En genética molecular , la familia de factores de transcripción similar a Krüppel ( KLF ) es un conjunto de proteínas eucariotas C2H2 de unión al ADN con dedos de zinc que regulan la expresión génica . Esta familia se ha ampliado para incluir también el factor de transcripción Sp y proteínas relacionadas, formando la familia Sp / KLF . [1]
Miembros
Los siguientes genes humanos codifican factores similares a Kruppel: KLF1 , KLF2 , KLF3 , KLF4 , KLF5 , KLF6 , KLF7 , KLF8 , KLF9 , KLF10 , KLF11 , KLF12 , KLF13 , KLF14 , KLF15 , KLF16 , KLF17
Los siguientes genes son factores Sp: Sp1 , Sp2 , Sp3 , [2] Sp4 , Sp5 , Sp6 , Sp7 , Sp8 y Sp9 .
Tenga en cuenta que aunque KLF14 era un alias de Sp6 ( Q3SY56 ), ahora se refiere a una proteína ( Q8TD94 ) derivada de KLF16 por un evento de retrotransposón. [3]
Función y propiedades
KLF / Sps son una familia de factores de transcripción que contienen tres motivos estructurales de dedos de zinc tipo C2H2 carboxilo-terminal ( C-terminal ) que se unen a las regiones ricas en GC en el ADN y regulan diversas funciones celulares, como la proliferación , diferenciación y apoptosis , así como el desarrollo y homeostasis de varios tipos de tejido. El extremo C-terminal se une a las regiones promotora y potenciadora de un gen. Cada KLF también tiene un extremo amino-terminal ( N-terminal ) único que actúa como el dominio funcional que le permite unirse específicamente a un determinado socio. Los KLF comparten la función similar de regulación de la transcripción mediante el reclutamiento de proteínas reguladoras . Estos factores de transcripción tienen una homología estructural conservada entre especies de mamíferos, que permiten una función similar debido a motivos de interacción de proteínas similares en los dominios N-terminales. El extremo C-terminal también está muy conservado, ya que tanto el primer dedo de zinc como el segundo tienen 25 aminoácidos, mientras que el tercero tiene 23 aminoácidos. Cada uno de los tres dedos de zinc reconoce tres pares de bases únicos para sus sitios de unión al ADN, que juntos forman la forma general NCR CRC CCN (donde N es cualquier base y R es una purina). Existe alguna evidencia de que los aminoácidos cargados positivamente dentro de los tres dedos de zinc pueden contribuir a localizar la proteína en el Núcleo. [5] El extremo N-terminal permite la unión de varios coactivadores , correpresores y modificadores . [4] Todos los miembros de la familia comparten la firma de dedos de zinc KLF-DBD y usan un 9aaTAD . [3]CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH
Los KLF se dividen en tres subgrupos; El grupo 1 (KLF 3,8 y 12) son represores mediante la interacción con la proteína de unión C-terminal 1 y 2 ( CtBP1 y CtBP2 ). El grupo 2 (KLF 1, 2, 4, 5, 6 y 7) son activadores de la transcripción . El grupo 3 (KLF 9,10,11,13,12 y 16) tiene actividad represora a través de la interacción con el correpresor transcripcional común, Sin3A . Los KLF 15 y 17 están relacionados de forma lejana sin ningún motivo definido de interacción de proteínas. [4]
Los miembros de la familia Sp se separaron de los KLF desde Filozoa . Por lo general, se dividen en dos grupos de Sp1-4 y Sp5-9. Una de las firmas es el "cuadro Btd" que CxCPxC
precede al KLF-DBD. [3]
Mecanismos evolutivos y bioquímicos.
La proliferación de genes KLF, presumiblemente de un KLF ancestral, también es interesante. En algunos casos, diferentes miembros de la familia se expresan en diferentes tejidos. El primer KLF, KLF1 , originalmente conocido como Erythroid KLF (EKLF) se expresa solo en glóbulos rojos y megacariocitos . Impulsa la diferenciación de los glóbulos rojos y reprime la formación de megacariocitos. Parece que ha surgido como un miembro de la familia KLF que tiene un papel particular en estos dos linajes sanguíneos. [6] Otros KLF se expresan de manera más amplia y existen interacciones entre los miembros de la familia. KLF3, por ejemplo, es impulsado por KLF1 al igual que KLF8 . [7] Por otro lado, KLF3 reprime KLF8 . Dicha regulación cruzada ocurre ampliamente en familias de factores de transcripción. Muchos genes de factores de transcripción regulan sus propios promotores y cuando un gen se duplica durante la evolución, a menudo se produce una regulación cruzada. La regulación cruzada puede garantizar que se supervise y controle la cantidad total de KLF en la celda.
Finalmente, las funciones biológicas de los KLF son de gran interés. KLF1 es un factor muy importante en la biología de los glóbulos rojos. Las mutaciones humanas que ocurren naturalmente en el gen KLF1 se han asociado con la des-represión del gen de la globina fetal. [8] KLF2 (originalmente Lung KLF [9] ) también tiene un papel en la expresión del gen de la globina embrionaria , [10] al igual que KLF3 (originalmente KLF básico). KLF3 también tiene funciones en la formación de adipocitos o grasas y en los linfocitos B. Recientemente, se demostró que KLF3 es importante en el desarrollo del corazón. KLF4 (originalmente Gut KLF) es un gen importante en el intestino y la piel, pero más recientemente se ha convertido en uno de los cuatro genes que pueden reprogramar las células del cuerpo para convertirlas en células madre. [KLF4] es uno de los llamados cuatro factores de transcripción mágicos, KLF4 , Oct4, Sox2 y Myc. KLF5 , como KLF3 , es importante en los adipocitos [11] y KLF6 es un importante gen supresor de tumores, que a menudo está mutado en los cánceres de próstata. [12]
Factor 3 similar a Krüppel
KLF3 tiene un motivo corto en el extremo N (de la forma Prolina-Isoleucina-Aspartato-Leucina-Serina o PIDLS) que recluta CtBP1 y 2. [13] CtBP a su vez recluta enzimas modificadoras de histonas. Aporta histonas desacetilasas, histonas desmetilasas e histonas metilasas, que se cree que eliminan las marcas de cromatina activa y establecen marcas represivas para eliminar la expresión génica.
Factores 4 y 5 similares a Krüppel
Klf4, también conocido como factor similar a Krüppel enriquecido en el intestino (GKLF), actúa como un activador o represor transcripcional según el contexto del promotor y / o la cooperación con otros factores de transcripción. Por ejemplo, Klf4 transactiva el promotor iNOS en cooperación con p65 ( RelA ) y el promotor p21Cip1 / Waf1 en cooperación con p53 , pero suprime directamente el promotor p53 e inhibe la actividad del promotor de la ornitina descarboxilasa ( ODC ) al competir con la especificidad de la proteína-1. ( Sp-1 ). Klf4 también interactúa con los coactivadores de la transcripción p300 / CBP . A Klf5, también conocido como factor similar a Krüppel enriquecido intestinal (IKLF) o proteína de unión al elemento de transcripción básico 2 (Bteb2), se le ha asignado una actividad de activación puramente transcripcional, pero, similar a Klf4, se une a p300 que acetila el primer dedo de zinc que función de activación. Es importante destacar que para Klf4 y Klf5, los aminoácidos que se prevé que interaccionen con el ADN son idénticos y los dos compiten por el mismo elemento CACCC o secuencia rica en GC de la región promotora del gen para regular la proliferación celular o la expresión génica exaltada por diferenciación. Klf4 y Klf5 pueden actuar de forma antagónica durante la proliferación celular, la diferenciación y la activación del promotor, ya sea mediante competencia directa o mediante alteraciones en su propia expresión génica. La expresión de Klf4 en células epiteliales intestinales posmitóticas diferenciadas terminalmente en oposición a las células de la cripta en proliferación que contienen altos niveles de Klf5 es un ejemplo de tales efectos opuestos. Klf4 inhibe la proliferación mediante la activación de p21Cip1 / Waf1 y la supresión directa de la expresión génica de ciclina D1 y ciclina B1 . Ambas proteínas Klf4 y Klf5 actúan sobre el promotor Klf4 donde Klf4 aumenta la expresión y Klf5 disminuye la expresión del ARNm de Klf4. La vía de la señal Wnt / APC también juega un papel importante en la regulación de la expresión de KLF4. LOH , mutaciones puntuales en la región codificante y la hipermetilación del promotor son las principales causas del silenciamiento del gen klf4.
En el sistema vascular
Klf4 está regulado al alza en la lesión vascular. Reprime drásticamente la activación de la expresión génica inducida por SRF / miocardina e inhibe directamente la expresión génica de la miocardina en las células del músculo liso vascular (CMLV), inhibiendo así la transición a un fenotipo proliferativo. Además, Klf4 se ha identificado como un gen antiproliferativo que responde al estrés por cizallamiento, y la sobreexpresión forzada de Klf4 en las CMLV induce la detención del crecimiento. Por tanto, Klf4 puede ser un factor protector importante en estados patológicos afectados por el esfuerzo cortante, como trombosis , reestenosis y aterosclerosis . Klf4 también media la respuesta vascular al óxido nítrico (NO) activando los promotores de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en las células endoteliales y la proteína quinasa 1α / proteína quinasa G 1α ( PKG 1α ) dependiente de cGMP en las CMLV. PKG 1α es activado por NO y media la relajación de VSMC. Este efecto trans-activador de Klf4 sobre el promotor PKG 1α es inhibido por la polimerización de actina inducida por RhoA, posiblemente a través de la regulación de actina G de un coactivador o correpresor de Klf4. Las vías de señalización de RhoA y la activación de RhoA están implicadas en la hipertensión y el aumento de la resistencia vascular, lo que hasta cierto punto puede explicarse por esta interacción con Klf4 y sus efectos sobre la respuesta al NO. Klf5 no tiene ningún efecto sobre el promotor PKG 1α, aunque la expresión de proteínas y la localización nuclear de Klf5 fueron similares a las de Klf4.
En el miocardio
Se sabe poco de los Klf en el miocardio. Klf5 activa el promotor del factor de crecimiento derivado de plaquetas agonista hipertrófico ( PDGFA ) en fibroblastos cardíacos, un factor previamente identificado como regulado al alza por ET-1, y los heterocigotos de ratones transgénicos Klf5 +/- (descritos anteriormente) exhibieron menos fibrosis e hipertrofia cardíaca cuando se estimularon con angiotensina II en comparación con los controles. Klf5 en sí mismo está regulado por el gen temprano inmediato egr-1 en las CMLV, que, si se regula de manera similar en el cardiomiocito, coloca a Klf5 potencialmente en una posición para coordinar la respuesta aguda al estrés externo y la remodelación tisular en el miocardio .
En ingeniería genómica
La comprensión de la estructura y función de los KLF ha informado el diseño de factores de transcripción artificiales. Se pueden construir dedos artificiales de zinc para reconocer sitios elegidos en el ADN y se pueden agregar dominios funcionales artificiales para activar o reprimir genes que contienen estos sitios.
Referencias
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enlaces externos
- Factores de transcripción + tipo Kruppel en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Generación de células iPS a partir de MEFS mediante la expresión forzada de Sox-2, Oct-4, c-Myc y Klf4
- PTHR23235 : familia PANTHER que abarca KLF / Sp