El software Lead Finder es una aplicación de química computacional para modelar interacciones proteína-ligando. Lead Finder se puede utilizar en estudios de acoplamiento molecular y para la evaluación cuantitativa de la unión de ligandos y la actividad biológica . Es gratis para usuarios académicos individuales no comerciales.
El software Lead Finder [1] es una solución integrada para simular la estructura y la afinidad de unión de los complejos proteína-ligando. El software combina el procesamiento automático de estructuras de proteínas, el acoplamiento proteína-ligando de precisión extra y el cálculo de la energía libre de unión del ligando. El algoritmo de acoplamiento original proporciona una tasa rápida de cálculos, que se puede ajustar fácilmente desde más rápido (para aplicaciones de detección virtual ) hasta un poco más lento y robusto, mientras que la función de puntuación única implementada en Lead Finder proporciona una precisión de cálculos insuperable. Lead Finder está diseñado para cumplir con los requisitos de los químicos computacionales y médicos involucrados en el descubrimiento de fármacos ., farmacólogos y toxicólogos involucrados en la evaluación de las propiedades de ADMET in silico, y bioquímicos y enzimólogos que trabajan en el modelado de interacciones proteína-ligando, especificidad enzimática y diseño racional de enzimas. La eficiencia del acoplamiento de ligandos y las estimaciones de energía de unión logradas por Lead Finder se deben al algoritmo de acoplamiento y a la representación de mayor precisión de las interacciones proteína-ligando.
Desde el punto de vista matemático, el acoplamiento de ligandos representa una búsqueda del mínimo global en la superficie multidimensional que describe la energía libre de la unión proteína-ligando. Con ligandos que tienen hasta 15-20 grados de libertad (enlaces que giran libremente) y una superficie de energía de naturaleza compleja, la búsqueda del óptimo global representa una tarea científica generalmente sin resolver. Para abordar este problema computacionalmente desafiante, Lead Finder aplica un enfoque único que combina la búsqueda de algoritmos genéticos , los procedimientos de optimización local y una explotación inteligente del conocimiento generado durante la ejecución de la búsqueda. La combinación racional de diferentes estrategias de optimización hace que Lead Finder sea eficiente en términos de muestreo grueso del espacio de fase del ligando y refinamiento de soluciones prometedoras.[ cita requerida ]
La representación extra precisa de las interacciones proteína-ligando implementada en la función de puntuación Lead Finder es el segundo componente (además del algoritmo de acoplamiento) del acoplamiento de ligando exitoso. La función de puntuación de Lead Finder se basa en una mecánica molecular semiempíricafuncional, que explica explícitamente diferentes tipos de interacciones moleculares. Las contribuciones de energía individuales se escalan con coeficientes empíricos para adaptarse a propósitos particulares: predicciones precisas de energía de enlace, clasificación de energía correcta de poses de ligando acoplado, clasificación correcta de compuestos activos e inactivos durante experimentos de detección virtual. Por estas razones, Lead Finder utiliza tres tipos distintos de funciones de puntuación basadas en el mismo conjunto de contribuciones de energía pero diferentes conjuntos de coeficientes de escala de energía.
La tasa de éxito de acoplamiento se comparó como un porcentaje de ligandos acoplados correctamente (para los cuales la pose mejor puntuada estaba dentro de 2 Å RMSD de las coordenadas del ligando de referencia) para un conjunto de complejos proteína-ligando extraídos de PDB . Se usó un conjunto de 407 complejos proteína-ligando para las mediciones actuales de la tasa de éxito del acoplamiento. Este conjunto de complejos se combinó a partir de conjuntos de prueba utilizados en estudios comparativos originales de programas de acoplamiento como: FlexX, [2] Glide SP, [3] Glide XP, [4] Gold, [5] [6] [7] LigandFit, [8] MolDock, [9] Surflex. [10]
La capacidad de Lead Finder para estimar la energía libre de la unión proteína-ligando se comparó con el conjunto de 330 complejos proteína-ligando diversos, que actualmente es el estudio de evaluación comparativa más extenso de este tipo. Lead Finder demostró una precisión única en la predicción de la energía de enlace (RMSD = 1,5 kcal/mol) combinada con una alta velocidad de cálculo (menos de un segundo por compuesto en promedio).