El factor 15 similar a Krüppel es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen KLF15 [5] en la familia de factores similares a Krüppel . Su antigua denominación KKLF significa factor similar a Krüppel enriquecido en riñones . [6]
KLF15 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | KLF15 , KKLF, factor 15 similar a Kruppel, factor 15 similar a Kruppel | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606465 MGI : 1929988 HomoloGene : 8553 GeneCards : KLF15 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 3: 126,34 - 126,36 Mb | Crónicas 6: 90,46 - 90,48 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Expresión
El receptor de glucocorticoides activado aumenta la expresión de KLF15. [7]
KLF15 aumenta con el ayuno y disminuye con la alimentación y la insulina a través de la señalización de PI3K . KLF15 aumentó por la señalización de glucocorticoides y también aumentó por inhibición de PI3K. La insulina y sus hormonas contrarrestadoras regulan la expresión hepática de KLF15. La expresión forzada de KLF15 en hepatocitos cultivados aumentó tanto la expresión como la actividad promotora del gen de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). [8]
Los niveles de KLF15 tanto en humanos como en ratones aumentan de dos a tres veces en respuesta al ejercicio y controlan la capacidad del tejido muscular para quemar grasa y generar fuerza. Se demostró que la deficiencia del gen KLF15 en ratones previene la quema eficiente de grasa y evita que los ratones mantengan el ejercicio aeróbico. [9]
KLF15 en el tejido adiposo está regulado a la baja en ratones obesos. Los ratones Tg aP2-KLF15 que sobreexpresan KLF15 manifiestan resistencia a la insulina y son resistentes al desarrollo de obesidad inducida por el mantenimiento de una dieta rica en grasas. Sin embargo, también exhiben una mejor tolerancia a la glucosa como resultado de una mayor secreción de insulina. La mejora de la secreción de insulina resultó de la regulación a la baja de la estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD1) en el tejido adiposo blanco y el consecuente nivel reducido de estrés oxidativo. Esto está respaldado por los hallazgos de que la restauración de la expresión de SCD1 en WAT de ratones Tg aP2-KLF15 exhibieron un mayor estrés oxidativo en WAT, secreción de insulina reducida con hiperglucemia. Los datos indican un ejemplo de comunicación cruzada entre el tejido adiposo blanco y las células β pancreáticas mediada por la modulación del estrés oxidativo. [10]
Usando análisis de deleción y mutación, EMSA y ChIP, demostraron que USF1 y Spl pueden unirse a E-box in-80 to-45 y GC-box in-189 to-155 en el promotor KLF15 respectivamente, regulando así la transcripción del gen KLF15 . [11]
Regulación genética
Sitio de unión de KLF15 en el promotor HSD17B5 que conduce a la regulación positiva de la producción de testosterona . Además, la sobreexpresión de KLF15 en combinación con insulina, glucocorticoides y cAMP estimuló la adipogénesis en las células H295R. Los análisis in silico y RT-PCR mostraron que el promotor del gen KLF15 experimenta un empalme alternativo de una manera específica de tejido [12]
KLF15 es un activador fuerte y directo de la expresión de BMPER que es inhibido por SP1 . BMPER es inhibida por endotelina-1 , que puede estar mediada por la inhibición de KLF15 por endotelina. [13]
El promotor LRP5 tiene un sitio de unión KLF15. [14]
KLF15 interactúa específicamente con MEF2A y activa sinérgicamente el promotor GLUT4 a través de un sitio de unión a KLF15 intacto próximo al sitio MEF2A. El miR-133 expresado en el músculo cardíaco y esquelético regula la expresión de GLUT4 dirigiéndose a KLF15 y participa en el control metabólico de los cardiomiocitos. [15] [16]
La transformación del factor de crecimiento beta1 ( TGFbeta1 ) reduce fuertemente la expresión de KLF15. La sobreexpresión adenoviral de KLF15 inhibe la expresión de CTGF basal e inducida por TGFbeta1 en fibroblastos ventriculares de rata neonatal. Los corazones de ratones KLF15 - / - sometidos a bandas aórticas mostraron niveles aumentados de CTGF y fibrosis. KLF15 inhibe la inducción basal y mediada por TGFbeta1 del promotor CTGF. KLF15 inhibe el reclutamiento del coactivador P / CAF al promotor CTGF sin un efecto significativo sobre la unión del ADN de Smad3. KLF15 está implicado como un nuevo regulador negativo de la expresión de CTGF y fibrosis cardíaca. [17]
KLF15 inhibe la miocardina. La activación de p38 MAPK mediada por TGFbeta disminuye KLF15 permitiendo el incremento de la miocardina y estimulando la expresión de genes diana del factor de respuesta sérico, como el factor natriurético auricular que eventualmente conduce a hipertrofia ventricular izquierda que a menudo progresa a insuficiencia cardíaca. [18]
La combinación de KLF15 y Sp1 dio como resultado una activación sinérgica del promotor de acetil-CoA sintetasa 2 (AceCS2). AceCS2 produce acetil-CoA para la oxidación a través del ciclo del ácido cítrico en la matriz mitocondrial . El ayuno regulaba al alza el KLF15 que regulaba al alza a AceCS2. [19]
La inducción mediada por el receptor de progesterona del factor tipo Krüppel 15 (KLF15), que puede unirse al ADN rico en GC dentro del promotor E2F1 , es necesaria para la inducción máxima de la expresión de E2F1 por las progestinas . [20]
KLF15 puede funcionar como inhibidor de la hipertrofia cardíaca mediante la inhibición de GATA4 y MEF2 . [21]
REDD1 y KLF15 son genes diana directos del receptor de glucocorticoides (GR) en el músculo esquelético. KLF15 inhibe la actividad de mTOR a través de un mecanismo distinto que involucra la activación del gen BCAT2 . KLF15 regula al alza la expresión de las ligasas de ubiquitina E3 atrogina-1 y genes SMuRF1 y modula negativamente el tamaño de las miofibras. [22]
Dos canales de cloruro de CLC específicos de riñón, CLC-K1 y CLC-K2, están regulados transcripcionalmente sobre una base específica de tejido. KLF15 (KKLF) se expresa abundantemente en el hígado, riñón, corazón y músculo esquelético. En el riñón, la proteína KKLF se localizó en células intersticiales, células mesangiales y segmentos de nefrona donde no se expresaron CLC-K1 y CLC-K2. Las proteínas KKLF y MAZ exhibieron una unión específica de secuencia al elemento GA de CLC-K1. MAZ tuvo un fuerte efecto de activación sobre la transcripción del gen CLC-K1, pero la coexpresión de KKLF con MAZ pareció bloquear el efecto de activación de MAZ. [23]
Significación clínica
KLF15 juega un papel importante en la regulación de la expresión de genes para enzimas gluconeogénicas y degradantes de aminoácidos y que el efecto inhibidor de metformina sobre la gluconeogénesis está mediado al menos en parte por la regulación a la baja de KLF15 y la consiguiente atenuación de la expresión de dichos genes. [24]
Las concentraciones de Klf15 se reducen notablemente en corazones humanos con insuficiencia y en tejidos de aneurisma aórtico humano . Los ratones deficientes en Klf15 desarrollan insuficiencia cardíaca y aneurismas aórticos de una manera dependiente de p53 y dependiente de p300 acetiltransferasa . La activación de KLF15 inhibe la acetilación de p53 mediada por p300. Por el contrario, KLF15 deficiencia conduce a la hiper acetilación de p53 en el corazón y la aorta, un hallazgo que se resume en los tejidos humanos. Finalmente, los ratones deficientes en Klf15 son rescatados por deleción de p53 o inhibición de p300. Estos hallazgos destacan una perturbación molecular común a la patobiología de la insuficiencia cardíaca y la formación de aneurismas aórticos y sugieren que la manipulación de la función KLF15 puede ser un enfoque productivo para tratar estas enfermedades mórbidas. [25]
La expresión del gen KLF15 es marcadamente regulado up-durante la diferenciación de 3T3-L1 pre adipocitos en adipocitos. La expresión ectópica de KLF15 en células NIH 3T3 o C2C12 desencadenó tanto la acumulación de lípidos como la expresión de PPAR-γ en presencia de inductores de diferenciación de adipocitos. La expresión ectópica de C / EBPbeta, C / EBPdelta o C / EBPalpha en células 3T3 también provocó la expresión de KLF15 en presencia de inductores de diferenciación de adipocitos. KLF15 y C / EBPalpha actúan sinérgicamente para aumentar la actividad del promotor del gen PPARgamma2 en los adipocitos 3T3-L1 demostrando que KLF15 juega un papel esencial en la adipogénesis en las células 3T3-L1 a través de su regulación de la expresión de PPAR gamma. [26]
El dominio de transactivación mínimo del factor eritroide similar a Krüppel EKLFTAD) tiene dos subdominios funcionales EKLFTAD1 y EKLFTAD2 de los cuales EKLFTAD2 se conserva en KLF15. EKLFTAD2 se une al dominio PH amino-terminal de la subunidad Tfb1 / p62 de TFIIH (Tfb1PH / p62PH) y cuatro dominios de la proteína de unión a CREB / p300. [27]
KLF15 es un activador transcripcional novedoso para los promotores del núcleo y de la superficie del virus de la hepatitis B. Es posible que KLF15 pueda servir como una diana terapéutica potencial para reducir la expresión del gen del VHB y la replicación viral. [28]
El control circadiano de la expresión de KLF15 controla la expresión de kChIP2, que afecta la forma en que el potasio sale de las células del corazón. Demasiado o muy poco de KLF15 o kChIP2 puede provocar arritmias. [29]
En roedores, KLF15 parece controlar las acciones del estradiol y la progesterona en el endometrio al inhibir la producción de MCM2, una proteína involucrada en la síntesis de ADN que aumenta la posibilidad de prevenir o tratar el cáncer de endometrio y de mama y otras enfermedades relacionadas con los estrógenos al promover la acción de KLF15. [30]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163884 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030087 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: factor de tipo Kruppel 15" .
- ^ Uchida S, Tanaka Y, Ito H, Saitoh-Ohara F, Inazawa J, Yokoyama KK, Sasaki S, Marumo F (octubre de 2000). "Regulación transcripcional del promotor CLC-K1 por proteína de dedo de zinc asociada a myc y factor similar a Krüppel enriquecido en riñón, un represor de dedo de zinc novedoso" . Mol. Célula. Biol . 20 (19): 7319–31. doi : 10.1128 / mcb.20.19.7319-7331.2000 . PMC 86286 . PMID 10982849 .
- ^ Asada M, Rauch A, Shimizu H, Maruyama H, Miyaki S, Shibamori M, Kawasome H, Ishiyama H, Tuckermann J, Asahara H (febrero de 2011). "La actividad del receptor de glucocorticoides dependiente de la unión al ADN promueve la adipogénesis a través de la expresión del gen del factor 15 similar a Krüppel" . Laboratorio. Invertir . 91 (2): 203–15. doi : 10.1038 / labinvest.2010.170 . PMC 3025047 . PMID 20956975 .
- ^ Teshigawara K, Ogawa W, Mori T, Matsuki Y, Watanabe E, Hiramatsu R, Inoue H, Miyake K, Sakaue H, Kasuga M (febrero de 2005). "Papel del factor 15 similar a Krüppel en la expresión del gen PEPCK en el hígado". Biochem. Biophys. Res. Comun . 327 (3): 920–6. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.12.096 . PMID 15649433 .
- ^ Haldar SM (2012). "El factor 15 similar a Kruppel regula el flujo de lípidos del músculo esquelético y la adaptación al ejercicio" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 109 (17): 6739–6744. Código Bibliográfico : 2012PNAS..109.6739H . doi : 10.1073 / pnas.1121060109 . PMC 3340075 . PMID 22493257 .
- ^ Nagare T, Sakaue H, Matsumoto M, Cao Y, Inagaki K, Sakai M, Takashima Y, Nakamura K, Mori T, Okada Y, Matsuki Y, Watanabe E, Ikeda K, Taguchi R, Kamimura N, Ohta S, Hiramatsu R , Kasuga M (agosto de 2011). "La sobreexpresión de KLF15 en adipocitos de ratones da como resultado una regulación a la baja de la expresión de SCD1 en los adipocitos y la consiguiente mejora de la secreción de insulina inducida por glucosa" . J Biol Chem . 286 (43): 37458–69. doi : 10.1074 / jbc.M111.242651 . PMC 3199492 . PMID 21862590 .
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 25 de abril de 2012 . Consultado el 10 de octubre de 2011 .Mantenimiento de CS1: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Du X, Rosenfield RL, Qin K (julio de 2009). "KLF15 es un regulador transcripcional del gen humano 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5. Un vínculo potencial entre la regulación de la producción de testosterona y las reservas de grasa en las mujeres" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 94 (7): 2594–601. doi : 10.1210 / jc.2009-0139 . PMC 2708951 . PMID 19366843 .
- ^ Helbing T, Volkmar F, Goebel U, Heinke J, Diehl P, Pahl HL, Bode C, Patterson C, Moser M (febrero de 2010). "El factor 15 similar a Krüppel regula BMPER en células endoteliales" . Cardiovasc. Res . 85 (3): 551–9. doi : 10.1093 / cvr / cvp314 . PMC 4110462 . PMID 19767294 .
- ^ Li J, Yang Y, Jiang B y col. (2010). "Sp1 y KLF15 regulan la transcripción basal del gen LRP5 humano" . BMC Genet . 11 : 12. doi : 10.1186 / 1471-2156-11-12 . PMC 2831824 . PMID 20141633 .
- ^ Horie T, Ono K, Nishi H, Iwanaga Y, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Takanabe R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T (noviembre de 2009). "MicroRNA-133 regula la expresión de GLUT4 dirigiéndose a KLF15 y participa en el control metabólico en miocitos cardíacos". Biochem. Biophys. Res. Comun . 389 (2): 315-20. doi : 10.1016 / j.bbrc.2009.08.136 . hdl : 2433/86176 . PMID 19720047 .
- ^ Gray S, Feinberg MW, Hull S, Kuo CT, Watanabe M, Sen-Banerjee S, DePina A, Haspel R, Jain MK (septiembre de 2002). "El factor similar a Krüppel KLF15 regula el transportador de glucosa GLUT4 sensible a la insulina" . J. Biol. Chem . 277 (37): 34322–8. doi : 10.1074 / jbc.M201304200 . PMID 12097321 .
- ^ Wang B, Haldar SM, Lu Y, Ibrahim OA, Fisch S, Gray S, Leask A, Jain MK (agosto de 2008). "El factor Kruppel-like KLF15 inhibe la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) en fibroblastos cardíacos" . J. Mol. Célula. Cardiol . 45 (2): 193–7. doi : 10.1016 / j.yjmcc.2008.05.005 . PMC 2566509 . PMID 18586263 .
- ^ Leenders JJ, Wijnen WJ, Hiller M, van der Made I, Lentink V, van Leeuwen RE, Herias V, Pokharel S, Heymans S, de Windt LJ, Høydal MA, Pinto YM, Creemers EE (agosto de 2010). "Regulación de la expresión del gen cardíaco por KLF15, un represor de la actividad de la miocardina" . J. Biol. Chem . 285 (35): 27449–56. doi : 10.1074 / jbc.M110.107292 . PMC 2930743 . PMID 20566642 .
- ^ Yamamoto J, Ikeda Y, Iguchi H, Fujino T, Tanaka T, Asaba H, Iwasaki S, Ioka RX, Kaneko IW, Magoori K, Takahashi S, Mori T, Sakaue H, Kodama T, Yanagisawa M, Yamamoto TT, Ito S , Sakai J (abril de 2004). "Un factor Kruppel-like KLF15 contribuye a la activación transcripcional inducida por el ayuno del gen de la acetil-CoA sintetasa mitocondrial AceCS2" . J. Biol. Chem . 279 (17): 16954–62. doi : 10.1074 / jbc.M312079200 . PMID 14960588 .
- ^ Wade HE, Kobayashi S, Eaton ML, Jansen MS, Lobenhofer EK, Lupien M, Geistlinger TR, Zhu W, Nevins JR, Brown M, Otteson DC, McDonnell DP (abril de 2010). "Regulación multimodal de la expresión del gen E2F1 por progestinas" . Mol. Célula. Biol . 30 (8): 1866–77. doi : 10.1128 / MCB.01060-09 . PMC 2849472 . PMID 20123965 .
- ^ Fisch S, Gray S, Heymans S, Haldar SM, Wang B, Pfister O, Cui L, Kumar A, Lin Z, Sen-Banerjee S, Das H, Petersen CA, Mende U, Burleigh BA, Zhu Y, Pinto YM, Pinto Y, Liao R, Jain MK (abril de 2007). "El factor 15 tipo Kruppel es un regulador de la hipertrofia de los cardiomiocitos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (17): 7074–9. Código Bibliográfico : 2007PNAS..104.7074F . doi : 10.1073 / pnas.0701981104 . PMC 1855421 . PMID 17438289 .
- ^ Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H (febrero de 2011). "Cruce entre el receptor de glucocorticoides y el sensor nutricional mTOR en el músculo esquelético". Cell Metab . 13 (2): 170–82. doi : 10.1016 / j.cmet.2011.01.001 . PMID 21284984 .
- ^ * Uchida S, Sasaki S, Marumo F (2001). "Aislamiento de un nuevo represor de dedos de zinc que regula el promotor CLC-K1 específico de riñón". Riñón Int . 60 (2): 416-21. doi : 10.1046 / j.1523-1755.2001.060002416.x . PMID 11473619 .
- ^ Takashima M, Ogawa W, Hayashi K, Inoue H, Kinoshita S, Okamoto Y, Sakaue H, Wataoka Y, Emi A, Senga Y, Matsuki Y, Watanabe E, Hiramatsu R, Kasuga M (julio de 2010). "Papel de KLF15 en la regulación de la gluconeogénesis hepática y la acción de la metformina" . Diabetes . 59 (7): 1608-15. doi : 10.2337 / db09-1679 . PMC 2889759 . PMID 20393151 .
- ^ Haldar SM, Lu Y, Jeyaraj D, Kawanami D, Cui Y, Eapen SJ, Hao C, Li Y, Doughman YQ, Watanabe M, Shimizu K, Kuivaniemi H, Sadoshima J, Margulies KB, Cappola TP, Jain MK (abril de 2010 ). "La deficiencia de Klf15 es un vínculo molecular entre la insuficiencia cardíaca y la formación de aneurismas aórticos" . Sci Transl Med . 2 (26): 26ra26. doi : 10.1126 / scitranslmed.3000502 . PMC 3003709 . PMID 20375365 .
- ^ Mori T, Sakaue H, Iguchi H, Gomi H, Okada Y, Takashima Y, Nakamura K, Nakamura T, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Matsuki Y, Ogawa W, Hiramatsu R, Kasuga M (abril de 2005). "Papel del factor 15 similar a Krüppel (KLF15) en la regulación transcripcional de la adipogénesis" . J. Biol. Chem . 280 (13): 12867–75. doi : 10.1074 / jbc.M410515200 . PMID 15664998 .
- ^ Mas C, Lussier-Price M, Soni S, Morse T, Arseneault G, Di Lello P, Lafrance-Vanasse J, Bieker JJ, Omichinski JG (junio de 2011). "Caracterización estructural y funcional de un dominio de activación atípico en el factor eritroide Kruppel-like (EKLF)" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (26): 10484–9. Código bibliográfico : 2011PNAS..10810484M . doi : 10.1073 / pnas.1017029108 . PMC 3127900 . PMID 21670263 .
- ^ Zhou J, Tan T, Tian Y, Zheng B, Ou JH, Huang EJ, Yen TS (julio de 2011). "El factor 15 similar a Krüppel activa la expresión y replicación del gen del virus de la hepatitis B" . Hepatología . 54 (1): 109–21. doi : 10.1002 / hep.24362 . PMC 3125411 . PMID 21503941 .
- ^ Jeyaraj D, Haldar SM, Wan X, McCauley MD, Ripperger JA, Hu K, Lu Y, Eapen BL, Sharma N, Ficker E, Cutler MJ, Gulick J, Sanbe A, Robbins J, Demolombe S, Kondratov RV, Shea SA , Albrecht U, Wehrens XH, Rosenbaum DS, Jain Mukesh K (2012). "Los ritmos circadianos gobiernan la repolarización cardíaca y la arritmogénesis" . Naturaleza . 483 (7387): 96–99. Código Bibliográfico : 2012Natur.483 ... 96J . doi : 10.1038 / nature10852 . PMC 3297978 . PMID 22367544 .
- ^ http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-05/aeco-mft050912.php
Otras lecturas
- Kanazawa A, Kawamura Y, Sekine A y col. (2005). "Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen que codifica el factor 7 similar a Krüppel están asociados con la diabetes tipo 2" . Diabetologia . 48 (7): 1315-22. doi : 10.1007 / s00125-005-1797-0 . PMID 15937668 .
- Otteson DC, Lai H, Liu Y, Zack DJ (2005). "Los dominios de dedos de zinc del represor transcripcional KLF15 se unen a múltiples sitios en los promotores de rodopsina e IRBP, incluidos los elementos represores ricos en CRS-1 y G" . BMC Mol. Biol . 6 : 15. doi : 10.1186 / 1471-2199-6-15 . PMC 1182371 . PMID 15963234 .
- Gutiérrez-Aguilar R, Benmezroua Y, Vaillant E, et al. (2007). "Análisis de variantes de genes de la familia de factores de transcripción KLF en diabetes tipo 2" . BMC Med. Genet . 8 : 53. doi : 10.1186 / 1471-2350-8-53 . PMC 1994949 . PMID 17688680 .
- Yamamoto K, Sakaguchi M, Medina RJ, et al. (2010). "Regulación transcripcional de un gen específico de adipocito marrón, UCP1, por KLF11 y KLF15". Biochem. Biophys. Res. Comun . 400 (1): 175–80. doi : 10.1016 / j.bbrc.2010.08.039 . PMID 20709022 .