uso en el tratamiento de la depresión, se presume debido a sus efectos activadores psicomotores y su funcionamiento como unreforzador positivo . También hay informes de uso de metilfenidato en el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes, en particular la adicción a la cocaína, ya que se cree que las acciones adictivas de esta droga están mediadas por el neurotransmisor dopaminérgico.

IRSN [ editar ]

Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) como la venlafaxina (Effexor), su metabolito activo desvenlafaxina (Pristiq) y la duloxetina (Cymbalta) previenen la recaptación de serotonina y noradrenalina, sin embargo, su eficacia parece ser solo marginalmente mayor que la de los ISRS. [149]

Sibutramina es el nombre de un supresor del apetito basado en IRSN que se utiliza en el tratamiento de la obesidad . Esto se exploró en el tratamiento de la depresión, pero se demostró que no era eficaz.

Tanto la sibutramina como la venlafaxina están basadas en fenetilamina . En dosis altas, tanto la venlafaxina como la sibutramina comenzarán a producir efectos dopaminérgicos. Es poco probable que la inhibición de la recaptación de DA sea relevante a dosis clínicamente aprobadas.

IMAO [ editar ]

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) fueron los primeros antidepresivos que se introdujeron. Fueron descubiertos completamente por casualidad. [123] La iproniazida (el primer IMAO) se desarrolló originalmente como un agente antituberculoso , pero luego se descubrió inesperadamente que mostraba actividad antidepresiva.

La isoniazida también mostró actividad como antidepresivo, aunque no es un IMAO. [150] Esto llevó a algunas personas a cuestionar si es alguna propiedad de la hidracina, la responsable de mediar el efecto antidepresivo, llegando incluso a afirmar que la actividad de los IMAO podría ser un efecto secundario secundario. Sin embargo, con el descubrimiento de la tranilcipromina (el primer IMAO sin hidracina), se demostró que se cree que el IMAO subyace a la bioactividad antidepresiva de estos agentes. La etriptamina es otro ejemplo de un IMAO sin hidrazina que se introdujo.

Los IMAO actúan inhibiendo las enzimas monoaminooxidasa que, como su nombre indica, descomponen los neurotransmisores monoamínicos. Esto conduce a un aumento de las concentraciones de la mayoría de los neurotransmisores monoamínicos en el cerebro humano, serotonina, norepinefrina, dopamina y melatonina. El hecho de que sean más eficaces que los antidepresivos de nueva generación [ cita requerida ] es lo que lleva a los científicos a desarrollar nuevos antidepresivos que se dirigen a una mayor variedad de neurotransmisores. [ cita requerida ]El problema con los IMAO es que tienen muchos efectos secundarios potencialmente peligrosos, como hipotensión, y existe el riesgo de interacciones entre alimentos y medicamentos que pueden resultar en un síndrome serotoninérgico potencialmente fatal o una crisis hipertensiva. Aunque los IMAO selectivos pueden reducir, si no eliminar, estos riesgos, su eficacia tiende a ser menor.

Los IMAO pueden tratar preferentemente la depresión resistente a los TCA, especialmente en pacientes con características como fatiga, inhibición de la voluntad, retraso motor e hipersomnia. Esto puede ser una función de la capacidad de los IMAO para aumentar los niveles sinápticos de DA además de 5-HT y NE. Los IMAO también parecen ser eficaces en el tratamiento de la fatiga asociada con la fibromialgia (FM) o el síndrome de fatiga crónica (SFC).

Aunque en la década de 1960 se aprobó un número considerable de IMAO, muchos de ellos se retiraron del mercado tan rápido como se introdujeron. La razón de esto es que eran hepatotóxicos y podían causar ictericia .

TCA [ editar ]

El primer antidepresivo tricíclico (TCA), la imipramina (Tofranil), se derivó del fármaco antipsicótico clorpromazina , que se desarrolló como un agente antihistaminérgico útil con posible uso como sedante hipnótico. [123] La imipramina es un iminodibencilo ( dibenzazepina ).

Los TCA, como la imipramina y la amitriptilina, generalmente evitan la recaptación de serotonina o norepinefina.

Es el bloqueo histaminérgico (H 1 ), muscarínico acetilcolinérgico (M 1 ) y alfa adrenérgico (α 1 ) el responsable de los efectos secundarios de los ATC. Estos incluyen somnolencia y letargo, efectos secundarios anticolinérgicos e hipotensión. Debido a la estrecha brecha entre su capacidad para bloquear las bombas de absorción de aminas biogénicas y la inhibición de los canales de sodio rápidos, incluso una sobredosis modesta de uno de los TCA podría ser letal. Los ATC fueron, durante 25 años, la principal causa de muerte por sobredosis en muchos países. Los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos son propensos a intentar suicidarse y un método que utilizan es tomar una sobredosis de sus medicamentos. [151]

Otro ejemplo de TCA es la amineptina, que es la única que se cree que funciona como DRI . Ya no está disponible.

Fracaso de los SNDRI para la depresión [ editar ]

Los SNDRI se han investigado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor durante varios años, pero, a partir de 2015, no han cumplido con las expectativas de eficacia en los ensayos clínicos . [152] Además, el aumento de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina con lisdexamfetamine , un norepinefrina, la dopamina agente de liberación , recientemente no separó de placebo en fase III de ensayos clínicos de los individuos con resistente al tratamiento depresión , y el desarrollo clínico se interrumpió posteriormente. [152]Estos hechos han arrojado dudas sobre el beneficio potencial del aumento dopaminérgico de la terapia antidepresiva convencional serotoninérgica y noradrenérgica . [152] Como tal, se ha lanzado escepticismo sobre la promesa de los restantes SNDRI que aún se están probando, como la ansofaxina (actualmente en ensayos de fase I ), en el tratamiento de la depresión. [152]

Ver también [ editar ]

  • Inhibidor de la recaptación de monoaminas

Referencias [ editar ]

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    La latencia de varias semanas en el inicio de las acciones terapéuticas de los antidepresivos contribuye a la angustia y al riesgo clínico para las personas con depresión severa. En la búsqueda de tratamientos de inicio más rápido, se ha realizado un gran esfuerzo para tratar de comprender el retraso en la eficacia de los antidepresivos actuales. Todas las ideas actuales postulan que los aumentos inducidos por los antidepresivos en las concentraciones de monoaminas sinápticas provocan cambios adaptativos que se acumulan lentamente en las neuronas diana. Han surgido dos clases amplias de teorías: (1) Los cambios en la fosforilación de proteínas, la expresión génica y la traducción de proteínas ocurren en las neuronas diana que, en última instancia, alteran la estructura o función sináptica de una manera que alivia los síntomas;y (2) la neurogénesis inducida por antidepresivos en el hipocampo y la incorporación de esas nuevas neuronas en circuitos funcionales es un paso necesario en la respuesta terapéutica. Sin embargo, antes de considerar hipótesis específicas, es importante discutir los obstáculos al relacionar la investigación en modelos animales con la depresión humana.
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Enlaces externos [ editar ]

  • Medios relacionados con los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina en Wikimedia Commons