La senescencia celular es un fenómeno caracterizado por el cese de la división celular . En sus experimentos a principios de la década de 1960, Leonard Hayflick y Paul Moorhead encontraron que los fibroblastos fetales humanos normales en cultivo alcanzan un máximo de aproximadamente 50 duplicaciones de la población celular antes de volverse senescentes. [1] [2] [3] Este proceso se conoce como "senescencia replicativa", o el límite de Hayflick . El descubrimiento de Hayflick de las células mortales allanó el camino para el descubrimiento y la comprensión de las vías moleculares del envejecimiento celular. [4]La senescencia celular puede iniciarse mediante una amplia variedad de factores inductores de estrés. Estos factores de estrés incluyen eventos dañinos tanto ambientales como internos, crecimiento celular anormal, estrés oxidativo , factores de autofagia , entre muchas otras cosas. [5]
La importancia fisiológica de la senescencia celular se ha atribuido a la prevención de la carcinogénesis y, más recientemente, al envejecimiento, el desarrollo y la reparación de tejidos. [6] Las células senescentes contribuyen al fenotipo del envejecimiento , incluido el síndrome de fragilidad , la sarcopenia y las enfermedades asociadas al envejecimiento . [7] Los astrocitos senescentes y la microglía contribuyen a la neurodegeneración . [8]
Mecanismos celulares
Respuesta al estrés y daño del ADN
Mecánicamente, la senescencia replicativa puede desencadenarse por una respuesta al daño del ADN debido al acortamiento de los telómeros . Las células también pueden ser inducidas a envejecer por daño del ADN en respuesta a especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas , activación de oncogenes y fusión célula- célula . Normalmente, la senescencia celular se alcanza mediante una combinación de una variedad de factores (es decir, tanto el acortamiento de los telómeros como el estrés oxidativo). [9] La respuesta al daño del ADN (DDR) detiene la progresión del ciclo celular hasta que se repara el daño del ADN, como las roturas de doble hebra (DSB). Las células senescentes muestran DDR persistente que parece ser resistente a las actividades de reparación del ADN endógeno . El DDR prolongado activa las quinasas de daño del ADN ATM y ATR. La cascada de fosforilación iniciada por estas dos quinasas provoca la eventual detención del ciclo celular. Dependiendo de la gravedad del daño del ADN, es posible que las células ya no puedan repararse y pasen por apoptosis o senescencia celular. [5] Estas células senescentes en cultivos y tejidos de mamíferos retienen los marcadores DSB y DDR. [10] Se ha propuesto que los DSB retenidos son los principales impulsores del proceso de envejecimiento . Las mutaciones en los genes relacionados con el mantenimiento del genoma se han relacionado con enfermedades del envejecimiento prematuro , lo que respalda el papel de la senescencia celular en el envejecimiento [11] (ver la teoría del envejecimiento del daño del ADN ).
El agotamiento de NAD + puede provocar daños en el ADN y senescencia celular en las células del músculo liso vascular . [12]
Aunque las células senescentes ya no pueden replicarse, permanecen metabólicamente activas y comúnmente adoptan un fenotipo inmunogénico que consiste en un secretoma proinflamatorio , la regulación positiva de ligandos inmunes , una respuesta pro-supervivencia, expresión génica promiscua (pGE) y tinción positiva. para la actividad β-galactosidasa asociada a la senescencia . [13] Dos proteínas, la beta-galactosidasa asociada a la senescencia y la p16 Ink4A , se consideran biomarcadores de la senescencia celular . Sin embargo, esto da como resultado un falso positivo para las células que naturalmente tienen estas dos proteínas, como macrófagos tisulares en maduración con beta-galactosidasa asociada a la senescencia y células T con p16 Ink4A . [9]
Las células senescentes pueden sufrir una conversión a un fenotipo inmunogénico que les permite ser eliminadas por el sistema inmunológico. [14] Este fenotipo consiste en un secretoma proinflamatorio , la regulación positiva de ligandos inmunes , una respuesta pro-supervivencia, expresión génica promiscua (pGE) y tinción positiva para la actividad β-galactosidasa asociada a la senescencia . [13] El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN-SCARS). [15] Las células senescentes afectan la supresión de tumores, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario / placentario y un papel patológico en las enfermedades relacionadas con la edad. [dieciséis]
Papel de los telómeros
Los telómeros son repeticiones en tándem de ADN al final de los cromosomas que se acortan durante cada ciclo de división celular. [17] Recientemente, el papel de los telómeros en la senescencia celular ha despertado el interés general, especialmente con vistas a los posibles efectos genéticamente adversos de la clonación . También se cree que el acortamiento sucesivo de los telómeros cromosómicos con cada ciclo celular limita el número de divisiones de la célula, lo que contribuye al envejecimiento. Después de un acortamiento suficiente, las proteínas responsables de mantener la estructura de los telómeros, como TRF2, se desplazan, lo que hace que el telómero sea reconocido como un sitio de ruptura de doble hebra. [18] Esto induce la senescencia replicativa. [19] Algunas células no envejecen y se describen como " biológicamente inmortales ", lo que significa que son capaces de dividirse una cantidad ilimitada de veces. [ cita requerida ] Teóricamente, tras el descubrimiento del mecanismo exacto de la inmortalidad biológica, es posible diseñar células genéticamente con la misma capacidad. La longitud de la hebra de telómeros tiene efectos senescentes; El acortamiento de los telómeros activa alteraciones extensas en el empalme alternativo de ARN que producen toxinas senescentes como la progerina , que degrada el tejido y lo hace más propenso a fallar. [20]
Papel de los oncogenes
BRAF V600E y Ras son dos oncogenes implicados en la senescencia celular. BRAF V600E induce la senescencia a través de la síntesis y secreción de IGFBP7 . [21] Ras activa la cascada MAPK que resulta en un aumento de la activación de p53 y una regulación positiva de p16 INK4a . [22] La transición a un estado de senescencia debido a mutaciones oncogénicas es irreversible y se ha denominado senescencia inducida por oncogén (OIS). [23]
Curiosamente, incluso después de la activación oncogénica de un tejido, varios investigadores han identificado un fenotipo senescente. Los investigadores tienen [ ¿cuándo? ] identificó un fenotipo senescente en lesiones benignas de la piel que llevan mutaciones oncogénicas en pacientes con neurofibroma con un defecto que causa específicamente un aumento de Ras. Este hallazgo ha sido altamente reproducible en lesiones benignas de próstata, en lesiones melanocíticas de ratones transgénicos HGF / SF irradiados con UV, [24] en linfocitos y en la glándula mamaria de ratones transgénicos N-Ras, [25] y en hiperplasias del glándula pituitaria de ratones con actividad E2F desregulada. [26] La clave de estos hallazgos es que las manipulaciones genéticas que derogaron la respuesta de senescencia condujeron a una malignidad en toda regla en esos carcinomas. Como tal, la evidencia sugiere que las células senescentes pueden estar asociadas con estadios premalignos del tumor. Además, se ha especulado que un fenotipo senescente podría servir como un marcador prometedor para la estadificación. Hay dos tipos de senescencia in vitro . La senescencia irreversible que está mediada por las rutas INK4a / Rb y p53 y el fenotipo senescente reversible que está mediado por p53. Esto sugiere que la vía de p53 podría aprovecharse eficazmente como una intervención terapéutica para desencadenar la senescencia y, en última instancia, mitigar la tumorigénesis. [27]
Se ha demostrado que p53 tiene una relevancia terapéutica prometedora en un contexto oncológico. En el artículo de Nature de 2007 de Xue et al., Se utilizó ARNi para regular la p53 endógena en un modelo de carcinoma de hígado. Xue y col. utilizó un modelo de ratón de cáncer de hígado quimérico y transdujo este modelo con el oncogén ras. Tomaron células progenitoras embrionarias, transdujeron esas células con ras oncogénico, junto con la proteína transactivadora de tetraciclina (tta) para controlar la expresión de p53 usando doxiciclina, un análogo de tetraciclina y ARN de horquilla corta (shRNA) sensible a tetraciclina. En ausencia de Dox, p53 se suprimió activamente a medida que aumentaban los niveles de microARN, por lo que cuando se administró Dox, el microARN de p53 se desactivó para facilitar la expresión de p53. Los cánceres de hígado que expresaban Ras mostraron signos de senescencia después de la reactivación de p53, incluido un aumento en la proteína B-galactosidasa asociada a la senescencia. Incluso si la expresión de p53 se activó o desactivó transitoriamente, se observó senescencia a través de SA B-gal. Xue y col. muestran que al reactivar brevemente p53 en tumores sin actividad funcional de p53, se observa regresión tumoral. La inducción de la senescencia celular se asoció con un aumento de las citocinas inflamatorias como se esperaba en base a la SASP. La presencia tanto de senescencia como de un aumento de la actividad inmunitaria puede hacer una regresión y limitar el crecimiento del carcinoma de hígado en este modelo de ratón. [28]
Vías de señalización
Hay varias vías de señalización informadas que conducen a la senescencia celular, incluidas las vías p53 y p16 Ink4a . [23] Ambas vías se activan en respuesta a factores estresantes celulares y conducen a la inhibición del ciclo celular. p53 activa p21 que desactiva la quinasa 2 dependiente de ciclina (Cdk 2). Sin Cdk 2, la proteína del retinoblastoma (pRB) permanece en su forma activa hipofosforilada y se une al factor de transcripción E2F1 , un importante regulador del ciclo celular . [29] Esto reprime los objetivos transcripcionales de E2F1, lo que lleva a la detención del ciclo celular después de la fase G1 .
p16 Ink4a también activa pRB, pero a través de la inactivación de la quinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk 4) y la quinasa dependiente de ciclina 6 (Cdk 6). p16 Ink4a es responsable de la inducción de senescencia prematura inducida por estrés. [29] Esto no es irreversible; el silenciamiento de p16 Ink4a a través de la metilación del promotor o la deleción del locus p16 Ink4a permite que la célula reanude el ciclo celular si la senescencia se inició mediante la activación de p16 Ink4a .
La expresión del gen del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) es inducida por varios factores de transcripción , incluido C / EBPβ , de los cuales el más importante es NF-κB . [30] Los oncogenes aberrantes , el daño del ADN y el estrés oxidativo inducen proteína quinasas activadas por mitógenos , que son los reguladores de NF-κB. [31]
Características de las células senescentes
Las células senescentes son especialmente comunes en la piel y el tejido adiposo . [7] Las células senescentes suelen ser más grandes que las no senescentes. [32] La transformación de una célula en división en una célula senescente que no se divide es un proceso lento que puede tardar hasta seis semanas. [32]
El secretoma de las células senescentes es muy complejo. Los productos se asocian principalmente con inflamación , proliferación y cambios en la matriz extracelular . [33] [34] Un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) que consta de citocinas inflamatorias , factores de crecimiento y proteasas es otro rasgo característico de las células senescentes. [35] Hay muchos mecanismos efectores SASP que utilizan señalización autocrina o paracrina . SASP induce una respuesta de proteína desplegada en el retículo endoplásmico debido a una acumulación de proteínas desplegadas, lo que da como resultado un deterioro proteotóxico de la función celular. [36] La autofagia se regula positivamente para promover la supervivencia. [36]
Teniendo en cuenta las citocinas, es probable que las moléculas de SASP IL-6 e IL-8 causen senescencia sin afectar a las células vecinas sanas. IL-1beta , a diferencia de IL-6 o IL-8, es capaz de inducir senescencia en células normales con señalización paracrina. IL-1beta también depende de la escisión de IL-1 por la caspasa-1 , lo que provoca una respuesta proinflamatoria. [37] Los factores de crecimiento, GM-CSF y VEGF también sirven como moléculas SASP. [38] Desde la perspectiva celular, la cooperación de los factores transcripcionales NF-κB y C / EBP β aumentan el nivel de expresión de SASP. [34] [39] La regulación del SASP se gestiona a través de un ciclo de retroalimentación autocrina de nivel de transcripción , pero lo más importante es un DDR continuo . [40] [41] Las proteínas p53 , p21 , p16ink4a , [42] y Bmi-1 se han denominado factores principales de señalización de la senescencia, lo que les permite actuar como marcadores. [43] Otros marcadores registran cambios morfológicos, reorganización de la cromatina , resistencia a la apoptosis , metabolismo alterado, citoplasma agrandado o forma anormal del núcleo . [44] Los SASP tienen efectos distintos según el contexto celular, incluidos los efectos inflamatorios o antiinflamatorios y tumorales o antitumorales. Si bien se consideran un efecto protomorogénico, es probable que respalden las células que ya están preparadas para el tumor en lugar de cambiar las células sanas a la transformación. [44] Asimismo, actúan como protectores antitumorales [45] al facilitar la eliminación de las células dañadas por los fagocitos . El SASP está asociado con muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluida la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis. [9] Esto ha motivado a los investigadores a desarrollar fármacos senolíticos para matar y eliminar las células senescentes para mejorar la salud de los ancianos. [9] El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN-SCARS). [44]
Las células senescentes afectan la supresión de tumores, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario / placentario, y desempeñan un papel patológico en las enfermedades relacionadas con la edad. [46] Hay dos vías supresoras de tumores primarias conocidas por mediar en la senescencia: ARF / p53 e INK4A / RB . [27] Más específicamente, el supresor de tumores p16INK4a-pRb y p53 son efectores conocidos de senescencia. La mayoría de las células cancerosas tienen p53 y p16INK4a-pRb mutados, lo que permite que las células cancerosas escapen de un destino senescente. [34] La proteína p16 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) y activa el supresor de tumores Rb. [47] p16 se une a CDK 4/6 para inhibir la actividad quinasa e inhibir el supresor de tumores Rb mediante fosforilación. [48] Se ha demostrado que el supresor de tumores Rb se asocia con E2F1 (una proteína necesaria para la transcripción) en su forma monofosforilada, que inhibe la transcripción de genes diana posteriores implicados en la transición G1 / S. [49] Como parte de un ciclo de retroalimentación, el aumento de la fosforilación de Rb aumenta la expresión de p16 que inhibe Cdk4 / 6. La actividad de la quinasa Cdk4 / 6 reducida da como resultado niveles más altos de la forma hipofosforilada (monofosforilada) de Rb, que posteriormente conduce a niveles reducidos de expresión de p16. [48]
La eliminación de células senescentes positivas p16 INK 4A agregadas puede retrasar la disfunción tisular y, en última instancia, prolongar la vida. En el artículo de Nature de 2011 de Baker et al. Se utilizó un transgén novedoso, INK-ATTAC, para eliminar de forma inducible las células senescentes positivas para p16 INK4A mediante la acción de una activación de la caspasa 8 inducida por moléculas pequeñas , lo que da como resultado la apoptosis. Se utilizó un modelo de ratón BubR1 H / H conocido por experimentar las características clínico-patológicas de envejecimiento-infertilidad, curvatura anormal de la columna, sarcopenia, cataratas, pérdida de grasa, adelgazamiento dérmico, arritmias, etc. para probar las consecuencias de la eliminación de p16INK4a. En estos ratones, p16 INK4a se agrega en tejidos envejecidos, incluidos el músculo esquelético y ocular, y los tejidos adiposos. Baker y col. encontró que si se eliminan las células senescentes, es posible retrasar los trastornos asociados con la edad. La p16 no solo juega un papel importante en el envejecimiento, sino también en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide que conducen progresivamente a un deterioro de la movilidad en la enfermedad avanzada. [47]
En el sistema nervioso, la senescencia se ha descrito en los astrocitos y la microglía, pero se comprende menos en las neuronas. [50] Debido a que la senescencia detiene la división celular, los estudios de senescencia en el cerebro se centraron principalmente en las células gliales y menos estudios se centraron en las neuronas no divididas. [51]
Eliminación de células senescentes por parte del sistema inmunológico.
Debido a la naturaleza heterogénea de las células senescentes, diferentes células del sistema inmunológico eliminan diferentes células senescentes. [52] [53] Los componentes específicos de los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por las células senescentes atraen y activan diferentes componentes del sistema inmunitario tanto innato como adaptativo . [52]
Las células asesinas naturales ( células NK) y los macrófagos juegan un papel importante en la eliminación de las células senescentes. [54] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan los macrófagos que eliminan las células senescentes. [54] Las células senescentes pueden fagocitarse tanto por neutrófilos como por macrófagos. [55] Los fármacos senolíticos que inducen la apoptosis en las células senescentes dependen de las células del sistema inmunitario fagocítico para eliminar las células apoptosas. [53]
Las células asesinas naturales pueden usar los receptores de activación asesina NKG2D para detectar los ligandos MICA y ULBP2 que se regulan positivamente en las células senescentes. [12] [56] Las células senescentes se destruyen utilizando la proteína citolítica formadora de poros de perforina . [55] Los linfocitos T citotóxicos CD8 + también usan receptores NKG2D para detectar células senescentes y promover la muerte de manera similar a las células NK. [55]
El envejecimiento del sistema inmunológico ( inmunosenescencia ) da como resultado una capacidad disminuida del sistema inmunológico para eliminar las células senescentes, lo que conduce a un aumento de las células senescentes. [54] La inflamación crónica debida a SASP de las células senescentes también puede reducir la capacidad del sistema inmunológico para eliminar las células senescentes. [55] Se ha informado que las células T , las células B y las células NK se vuelven senescentes ellas mismas. [57] Los linfocitos T citotóxicos CD8 + envejecidos similares a senescentes se vuelven más innatas en estructura y función, asemejándose a las células NK. [58] Las células del sistema inmunológico pueden ser reclutadas por SASP a células senescentes, después de lo cual la SASP de las células senescentes puede inducir a las células del sistema inmunológico a volverse senescentes. [53]
Las células T receptoras de antígenos quiméricos se han propuesto como un medio alternativo a los fármacos senolíticos para la eliminación de células senescentes. [53] Se ha descubierto que los receptores de uroquinasa se expresan en gran medida en las células senescentes, lo que lleva a los investigadores a utilizar células T receptoras de antígeno quimérico para eliminar las células senescentes en ratones. [59] Se han propuesto las células asesinas naturales del receptor de antígeno quimérico como un medio alogénico de eliminar las células senescentes. [60]
Senescencia transitoria
Es importante reconocer que la senescencia celular no es inherentemente un fenómeno negativo. Durante la embriogénesis de mamíferos , la senescencia celular programada juega un papel en la remodelación del tejido a través de la infiltración de macrófagos y la posterior eliminación de las células senescentes. [61] Un estudio sobre el mesonefros y el saco endolinfático en ratones destacó la importancia de la senescencia celular para la morfogénesis final del riñón embrionario y el oído interno, respectivamente. [61]
Sirven para dirigir la reparación y regeneración de los tejidos. [22] La senescencia celular limita la fibrosis durante el cierre de la herida al inducir la detención del ciclo celular en los miofibroblastos una vez que han cumplido su función. [22] Cuando estas células han realizado estas tareas, el sistema inmunológico las elimina. Este fenómeno se denomina senescencia aguda. [23]
Las implicaciones negativas de la senescencia celular se presentan en la transición de la senescencia aguda a la crónica. Cuando el sistema inmunológico no puede eliminar las células senescentes a la velocidad a la que se producen, posiblemente como resultado de la disminución de la función inmunológica con la edad, la acumulación de estas células conduce a una alteración de la homeostasis tisular. [62]
Senescencia celular en enfermedades de mamíferos
Se demostró que el trasplante de solo unas pocas (1 por cada 10.000) células senescentes en ratones delgados de mediana edad era suficiente para inducir fragilidad, aparición temprana de enfermedades asociadas al envejecimiento y muerte prematura. [63]
Se ha demostrado que los biomarcadores de la senescencia celular se acumulan en los tejidos de las personas mayores. [64] Se cree que la acumulación de células senescentes en los tejidos de los vertebrados con la edad contribuye al desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento , como la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la diabetes tipo 2 y varios cánceres . [9] [65] [66] [67]
La progeria es otro ejemplo de una enfermedad que puede estar relacionada con la senescencia celular. Se cree que la enfermedad es causada por mutaciones en la respuesta al daño del ADN, acortamiento de los telómeros o una combinación de ambos. [68] Los síndromes progeroides son todos ejemplos de enfermedades del envejecimiento en las que parece estar implicada la senescencia celular.
Lista de síndromes progeroides
- Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
- Síndrome de Rothmund-Thomson
- Síndrome de Werner
- Síndrome de Bloom
- Síndrome de Cockayne
- Xeroderma pigmentoso
- Tricotiodistrofia
- Xeroderma pigmentoso - síndrome de Cockayne
- Dermopatía restrictiva
- Displasia mandibuloacral
- Anemia de Fanconi
- Síndrome de Seckel
- Ataxia telangiectasia
- Disqueratosis congénita
- Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson
- Síndrome de progeria de Néstor-Guillermo [69]
Fármacos senolíticos
Dirigirse a las células senescentes es una estrategia prometedora para superar las enfermedades relacionadas con la edad, aliviar simultáneamente múltiples comorbilidades y mitigar los efectos de la fragilidad . La eliminación de las células senescentes mediante la inducción de la apoptosis es la opción más sencilla, y hay varios agentes que se ha demostrado que logran esto. [9] Algunos de estos fármacos senolíticos se aprovechan de las vías antiapoptóticas de células senescentes (SCAP); la eliminación de la expresión de las proteínas involucradas en estas vías puede conducir a la muerte de las células senescentes, dejando células sanas. [70]
Organismos que carecen de senescencia
La senescencia celular no se observa en algunos organismos, incluidas las plantas perennes , las esponjas , los corales y las langostas . En otros organismos, donde se observa senescencia celular, las células eventualmente se vuelven postmitóticas : ya no pueden replicarse a través del proceso de mitosis celular (es decir, las células experimentan senescencia replicativa). Cómo y por qué las células se vuelven posmitóticas en algunas especies ha sido objeto de mucha investigación y especulación, pero se ha sugerido que la senescencia celular evolucionó como una forma de prevenir la aparición y propagación del cáncer . [71] Las células somáticas que se han dividido muchas veces habrán acumulado mutaciones en el ADN y serían más susceptibles a convertirse en cancerosas si continuara la división celular. Como tal, se hace evidente que las células senescentes se convierten en un fenotipo inmunológico que les permite ser eliminadas por el sistema inmunológico. [72]
Ver también
- Envejecimiento
- Senolítico
- Apoptosis
- Necrosis
- Senectud
- Daño en el ADN
- Reparación de ADN
- Ciclo celular
- Telómeros
- Síndromes progeroides
- Carcinogénesis
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con la senescencia celular en Wikimedia Commons