La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es una serie de reacciones orgánicas que producen indoles a partir de o-nitro toluenos 1 . [1] [2] [3] El primer paso es la formación de una enamina 2 usando N, N-dimetilformamida dimetil acetal y pirrolidina . [4] El indol 3 deseado se forma luego en un segundo paso por ciclación reductora .
En el esquema anterior, la ciclación reductora se efectúa mediante níquel Raney e hidrazina . El paladio sobre carbono e hidrógeno , el cloruro estannoso , el hidrosulfito de sodio [5] o el hierro en ácido acético [6] también son agentes reductores eficaces .
Mecanismo de reacción
En la formación inicial de enamina, la pirrolidina desplaza la dimetilamina (un gas) del dimetilacetal de dimetilformamida, produciendo un reactivo más reactivo . Los hidrógenos ligeramente ácidos del grupo metilo en el nitrotolueno se pueden desprotonizar en las condiciones básicas, y el carbanión resultante ataca para producir la enamina mostrada, con pérdida de metanol . La secuencia también se puede realizar sin pirrolidina, a través de la N, N-dimetil enamina, aunque los tiempos de reacción pueden ser mucho más largos en algunos casos. En el segundo paso, el grupo nitro se reduce a -NH 2 usando hidrógeno y un catalizador de níquel Raney, seguido de la ciclación y luego la eliminación de la pirrolidina. El hidrógeno se genera a menudo in situ mediante la descomposición espontánea del hidrato de hidrazina en H 2 y N 2 en presencia del níquel.
La reacción es un buen ejemplo de una reacción que fue ampliamente utilizada en la industria antes de que se publicara cualquier procedimiento en la literatura científica convencional. Muchos indoles son farmacológicamente activos , por lo que una buena síntesis de indol es importante para la industria farmacéutica . El proceso se ha convertido en una alternativa popular a la síntesis de indol de Fischer porque muchos orto-nitrotoluenos de partida están disponibles comercialmente o se fabrican fácilmente. Además, las reacciones se desarrollan con un alto rendimiento químico en condiciones suaves.
Las enaminas intermedias están relacionados electrónicamente a olefinas push-pull , que tiene un aceptor de electrones grupo nitro conjugado a un grupo donador de electrones. La conjugación extendida significa que estos compuestos suelen tener un color rojo intenso.
Variaciones
Ciclización reductora de dinitroestireno
La ciclación reductora de dinitroestirenos ( 1 ) ha demostrado su eficacia cuando otros métodos más comunes han fallado. [7]
La mayoría de los métodos de reducción estándar enumerados anteriormente tienen éxito con esta reacción.
Ver también
Referencias
- ^ Batcho, AD; Leimgruber, W. Patente de EE.UU. 3.732.245 y Patente de EE.UU. 3.976.639
- ^ Batcho, AD; Leimgruber, W. Organic Syntheses 1985,63, 214-220. (Artículo)
- ^ Clark, RD; Repke, DBHeterocycles 1984,22, 195-221. (Revisar)
- ^ Maehr, H .; Smallheer, JM J. Org. Chem. 1981,46, 1753. (doi:10.1021 / jo00321a053)
- ^ García, EE; Freidora, RIJ. Heterocycl. Chem. 1974,11, 219.
- ^ Ponticello, GS; Baldwin, JJJ. Org. Chem. 1979,44, 4003. (doi:10.1021 / jo01336a065)
- ^ Chen, B.-C .; Hynes, Jr., J .; Randit, CR; Zhao, R .; Skoumbourdis, AP; Wu, H .; Sundeen, JE; Leftheris, K.Heterociclos 2001,55, 951-960.