La relación eudísmica (también deletreada relación eudísmica ) representa la diferencia en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros de un fármaco. En la mayoría de los casos en los que un compuesto quiral es biológicamente activo, un enantiómero es más activo que el otro. La relación eudísmica es la relación de actividad entre los dos. Un índice eudísmico que difiera significativamente de 1 significa que son estadísticamente diferentes en actividad.
Terminología
El eutómero es el enantiómero quiral que tiene la actividad farmacológica deseada, [1] por ejemplo, como ingrediente activo en un fármaco.
El distomer , por otro lado, es el enantiómero del eutómero que puede tener und
bioactividad deseada o puede ser bio-inerte. [2]
Una mezcla racémica es una mezcla igual de ambos enantiómeros, que puede ser más fácil de fabricar que una única forma enantiomérica.
A menudo ocurre que solo uno de los enantiómeros contiene toda la bioactividad deseada, el distómero es a menudo menos activo, no tiene la actividad deseada o incluso puede ser tóxico. [3] En algunos casos, la relación eudísmica es tan alta que se desea separar los dos enantiómeros en lugar de dejarlos como un producto racémico. También es posible que el distómero no sea simplemente completamente inactivo, sino que en realidad antagonice los efectos del eutómero. Hay algunos ejemplos de fármacos quirales en los que ambos enantiómeros contribuyen, de diferentes formas, al efecto general deseado. Una situación interesante es aquella en la que el distómero antagoniza un efecto secundario del eutómero por la acción deseada, acción mutuamente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Esto se demuestra de manera más convincente con el diurético Indacrinone. [4]
El isómero (R) - (+) -, el eutómero, es responsable de la acción diurética y de la retención no deseada de ácido úrico, un efecto secundario común a muchos diuréticos. El isómero (S) - (-) -, el distomero, actúa como un agente uricosúrico y, por lo tanto, antagoniza el efecto secundario causado por el isómero (R). Un examen superficial de estos hechos sugeriría la comercialización de este producto como racemato (mezcla 1: 1 de ambos enantiómeros), ya que ambos enantiómeros se complementan entre sí. Pero, se encuentra que para una acción óptima, la proporción del eutómero al distómero es de 9: 1. [5] [6] [7] [8] Este es un caso clásico de fármaco no racémico. Alternativamente, es posible que el distómero se convierta en el cuerpo en el eutómero, al menos en parte.
Cálculo
Una forma de calcular la relación eudísmica es dividiendo la CE 50 o la IC 50 del eutómero por la misma medida del distómero. [9] [10] El hecho de optar por utilizar el EC 50 o el IC 50 depende del fármaco en cuestión.
Ejemplos de
- El citalopram es un ejemplo de un compuesto de este tipo, y se tomaron medidas para separar el enantiómero más débil.
- La talidomida es un fármaco cuyos dos enantiómeros provocan efectos claramente diferentes entre sí. Este es un ejemplo en el que los dos enantiómeros de un fármaco tienen diferentes efectos farmacológicos.
- El metorfano es otro fármaco cuyos dos enantiómeros poseen perfiles de unión muy diferentes, siendo el enantiómero L un potente analgésico opioide y el enantiómero D un supresor de la tos de venta libre de uso común que actúa como un antagonista de NMDA pero casi no posee opioide actividad. En el caso del morfinano, la proporción eudísmica se conserva después del metabolismo, ya que los metabolitos D y L poseen las mismas dianas farmacológicas que los enantiómeros de metorfano correspondientes, pero son considerablemente más potentes que sus compuestos originales.
- Los aminoácidos también son un ejemplo muy interesante de relación eudísmica. Casi todos los aminoácidos del cuerpo humano se denominan aminoácidos "L"; a pesar de ser quiral, el cuerpo crea y usa casi exclusivamente aminoácidos en esta configuración. Los aminoácidos D, los enantiómeros (o "imágenes especulares") de los aminoácidos del cuerpo humano no pueden incorporarse a las proteínas. El D-aspartato y la D-serina son dos contraejemplos notables, ya que no parecen incorporarse nunca a las proteínas, sino que actúan individualmente como moléculas de señalización. Sin embargo, los mamíferos pueden metabolizar una cantidad significativa de aminoácidos D oxidándolos a alfa-cetoácidos (la mayoría de los cuales no son quirales) y luego las transaminasas pueden crear L aminoácidos. No hay razones para creer que los humanos son excepcionales, todos tienen enzimas requeridas ( DDO , DAO ). Algunos alimentos comunes contienen mezclas de aminoácidos casi racémicas .
Ver también
Referencias
- ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (recomendaciones de la IUPAC 1998)" . Pure Appl. Chem . 70 (5): 1129-1143. doi : 10.1351 / pac199870051129 .
- ^ Roth HJ, Müller CE, Folkers G (1998). Stereochemie und Arzneistoffe . Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. págs. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4.
- ^ Ariëns EJ (1984). "Estereoquímica, una base para sofisticados disparates en farmacocinética y farmacología clínica". Revista europea de farmacología clínica . 26 (6): 663–8. doi : 10.1007 / bf00541922 . PMID 6092093 . S2CID 30916093 .
- ^ Drayer, Dennis E (1986). "Diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre enantiómeros de fármacos en seres humanos: una descripción general" . Farmacología clínica y terapéutica . 40 (2): 125-133. doi : 10.1038 / clpt.1986.150 . ISSN 0009-9236 .
- ^ Tobert, JA; Cirillo, VJ; Hitzenberger, G; James, yo; Pryor, J; Cook, T; Buntinx, A; Holmes, IB; Lutterbeck, PM (1981). "Mejora de las propiedades uricosúricas de la indacrinona por manipulación de la proporción de enantiómeros" . Farmacología clínica y terapéutica . 29 (3): 344–350. doi : 10.1038 / clpt.1981.47 . ISSN 0009-9236 .
- ^ Ariëns, Everardus J. (1986). "Estereoquímica: una fuente de problemas en la química médica" . Revisiones de investigaciones medicinales . 6 (4): 451–466. doi : 10.1002 / med.2610060404 . ISSN 0198-6325 .
- ^ "Estereoselectividad de plaguicidas: problemas biológicos y químicos, editado por EJ Ariëns, JJS van Rensen y W. Welling. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1988, págs. 544, 171,00 millones de dólares EE.UU." . Revista europea de química medicinal . 23 (5): 491. 1988. doi : 10.1016 / 0223-5234 (88) 90153-5 . ISSN 0223-5234 .
- ^ Williams, Kenneth M. (1991), "Asimetría molecular y sus consecuencias farmacológicas" , Avances en farmacología , Elsevier, págs. 57-135, ISBN 978-0-12-032922-9, consultado el 15 de mayo de 2021
- ^ Lehmann FP (febrero de 1978). "Estereoselectividad y afinidad en farmacología molecular. III. Aspectos estructurales en el modo de acción de las auxinas naturales y sintéticas". Interacciones químico-biológicas . 20 (2): 239–49. doi : 10.1016 / 0009-2797 (78) 90057-1 . PMID 647843 .
- ^ Ariëns EJ (1991). "Terapéutica racémica - aspectos éticos y regulatorios". Revista europea de farmacología clínica . 41 (2): 89–93. doi : 10.1007 / BF00265897 . PMID 1743252 . S2CID 12768116 .