Las calicreínas son un subgrupo de serina proteasas , enzimas capaces de escindir enlaces peptídicos en proteínas. En los seres humanos, la calicreína plasmática ( KLKB1 ) no tiene un parálogo conocido , mientras que las peptidasas relacionadas con la calicreína tisular ( KLK ) codifican una familia de quince serina proteasas estrechamente relacionadas. Estos genes se localizan en el cromosoma 19q 13, formando el grupo contiguo más grande de proteasas dentro del genoma humano. Las calicreínas son responsables de la coordinación de diversas funciones fisiológicas, incluida la presión arterial , la licuefacción del semen y la descamación de la piel .
Ocurrencia
En 1934, Eugen Werle informó haber encontrado una sustancia en el páncreas de humanos y varios animales en cantidades tan grandes que el páncreas podría tomarse como lugar de origen. Lo llamó calicreína, derivado de la palabra griega para páncreas. Desde entonces, se han encontrado enzimas similares en los fluidos biológicos de humanos y otros mamíferos, así como en algunos venenos de serpientes. [1]
Veneno
La oruga conocida como Lagoa crispata contiene glándulas venenosas unidas a espinas hipodérmicas, que producen e inyectan veneno que se ha caracterizado como calicreína en la naturaleza. [2]
El veneno de los solenodontes y algunas musarañas, como la musaraña de cola corta del norte, consisten en múltiples serina proteasas parálogas de calicreína 1 ( KLK1 ), que evolucionan independientemente , que causan efectos hipotensores in vivo . [3] [4]
Calicreína plasmática
El gen KLKB1 que codifica la calicreína plasmática se encuentra en el cromosoma 4q 34-35. Se sintetiza como un precursor inactivo, precalicreína , que debe someterse a un procesamiento proteolítico para activarse. Esto se ve facilitado por el factor XII , PRCP u otros estímulos.
La calicreína plasmática libera cininas ( bradicinina y calidina ) de los cininógenos , [5] [6] péptidos responsables de la regulación de la presión arterial y la activación de la inflamación. También es capaz de generar plasmina a partir del plasminógeno :
Estructura
La calicreína es homóloga al factor XI y consta de cuatro dominios de manzana y un dominio de serina proteasa .
Calicreínas tisulares
A diferencia de la calicreína plasmática, las calicreínas tisulares (KLK) se expresan en todo el cuerpo humano y desempeñan diversas funciones fisiológicas. Como algunas calicreínas pueden catalizar la activación de otras calicreínas, varias cascadas que involucran a estas proteasas se han implicado en la regulación de las funciones homeostáticas.
Función
De manera similar a KLKB1, tres calicreínas tisulares KLK1 , KLK2 y KLK12 también participan en la regulación de la presión arterial a través de la activación de bradicinina. [7] KLK2, KLK3 , KLK4 , KLK5 y KLK14 se expresan en la próstata y se cree que son responsables de regular la licuefacción del semen a través de la hidrólisis de la seminogelina. [8] [9] Es probable que la descamación de la piel esté controlada por KLK5, KLK7 y KLK14, que se expresan en la capa más externa de la epidermis y escinden las proteínas de adhesión celular. [10] Además, KLK6 y KLK8 están asociados con la plasticidad neuronal en el sistema nervioso central. [11]
Genes
Hay 15 calicreínas de tejido humano conocidas: KLK1 , KLK2 , KLK3 , KLK4 , KLK5 , KLK6 , KLK7 , KLK8 , KLK9 , KLK10 , KLK11 , KLK12 , KLK13 , KLK14 , KLK15
Significación clínica
Las peptidasas relacionadas con la calicreína son objeto de una investigación activa por parte de los investigadores de fármacos como posibles biomarcadores del cáncer. [12] [13]
El antígeno prostático específico (PSA; hk3, gen 3 de la calicreína humana) y la calicreína glandular humana (hK2) se utilizan como marcadores tumorales para el cáncer de próstata.
Ecallantide , lanadelumab y berotralstat son medicamentos aprobados por la FDA que inhiben la calicreína y pueden usarse para controlar el angioedema hereditario .
Ver también
- Precalicreína
- Sistema de kinin-calicreína
- Kinin
- Aprotinina
- Lista de afecciones cutáneas
Referencias
- ^ Raspi G (septiembre de 1996). "Calicreína y proteinasas similares a calicreína: purificación y determinación por métodos cromatográficos y electroforéticos" (PDF) . J. Chromatogr. B . 684 (1–2): 265–87. doi : 10.1016 / 0378-4347 (96) 00144-2 . PMID 8906477 .
- ^ Lamdin JM, Howell DE, Kocan KM y col. (Septiembre de 2000). "La estructura del cabello venenoso, el veneno y el ciclo de vida de Lagoa crispata , una oruga de puss de Oklahoma". Toxicon . 38 (9): 1163–89. doi : 10.1016 / s0041-0101 (99) 00195-6 . PMID 10736472 .
- ^ Casewell NR, Petras D, Card DC, et al. (Diciembre de 2019). "El genoma de Solenodon revela la evolución convergente del veneno en mamíferos eulipotyphlan" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (51): 25745-25755. doi : 10.1073 / pnas.1906117116 . PMID 31772017 .
- ^ Kita M, Okumura Y, Ohdachi SD, et al. (Febrero de 2005). "Purificación y caracterización de la blarinasina, una nueva proteasa tisular similar a la calicreína de la musaraña de cola corta Blarina brevicauda: estudios comparativos con la toxina blarina". Química biológica . 386 (2): 177–82. doi : 10.1515 / BC.2005.022 . hdl : 2115/7398 . PMID 15843162 .
- ^ Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K (marzo de 1992). "Biorregulación de quininas: calicreínas, cininógenos y quininasas" . Pharmacol. Rev . 44 (1): 1–80. PMID 1313585 .
- ^ Stefan Offermanns; Walter Rosenthal (2008). Enciclopedia de farmacología molecular . Saltador. págs. 673–. ISBN 978-3-540-38916-3. Consultado el 11 de diciembre de 2010 .
- ^ Giusti B, Serratì S, Margheri F, et al. (Noviembre de 2005). "El patrón de calicreína de tejido antiangiogénico de las células endoteliales en la esclerosis sistémica" . Artritis Rheum . 52 (11): 3618-28. doi : 10.1002 / art.21383 . PMID 16255054 .
- ^ Michael IP, Pampalakis G, Mikolajczyk SD, et al. (Mayo de 2006). "La calicreína 5 de tejido humano es un miembro de una ruta en cascada proteolítica involucrada en la licuefacción del coágulo seminal y potencialmente en la progresión del cáncer de próstata" . J Biol Chem . 281 (18): 12743–50. doi : 10.1074 / jbc.M600326200 . PMID 16517595 .
- ^ Emami N, Diamandis EP (febrero de 2008). "La peptidasa 14 relacionada con la calicreína humana (KLK14) es un nuevo componente activador de la cascada proteolítica de KLK. Posible función en el plasma seminal y la piel" . J Biol Chem . 283 (6): 3031–41. doi : 10.1074 / jbc.M707253200 . PMID 18056261 .
- ^ Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (agosto de 2009). "Los roles emergentes de las cascadas de serina proteasa en la epidermis". Trends Biochem Sci . 34 (9): 453–63. doi : 10.1016 / j.tibs.2009.08.001 . PMID 19726197 .
- ^ Tamura H, Ishikawa Y, Hino N y col. (Febrero de 2006). "La neuropsina es esencial para los procesos tempranos de adquisición de memoria y potenciación colateral a largo plazo de Schaffer en hipocampo de ratón adulto in vivo" . J Physiol . 570 (3): 541–51. doi : 10.1113 / jphysiol.2005.098715 . PMC 1479887 . PMID 16308352 .
- ^ Borgoño CA, Diamandis EP (noviembre de 2004). "Los roles emergentes de las calicreínas del tejido humano en el cáncer". Nat. Rev. Cancer . 4 (11): 876–90. doi : 10.1038 / nrc1474 . PMID 15516960 .
- ^ Diamandis EP, Yousef GM (agosto de 2002). "Calicreínas de tejido humano: una familia de nuevos biomarcadores de cáncer" . Clin. Chem . 48 (8): 1198-205. PMID 12142373 .
enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.212
- Calicreínas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .