Judith Campisi es una bioquímica y bióloga celular estadounidense. Es profesora de biogerontología en el Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento . También es miembro del Consejo Asesor de la Fundación de Investigación SENS y asesora de la Fundación Lifeboat . Es coeditora en jefe del Aging Journal, junto con Mikhail Blagosklonny y David Sinclair , y fundadora de la compañía farmacéutica Unity Biotechnology . Ella aparece en Quién es Quién en Gerontología . Es ampliamente conocida por su investigación sobre cómo las células senescentes influyen en el envejecimiento y el cáncer, en particular elFenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [1]
Judith Campisi | |
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Nacionalidad | americano |
alma mater | Universidad de Stony Brook |
Conocido por | Senescencia celular |
Premios | Premio de la longevidad de la Fundación Ipsen Fundación Thon Olav Premio |
Carrera científica | |
Campos | Biogerontología |
Instituciones | Buck Institute SENS Research Foundation Fundación de botes salvavidas |
Carrera profesional
Campisi obtuvo su licenciatura en química en 1974 y su doctorado. en Bioquímica en 1979 de la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook y completó su formación postdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard en 1982. [2] Inicialmente se unió a la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston y se trasladó al Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley como estudiante de último año. Científica en 1991. [2] Luego se trasladó al Instituto Buck en 2002.
Investigar
Gran parte del trabajo de Campisi se centra en la compleja relación entre la senescencia celular , el envejecimiento y el cáncer. Su investigación está conduciendo a nuevos descubrimientos en genes contra el cáncer, mecanismos de reparación del ADN, vías moleculares que protegen a las células contra el estrés y el papel de las células madre en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.
La senescencia celular fue observada formalmente por primera vez en 1965 por Leonard Hayflick , quien demostró que ciertas células tienen una capacidad limitada para proliferar in vitro. [3] Después de varias replicaciones, ciertas células pueden perder su capacidad de dividirse, pero aún así siguen siendo funcionalmente viables. Estos fenómenos se conocieron como senescencia celular y podrían considerarse útiles y perjudiciales para un organismo; podría ser útil en el sentido de que la senescencia podría actuar como un poderoso mecanismo supresor de tumores, pero dañino en el sentido de que podría resultar en la acumulación de células que no se dividen en tejidos sanos, lo que podría conducir a una capacidad y función regenerativas deterioradas. Campisi y otros teorizan que la senescencia celular promueve directamente el envejecimiento, pero la evidencia sigue siendo en gran parte circunstancial. [1]
La respuesta de senescencia puede ser causada por una variedad de factores. La senescencia dependiente de telómeros es causada por el acortamiento de los telómeros debido al problema de replicación final de la replicación del ADN. Los telómeros disfuncionales desencadenan una respuesta clásica al daño del ADN y son un factor importante que contribuye a por qué muchas células no pueden replicarse indefinidamente sin la presencia de telomerasa . La senescencia iniciada por daños en el ADN es causada por daños importantes en el ADN (generalmente roturas de doble hebra) que desencadenan vías que impiden que la célula se divida. Como era de esperar, se ha demostrado que tanto la senescencia dependiente de telómeros como la iniciada por daño del ADN involucran vías similares. [4] La senescencia también puede desencadenarse por la presencia de oncogenes o estrés extracelular, pero estos mecanismos no se comprenden tan bien.
Las dos vías principales que controlan la respuesta de senescencia en la mayoría de las células son las vías supresoras de tumores p53 y p16-pRB. Como regulador de la transcripción, la proteína p53 activa el factor de transcripción p21, lo que da como resultado la transcripción de proteínas que dan como resultado la senescencia celular. La investigación ha demostrado que la vía se activa principalmente por estímulos que generan una respuesta al daño del ADN y, por lo tanto, es una vía común para la senescencia dependiente de los telómeros, así como la senescencia iniciada por el daño del ADN. [5]
Como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDKI), p16 actúa regulando negativamente las moléculas que mantienen al pRB en una forma hipofosforilada activa. Esto, a su vez, evita que E2F transcriba genes necesarios para la proliferación celular. La vía p16-pRB puede ser activada por la respuesta al daño del ADN, pero generalmente es secundaria a la respuesta p53 en tales casos. [6] En cambio, se ha demostrado que la vía p16-pRB es principalmente activa en otras vías inductoras de la senescencia, especialmente en las células epiteliales . [7] Ambas vías pueden resultar en detenciones transitorias o permanentes del ciclo celular, pero aún se desconocen los mecanismos exactos en los que estos procesos difieren.
Se sabe mucho menos sobre la relación entre la senescencia celular y el envejecimiento. Sin embargo, se ha demostrado que el número de células senescentes aumenta en muchos tejidos con la edad, y las células senescentes se encuentran en el sitio de varias patologías relacionadas con la edad, como la osteoartritis y la osteoporosis . [8] Además, se ha demostrado que la expresión de p16 aumenta con la edad en el cerebro, la médula ósea y el páncreas del ratón. [1] Las células senescentes también exhiben patrones alterados de expresión génica. Específicamente, las células exhiben una regulación positiva de genes que codifican proteínas que degradan la matriz extracelular (como metaloproteasas ), citocinas inflamatorias y factores de crecimiento . Estos factores secretores, además de otros, constituyen lo que se conoce como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), y Campisi y otros han demostrado que interrumpen la función de las células circundantes. [9] El daño que estos factores hacen a la matriz extracelular es un posible mecanismo de cómo la acumulación de células senescentes en los tejidos da como resultado el envejecimiento de los mamíferos. Un estudio reciente de Campisi y otros muestra que la apoptosis dirigida de las células senescentes en los tejidos afectados por la edad puede mejorar la función de los tejidos y la homeostasis , lo que respalda sus teorías sobre la relación entre la senescencia y el envejecimiento. [10]
Otra investigación realizada por Campisi ha demostrado que los factores secretados por las células senescentes también pueden estimular el crecimiento y la actividad angiogénica en las células cercanas. Irónicamente, estos factores secretados pueden facilitar el desarrollo de cáncer en las células premalignas circundantes. [11] Estos hallazgos apoyan la idea de que la respuesta de senescencia es antagónica pleiotrópica , o que la respuesta puede ser simultáneamente beneficiosa y perjudicial para la aptitud de un organismo. Si bien la respuesta de senescencia puede ser eficaz para proteger a los organismos del cáncer a edades tempranas, también puede causar la disminución de la función tisular relacionada con la edad, típica de muchas enfermedades degenerativas en mamíferos. Si la respuesta de senescencia permitiera que un organismo tuviera más probabilidades de alcanzar la edad de reproducción y al mismo tiempo fuera perjudicial para el organismo más adelante en la vida, habría poca presión selectiva para eliminar los efectos nocivos del rasgo. Este importante concepto puede explicar el desarrollo del envejecimiento en los mamíferos desde una perspectiva evolutiva.
Uno de los objetivos de la investigación de Campisi es equilibrar mejor los efectos positivos de la senescencia celular, es decir, la poderosa defensa contra el cáncer que proporciona la respuesta, contra los efectos deletéreos de la respuesta, como el envejecimiento y la consiguiente disminución de la función tisular. [12] Inevitablemente, esto proporcionaría información sobre el diagnóstico y tratamiento de varias patologías relacionadas con la edad en humanos.
Premios
- Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia
- Premio Longevidad de la Fundación Ipsen
- Premio de la Fundación Olav Thon [13]
- Miembro de la Academia Nacional de Ciencias , 2018
Referencias
- ^ a b c Campisi, J; Fagagna, F (septiembre de 2007). "Senescencia celular: cuando le pasan cosas malas a las células buenas". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 8 (9): 729–40. doi : 10.1038 / nrm2233 . PMID 17667954 .
- ^ a b "Judith Campisi CV" . CEDA Berkeley . Consultado el 11 de mayo de 2015 .
- ^ Hayflick, L. La vida limitada in vitro de las cepas de células diploides humanas . Exp. Cell Res. 37, 614–636 (1965).
- ^ Herbig, U., Jobling, WA, Chen, BP, Chen, DJ y Sedivy, J. El acortamiento del telómero desencadena la senescencia de las células humanas a través de una vía que involucra ATM, p53 y p21 (CIP1), pero no p16 (INK4a) . Mol. Cell 14, 501-513 (2004).
- ^ DiLeonardo, A., Linke, SP, Clarkin, K. y Wahl, GM (1994). El daño del ADN desencadena una detención prolongada de G1 dependiente de p53 e inducción a largo plazo de Cip1 en fibroblastos humanos normales . Genes Dev. 8, 2540-2551.
- ^ Jacobs, JJ & de Lange, T. Papel significativo de p16 (INK4a) en la senescencia dirigida por telómeros independiente de p53 . Curr. Biol. 14, 2302-2308 (2004).
- ^ Vijayachandra, K., Lee, J. y Glick, AB Smad3 regula la senescencia y la conversión maligna en un modelo de carcinogénesis cutánea multietapa de ratón . Cancer Res. 63, 3447–3452 (2003).
- ^ Chang, E. y Harley, CB Longitud del telómero y envejecimiento replicativo en tejidos vasculares humanos . Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 11190-11194 (1995).
- ^ Coppé, Jean-Philippe, et al. " Los fenotipos secretores asociados a la senescencia revelan funciones celulares no autónomas del RAS oncogénico y del supresor de tumores p53 ". PLoS biology 6.12 (2008): e301.
- ^ Baar, Marjolein P., et al. " La apoptosis dirigida de las células senescentes restaura la homeostasis del tejido en respuesta a la quimiotoxicidad y el envejecimiento " . Cell 169.1 (2017): 132-147.
- ^ Krtolica, Ana, et al. "Los fibroblastos senescentes promueven el crecimiento de las células epiteliales y la tumorigénesis: un vínculo entre el cáncer y el envejecimiento " . Actas de la Academia Nacional de Ciencias 98.21 (2001): 12072-12077.
- ^ Rodier, Francis y Judith Campisi. " Cuatro caras de la senescencia celular " . The Journal of cell biology (2011): jcb-201009094.
- ^ Judith Campisi recibe el primer premio de la Fundación Olav Thon
enlaces externos
- Entrevista de la Fundación de Investigación SENS con Judith Campisi
- Laboratorio Campisi en el Instituto Buck