La proteína de dimerización de Jun 2 (JUNDM2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen JDP2 . [5] [6] [7] La proteína de dimerización de Jun es un miembro de la familia de factores de transcripción AP-1 . [5]
JDP2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | JDP2 , JUNDM2, proteína de dimerización de Jun 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 608657 MGI : 1932093 HomoloGene : 12787 GeneCards : JDP2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 14: 75,43 - 75,47 Mb | Crónicas 12: 85,6 - 85,64 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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JDP 2 se encontró mediante un sistema de reclutamiento Sos, [ aclaración necesaria ] para dimerizar con c-Jun para reprimir la activación mediada por AP-1. [5] Más tarde fue identificado por el sistema híbrido de levadura-dos para unirse al factor de transcripción activador 2 (ATF2) para reprimir la activación transcripcional mediada por ATF. [8] JDP2 regula la transcripción dependiente del elemento de respuesta (TRE) de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) y del elemento de respuesta a AMPc (CRE). [9]
El gen JDP2 se encuentra en el cromosoma humano 14q24.3 (46,4 kb, 75,427,715 bp a 75,474,111 bp) y el cromosoma 12 del ratón (39 kb, 85,599,105 bp a 85,639,878 bp), [10] [11] que se encuentra a aproximadamente 250 kbp en el locus Fos-JDP2-BATF. [12] El empalme alternativo de JDP2 genera al menos dos isoformas . [12] [13] La proteína JDP2 tiene 163 aminoácidos, pertenece a la familia de cremalleras de leucina básica (bZIP) y muestra una alta homología con el dominio bZIP de ATF3 . [5] [14] El dominio bZIP incluye los aminoácidos de la posición 72 a 135, el motivo básico de la posición 74 a 96 y la cremallera de leucina de 100 a 128. El peso molecular del JDP2 canónico es 18,704 Da. La región de unión a histonas se encuentra entre la posición 35 a 72 y la inhibición de la región de histona acetiltransferasa (INHAT) es de la posición 35 a 135, [15] que se ubica antes del dominio de unión al ADN.
JDP2 se expresa de forma ubicua, pero se detecta principalmente en el cerebelo , el cerebro, los pulmones y los testículos. [16] [17] Se detectó un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) JDP2 en cohortes japonesas, coreanas y holandesas, y se relaciona con un mayor riesgo de aneurismas intracraneales . [18]
Modificaciones postranscripcionales y postraduccionales
La fosforilación del residuo de treonina (Thr) en la posición 148 está mediada por c-Jun N-terminal quinasa ( MAPK8 ; JNK1 ) y p38 MAPK . [19] [20] El ATF2 fosforilado inhibe la formación con JDP2 in vitro [21] mientras que el JDP2 fosforilado sufre degradación proteosomal. [22] Contiene una supuesta modificación SUMO del residuo de lisina (Lys) en la posición 65, [11] y recluta la proteína de unión al factor 2 regulador de interferón 1 ( IRF2BP1 ), que actúa como una ligasa E3 . [23] La fosforilación de Thr en la posición 148 se detecta en respuesta a diversas condiciones de estrés como la irradiación UV, el estrés oxidativo y el tratamiento con anisomicina o JDP2 también está regulado por otras quinasas como p38 MAPK [20] y proteína quinasa similar a la doblecortina. [24] La poliubiquitinación de la proteína JDP2 es inducida por IRF2BP1. [23] JDP2 muestra actividad de unión a histonas y de chaperona de histonas. [25] [26] e inhibición de la acetilación de histonas inducida por p300 / CBP (INHAT). [25] [26] JDP2 recluta histonas desacetilasas HDAC1 y HDAC2 , [27] [28] HDAC6 [27] y HDAC3 . [29] JDP2 tiene actividad INHAT [15] e inhibe la metilación de histonas in vitro. [30]
Función
Fenotipos de ratones transgénicos y gen knockout
Los ratones con genes inactivos tienen una cola más corta, son más pequeños y tienen un recuento bajo de neutrófilos . [16] [31] y la proliferación celular, y se comprometen a detener el ciclo celular debido a la represión de AP-1. [16] Los ratones transgénicosJDP2 muestran dilatación auricular [32] e hipertrofia miocárdica . [33]
Formación de dímeros y moléculas que interactúan.
JDP2 funciona como un activador o represor de la transcripción dependiendo del miembro de la proteína de cremallera de leucina con el que está asociado. JDP2 forma un homodímero o heterodímero con c-Jun , JUNB , JUND , FRA2 , ATF2 . [5] [8] [27] y actúa como represor general. Por otro lado, JDP2 forma un heterodímero estable con CHOP10 para mejorar la transcripción dependiente de TRE pero no de CRE. [34] [35] Además, se ha demostrado que JDP2 se asocia directamente con el receptor de progesterona (PR) y actúa funcionalmente como coactivador de la transcripción de genes mediada por PR dependiente de progesterona. [36] [37] [38] Otras proteínas, como la proteína 1 de unión al factor 2 regulador de interferón ( IRF2BP1 ). [23] También se ha demostrado que CCAAT / proteína de unión a potenciador gamma (C / EBPγ), [39] HDAC3 y HDAC6 [27] [29] se asocian con JDP2.
Diferenciación celular
JDP2 juega un papel en la diferenciación celular en varios sistemas. La expresión ectópica de JDP2 inhibe la diferenciación de células F9 inducida por ácido retinoico [29] y la diferenciación de adipocitos. [40] Por el contrario, JDP2 induce la diferenciación de células musculares terminales en mioblastos C2 y reduce la tumorigenicidad de las células de rabdomiosarcoma y restauró su capacidad para diferenciarse en miotubos. [41] También se informa que JDP2 juega un papel importante en la diferenciación de osteoclastos mediada por RANK. [42] Además, JDP2 participa en la diferenciación de neutrófilos [31] y la osteoclastogénesis mediada por el factor de transcripción Tbx3 [43] para la defensa del huésped y la homeostasis ósea. [31] El mapeo de metilomas sugiere que JDP2 juega un papel en la diferenciación del progenitor celular de los megacariocitos . [44]
Regulación del ciclo celular y señalización de p53
JDP2 induce la detención del ciclo celular a través de la transcripción de ciclina D , [41] p53 y ciclina A [16] , aumentando JUNB, JUND y Fra2, y disminuyendo c-JUN a través de la pérdida de p27kip1. [45] JDP2 regula negativamente la transcripción de p53 , lo que promueve la leucemogénesis. [46] La proteína p53 de ratón regula negativamente el promotor JDP2 en las células F9 [47] como parte del circuito autorregulador de JDP2˗p53. Por el contrario, los ratones knockout para JDP2 exhiben una regulación a la baja de las proteínas p53 y p21. [dieciséis]
Apoptosis y senescencia
JDP2 parece estar involucrado en la inhibición de la apoptosis . El agotamiento de JDP2 induce la muerte celular similar a la apoptosis. [48] Un estudio también demostró que la irradiación UV induce la expresión de JDP2, que a su vez regula a la baja la expresión de p53 y, por lo tanto, protege a las células de la muerte celular programada mediada por UV. [49] La sobreexpresión de JDP2 específica del corazón protege a los cardiomiocitos contra el crecimiento hipertrófico y la apoptosis inducida por TGFβ. [50] En otros entornos, se ha demostrado que JDP2 juega un papel importante en la regulación de la senescencia celular . Los fibroblastos embrionarios de ratón deficientes en JDP2 son resistentes a la senescencia replicativa mediante el reclutamiento de complejos represores de polycomb (PRC1 y PRC2 ) a los promotores en el locus p16Ink4a . [25] [30]
Estrés oxidativo y respuesta antioxidante
El aumento de la acumulación de especies de oxígeno reactivo intracelular (ROS) y 8-oxo-dGuo, uno de los principales productos de la oxidación del ADN, y la expresión reducida de varias transcripciones involucradas en el metabolismo de ROS en MEF deficientes en Jdp2 argumentan que se requiere que JDP2 se mantenga Niveles de ROS bajo control. [17] [51] [52] Además, JDP2 se une directamente a la secuencia central del elemento de respuesta antioxidante (ARE), se asocia con Nrf2 y MafK (Nrf2-MafK) a través de dominios de cremallera de leucina básicos, y aumenta la actividad de unión al ADN de Nrf2 -MafK complejo a la SON y la transcripción de genes ARE-dependientes tales como HO1 y NQO1 . [52] Por lo tanto, JDP2 funciona como un componente integral del complejo Nrf2-MafK para modular los programas de desintoxicación y antioxidantes.
Reprogramación nuclear
JDP2, que se ha demostrado que regula la vía de señalización Wnt y previene la producción de ROS, [16] [17] puede desempeñar un papel en la reprogramación celular. De hecho, un estudio demostró que las células de meduloblastoma DAOY pueden ser reprogramadas con éxito por JDP2 y el factor definido OCT4 para convertirse en células parecidas a células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Estas células similares a iPSC expresaron características similares a las de las células madre, incluida la actividad de fosfatasa alcalina y algunos marcadores de células madre, incluidos SSEA3 , SSEA4 y Tra-1-60. [17] Más tarde, otro estudio también mostró que JDP2 puede sustituir a Oct4 para generar iPSC con Klf4 , Sox2 y Myc (KSM) o KS [ aclaración necesaria ] a partir de células somáticas. [53] Además, demostraron que JDP2 ancla cinco factores distintos de Yamanaka ( ID1 , JHDM1B , LRH1 , SALL4 y GLIS1 ) para reprogramar fibroblastos embrionarios de ratón en iPSC.
Oncogén o gen supresor de tumores
JDP2 puede actuar como una espada de doble filo en la tumorigénesis . Se informa que JDP2 inhibe la transformación celular dependiente de Ras en células NIH3T3 y el desarrollo de tumores en xenoinjertos trasplantados en ratones SCID . [45] La expresión constitutiva de JDP2 en células de rabdomiosarcoma redujo sus características tumorigénicas. [41] Por otro lado, JDP2 induce la transformación oncogénica parcial de fibroblastos embrionarios de pollo. [9] Los estudios que utilizaron análisis de mutagénesis insercional viral de alto rendimiento también revelaron que JDP2 funciona como un oncogén. [6] [12] [13] [46] [54] [55] Los ratones transgénicos JDP2 muestran potenciación del cáncer de hígado, mayor mortalidad y aumento del número y tamaño de los tumores, especialmente cuando la expresión de JDP2 está en la etapa de promoción. [56]
Marcadores de cáncer y enfermedades
JDP2 muestra la amplificación genética del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [57] En el carcinoma de páncreas, la regulación a la baja de JDP2 se correlaciona con metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis a distancia y está fuertemente asociada con el tiempo de supervivencia posterior a la cirugía, lo que indica que JDP2 puede servir como un biomarcador para predecir el pronóstico de pacientes con cáncer de páncreas. [58] Además, la sobreexpresión de JDP2 revierte la transición epitelial a mesenquimal (EMT) inducida por el tratamiento conjunto con TGF-β1 y EGF en células BxPC-3 pancreáticas humanas, lo que sugiere que JDP2 puede ser un objetivo molecular para la intervención del carcinoma pancreático . [59] Además, se ha demostrado que el nivel de expresión del gen JDP2 en el infarto agudo de miocardio (IAM) es un biomarcador muy específico y sensible para predecir la insuficiencia cardíaca. [60]
Dianas JDP2 y genes regulados por JDP2
JDP2 está involucrado en la modulación de la expresión génica. Por ejemplo, JDP2 regula la expresión del gen MyoD con c-Jun [41] y el gen de la galectina-7 . [61] JDP2 se asocia funcionalmente con HDAC3 y actúa como represor para inhibir la regulación de aminoácidos de la transcripción de CHOP . [34] JDP2 y ATF3 están involucrados en el reclutamiento de HDAC en la región promotora de ATF3 , lo que resulta en la represión transcripcional de ATF3. [27] JDP2 inhibe el promotor del gen inmediato temprano BZLF1 del virus de Epstein-Barr (EBV) para la regulación del interruptor lítico latente en la infección por EBV . [62]
Interacciones
Se ha demostrado que JDP2 (gen) interactúa con el factor de transcripción activador 2 . [21]
Notas
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Otras lecturas
- Lerdrup M, Holmberg C, Dietrich N, Shaulian E, Herdegen T, Jäättelä M, Kallunki T (agosto de 2005). "El agotamiento del represor AP-1 JDP2 induce la muerte celular similar a la apoptosis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1745 (1): 29–37. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2005.06.008 . PMID 16026868 .
enlaces externos
- Proteína JDP2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .