La proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor alfa-2-macroglobulina ( A2MR ), receptor de apolipoproteína E ( APOER ) o grupo de diferenciación 91 ( CD91 ), es una proteína que forma un receptor que se encuentra en el plasma. membrana de las células implicadas en la endocitosis mediada por receptores . En los seres humanos, la proteína LRP1 está codificada por el gen LRP1 . [5] [6] [7] LRP1 también es una señalización claveproteínas y, por tanto, implicadas en diversos procesos biológicos, como el metabolismo de las lipoproteínas y la motilidad celular , y enfermedades , como las enfermedades neurodegenerativas , la aterosclerosis y el cáncer . [8] [9]
LRP1 |
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![Proteína LRP1 PDB 1cr8.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1CR8 , 1D2L , 1J8E , 2FYJ , 2FYL , 2KNX , 2KNY |
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Identificadores |
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Alias | LRP1 , A2MR, APOER, APR, CD91, IGFBP3R, LRP, LRP1A, TGFBR5, proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 1, proteína 1 relacionada con el receptor de LDL, KPA, IGFBP3R1, IGFBP-3R |
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Identificaciones externas | OMIM : 107770 MGI : 96828 HomoloGene : 1744 GeneCards : LRP1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 12 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 12 (humano) [1] |
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| Banda | 12q13.3 | Comienzo | 57.128.483 pb [1] |
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Final | 57.213.361 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 10 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 10 (ratón) [2] |
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| Banda | 10 | 10 D3 | Comienzo | 127,538,161 pb [2] |
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Final | 127,621,148 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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![PBB GE LRP1 200785 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE LRP1 200784 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la unión de iones de calcio • apolipoproteína unión • lipoproteína de unión al receptor de partícula • GO: 0032403 complejo de unión que contiene proteína • unión de iones metálicos • proteasa de unión • GO: proteína 0001948 unión • lipoproteína de baja densidad la actividad del receptor de partícula • unión de ARN • unión amiloide-beta • la actividad del receptor scavenger • actividad correceptor • la actividad del receptor alfa-2 macroglobulina • apolipoproteína la actividad del receptor • clathrin de unión de cadena pesada • señalización actividad del receptor • actividad del receptor de carga • heparán sulfato proteoglicano de unión
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Componente celular | • Componente integral de la membrana • Membrana de vesícula endocítica • Endosoma • Membrana • Adhesión focal • Complejo receptor • Membrana plasmática • Componente integral de la membrana plasmática • Membrana lisosomal • Cuerpo celular neuronal • Dendrita • Nucleolo • Fosa recubierta de clatrina • Vesícula recubierta de clatrina • núcleo • citoplasma • citosol • endosoma temprano • membrana plasmática basolateral • compartimento que responde a la insulina • cono de crecimiento axonal • parte apical de la célula • complejo proteico de la membrana plasmática
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Proceso biológico | • Proceso metabólico de las lipoproteínas • Regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • Regulación negativa de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas • Regulación negativa del desarrollo de la proyección neuronal • Endocitosis • Regulación de la organización del citoesqueleto de actina • Regulación de la actividad de la fosfolipasa A2 • Beta amiloide aclaramiento • regulación negativa de la vía de señalización Wnt • envejecimiento • regulación negativa de la migración de las células del músculo liso • regulación positiva del transporte de lípidos • endocitosis mediada por receptores • morfogénesis de la aorta • proceso metabólico retinoide • regulación del transporte de colesterol • regulación positiva del transporte de proteínas • célula apoptótica aclaramiento • multicelular desarrollo organismo • la proteína quinasa C-activación de ruta de señalización de receptor acoplado a proteína G • regulación positiva de eflujo de colesterol • cerebral cortex desarrollo • proliferación población de células • lipoproteína de transporte • regulación de la matriz extracelular desmontaje • ac astrocito tivación involucrada en la respuesta inmune • metabolismo de lípidos • fagocitosis • regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico • regulación negativa de la adhesión celular-sustrato • regulación positiva de la muerte celular • regulación positiva del desarrollo de la proyección neuronal • internalización del receptor • regulación positiva de la unión a proteínas • positiva regulación de la secreción de insulina implicada en la respuesta celular al estímulo de la glucosa • regulación negativa del proceso apoptótico • proceso catabólico de lípidos celulares • transcitosis • regulación positiva de la extensión del axón • regulación positiva de la endocitosis • regulación positiva de la extensión del axón implicada en la regeneración • regulación positiva del brote colateral del axón lesionado • regulación positiva de la fagocitosis • regulación negativa de la concentración de iones calcio citosólico • regulación negativa del ensamblaje de adhesión focal • regulación negativa de la muerte celular • quimioatracción del axón • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • amiloide-bet un aclaramiento por transcitosis • aclaramiento de beta-amiloide por proceso catabólico celular • regulación positiva de la migración de células de Schwann • regulación positiva del aclaramiento de beta-amiloide • regulación positiva de la localización de proteínas en la membrana plasmática • regulación positiva de la importación de colesterol • respuesta celular a beta-amiloide • regulación positiva de la migración de las células del músculo liso asociada a los vasos • regulación positiva del proceso catabólico de la proteína lisosomal • transporte lisosomal
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 57,13 - 57,21 Mb | Crónicas 10: 127,54 - 127,62 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El gen LRP1 codifica una proteína precursora de 600 kDa que es procesada por furina en el complejo trans- Golgi , lo que da como resultado una cadena alfa de 515 kDa y una cadena beta de 85 kDa asociadas de forma no covalente . [8] [10] [11] Como miembro de la familia LDLR , LRP1 contiene repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, repeticiones de EGF (gen) , dominios de hélice β, un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico . [9] El dominio extracelular de LRP1 es la cadena alfa, que comprende cuatro dominios de unión a ligando (numerados I-IV) que contienen dos, ocho, diez y once repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, respectivamente. [8] [9] [10] [11] Estas repeticiones se unen a proteínas de la matriz extracelular , factores de crecimiento , proteasas , complejos inhibidores de proteasa y otras proteínas involucradas en el metabolismo de las lipoproteínas . [8] [9] De los cuatro dominios, II y IV se unen a la mayoría de los ligandos de la proteína. [11] Las repeticiones de EGF y los dominios de la hélice β sirven para liberar ligandos en condiciones de pH bajo , como en el interior de los endosomas , con la propulsión de la hélice β para desplazar el ligando en las repeticiones de unión del ligando. [9] El dominio transmembrana es la cadena β, que contiene una cola citoplásmica de 100 residuos . Esta cola contiene dos motivos NPxY que son responsables de la función de la proteína en la endocitosis y la transducción de señales . [8]
LRP1 es un miembro de la familia LDLR y se expresa de forma ubicua en múltiples tejidos , aunque es más abundante en células de músculo liso vascular (CML), hepatocitos y neuronas . [8] [9] LRP1 desempeña un papel clave en la señalización intracelular y la endocitosis, lo que lo implica en muchos procesos celulares y biológicos, incluido el metabolismo de lípidos y lipoproteínas , degradación de proteasas , regulación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , maduración y reciclaje de integrinas , regulación del tono vascular, regulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica , crecimiento celular , migración celular , inflamación y apoptosis , así como enfermedades tales como enfermedades neurodegenerativas, aterosclerosis y cáncer. [7] [8] [9] [10] [11] Para elaborar, LRP1 contribuye principalmente a regular la actividad de las proteínas mediante la unión de proteínas diana como correceptor , junto con proteínas integrales de membrana o proteínas adaptadoras como uPA , al lisosoma por degradación. [9] [10] [11] En el metabolismo de las lipoproteínas, la interacción entre LRP1 y APOE estimula una vía de señalización que conduce a niveles elevados de cAMP intracelular , aumento de la actividad de la proteína quinasa A , inhibición de la migración de SMC y, en última instancia, protección contra la enfermedad vascular . [9] Mientras que la LRP1 unida a la membrana realiza la eliminación endocítica de proteasas e inhibidores, la escisión proteolítica de su ectodominio permite que la LRP1 libre compita con la forma unida a la membrana y evite su eliminación. [8] Varias sheddasas han sido implicadas en la escisión proteolítica de LRP1 como ADAM10, [12] ADAM12, [13] ADAM17 [14] y MT1-MMP. [13] LRP1 también se endocitosa continuamente desde la membrana y se recicla de nuevo a la superficie celular. [9] Aunque el papel de LRP1 en la apoptosis no está claro, es necesario que el tPA se una a LRP1 para desencadenar la cascada de señales ERK1 / 2 y promover la supervivencia celular. [15]
Enfermedad de Alzheimer
Las neuronas necesitan colesterol para funcionar. El colesterol es importado a la neurona por la apolipoproteína E ( apoE ) a través de los receptores LRP1 en la superficie celular. Se ha teorizado que un factor causal en la enfermedad de Alzheimer es la disminución de LRP1 mediada por el metabolismo de la proteína precursora amiloide, lo que conduce a una disminución del colesterol neuronal y al aumento de la beta amiloide. [dieciséis]
LRP1 también está implicado en la eliminación eficaz de Aβ desde el cerebro a la periferia a través de la barrera hematoencefálica . [17] [18] LRP1 media las vías que interactúan con los astrocitos y pericitos, que están asociados con la barrera hematoencefálica. En apoyo de esto, la expresión de LRP1 se reduce en las células endoteliales como resultado del envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer en humanos y modelos animales de la enfermedad. [19] [20] Este mecanismo de depuración está modulado por las isoformas de apoE , y la presencia de la isoforma de apoE4 resulta en una reducción de la transcitosis de Aβ en modelos in vitro de la barrera hematoencefálica. [21] El aclaramiento reducido parece ser, al menos en parte, como resultado de un aumento en el desprendimiento del ectodominio de LRP1 por las sheddasas, lo que resulta en la formación de LRP1 soluble que ya no es capaz de transcitar los péptidos Aβ. [22]
Además, la acumulación excesiva de cobre en el cerebro se asocia con una eliminación reducida de beta amiloide mediada por LRP1 a través de la barrera hematoencefálica . Este aclaramiento defectuoso puede contribuir a la acumulación de beta amiloide neurotóxico que se cree que contribuye a la enfermedad de Alzheimer. [23]
Enfermedad cardiovascular
Los estudios han dilucidado diferentes roles para LRP1 en procesos celulares relevantes para la enfermedad cardiovascular. La aterosclerosis es la causa principal de enfermedades cardiovasculares como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. En el hígado, la LRP1 es importante para la eliminación de lipoproteínas aterogénicas (restos de quilomicrones, VLDL) y otros ligandos proaterogénicos de la circulación. [24] [25] LRP1 tiene una función independiente del colesterol en la aterosclerosis al modular la actividad y la localización celular del PDGFR-β en las células del músculo liso vascular . [26] [27] Finalmente, LRP1 en macrófagos tiene un efecto sobre la aterosclerosis a través de la modulación de la matriz extracelular y las respuestas inflamatorias. [28] [29]
Cáncer
LRP1 participa en la tumorigénesis y se propone que sea un supresor de tumores. En particular, LRP1 funciona para eliminar proteasas como la plasmina , el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y las metaloproteinasas , lo que contribuye a la prevención de la invasión del cáncer , mientras que su ausencia está relacionada con una mayor invasión del cáncer. Sin embargo, los mecanismos exactos requieren más estudios, ya que otros estudios han demostrado que LRP1 también puede promover la invasión del cáncer. Un posible mecanismo para la función inhibidora de LRP1 en el cáncer implica la endocitosis dependiente de LRP1 del 2'-hidroxicinamaldehído (HCA), lo que da como resultado una disminución de los niveles de pepsina y, en consecuencia, la progresión del tumor. [9] Alternativamente, LRP1 puede regular el desmontaje de la adhesión focal de las células cancerosas a través de las vías ERK y JNK para ayudar a la invasión. [8] Además, LRP1 interactúa con PAI-1 para reclutar mastocitos (MC) e inducir su desgranulación , lo que resulta en la liberación de mediadores de MC, la activación de una respuesta inflamatoria y el desarrollo de glioma . [10]
Se ha demostrado que LRP1 interactúa con:
- A2-Macroglobulina , [9]
- β - proteína precursora de amiloide , [9]
- APBB1 , [30]
- APOE , [9] [31] [32]
- Aprotinina , [9]
- C1S / C1q inhibidor , [9]
- CALR , [9] [33]
- CD44 , [8]
- Quilomicrón , [9]
- Proteína Circumsporozoite , [9]
- Collectin , [9]
- Complemento C3 , [9]
- CTGF , [9]
- DLG4 , [34]
- Elastasa , [9]
- Factor IXa , [9]
- Factor VIIa , [9]
- Fibronectina , [9]
- Gentamicina , [9]
- GIPC1 , [34]
- Proteínas de choque térmico : gp96 , hsp70 , hsp90 , [35]
- cofactor de heparina II , [9]
- Lipasa hepática , [9]
- ITGB1BP1 , [34]
- Lactoferrina , [9]
- Lipoproteína lipasa , [9]
- LPL , [36] [37] [38]
- MAPK8IP1 , [34]
- MAPK8IP2 , [34]
- Midkine , [9]
- MMP13 , [8] [9]
- MMP2 , [8]
- MMP9 , [8] [9]
- Neuroserpin , [9]
- Nexin-1 , [9]
- NOS1AP , [34]
- PAI 2 , [8]
- PAI-1 , [8] [10]
- PDGF , [9]
- tPA , [8] [9]
- uPA , [8] [9]
- Polimixina B , [9]
- Inhibidor de la proteína C , [9]
- Exotoxina A de Pseudomonas , [9]
- RAP , [9]
- Ricina A, [9]
- SHC1 , [39] [40] y
- Proteína activadora de esfingolípidos , [9]
- SYNJ2BP . [34]
- Tat , [9]
- Trombina , [9]
- THBS1 , [9] [41] [42] [43]
- Trombospondina 2 , [9]
- TIMP1 , [8]
- TIMP2 , [8]
- TIMP3 , [8]
- Inhibidor de la vía del factor tisular , [9]
- PLATO , [44] [45]
- Factor de crecimiento transformante-β , [9]
- PLAUR , [46]
- VLDL , [9]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .