La síntesis de indol de Bartoli (también llamada la reacción Bartoli ) es la reacción química de orto-sustituido nitro arenos y nitroso arenos con vinilo reactivos de Grignard para formar sustituidos indoles . [2] [3] [4] [5]
Síntesis de indol de Bartoli | |
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Lleva el nombre de | Giuseppe Bartoli [1] |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000494 |
La reacción a menudo no tiene éxito sin la sustitución orto al grupo nitro, con sustituyentes orto más voluminosos que normalmente dan como resultado rendimientos más altos para la reacción. La masa estérica del grupo orto ayuda en la transposición [3,3] -sigmatrópica requerida para la formación del producto. Se necesitan tres equivalentes del reactivo vinílico de Grignard para que la reacción logre la conversión completa cuando se realiza en nitroarenos, y solo dos equivalentes cuando se realiza en nitrosoarenos.
Este método se ha convertido en una de las rutas más cortas y flexibles hacia los indoles sustituidos en 7. [6] [7] La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho proporciona una flexibilidad y regioespecificidad similares a los derivados de indol. Una ventaja de la síntesis de indol de Bartoli es la capacidad de producir indoles sustituidos tanto en el anillo carbocíclico como en el anillo pirrol , lo cual es difícil de lograr con la síntesis de indol de Leimgruber-Batcho.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción [8] de la síntesis de indol de Bartoli se ilustra a continuación utilizando o-nitrotolueno ( 1 ) y propenil Grignard ( 2 ) para formar 3,7-dimetilindol ( 13 ).
El mecanismo comienza con la adición del reactivo de Grignard ( 2 ) al nitroareno ( 1 ) para formar el intermedio 3 . El intermedio 3 se descompone espontáneamente para formar un nitrosoareno ( 4 ) y una sal de magnesio ( 5 ). (Tras el procesamiento de la reacción, la sal de magnesio liberará un compuesto carbonilo ( 6 )). La reacción del nitrosoareno ( 4 ) con un segundo equivalente del reactivo de Grignard ( 2 ) forma el intermedio 7 . La masa estérica del grupo orto provoca un reordenamiento [3,3] -sigmatrópico que forma el intermedio 8 . La ciclación y la tautomerización dan el intermedio 10 , que reaccionará con un tercer equivalente del reactivo de Grignard ( 2 ) para dar una sal indol de dimagnesio ( 12 ). El tratamiento de reacción elimina el agua y da el indol final deseado ( 13 ).
Por lo tanto, son necesarios tres equivalentes del reactivo de Grignard, ya que un equivalente se convierte en el compuesto de carbonilo 6 , un equivalente se desprotona 10 formando un alqueno ( 11 ) y un equivalente se incorpora al anillo de indol.
El intermedio nitroso ( 4 ) se ha aislado de la reacción. Además, la reacción del intermedio nitroso ( 4 ) con dos equivalentes del reactivo de Grignard produce el indol esperado.
El alcance de la reacción incluye sustituidos que se pueden usar para hacer 4-azaindoles (izquierda) y 6-azaindoles (derecha). [9]
Variaciones
Modificación de Dobbs
Dobbs Adrian incrementan considerablemente el alcance de la síntesis de indol de Bartoli mediante el uso de un orto bromo como un grupo de dirección, que se elimina posteriormente por AIBN y hidruro de tributilestaño . [10]
La síntesis de 4-metilindol ( 3 ) destaca la capacidad de esta técnica para producir indoles altamente sustituidos.
Ver también
Referencias
- ↑ Dalpozzo, R .; Bencivenni, G .; Sambri, L .; Marcantoni, E .; Melchiorre, P. (2020). "Giuseppe Bartoli (1941-2020)" . Angewandte Chemie International Edition . 59 (18): 6962. doi : 10.1002 / anie.202002941 . PMID 32167641 .
- ^ Bartoli, G .; Palmieri, G .; Bosco, M .; Dalpozzo, R. (1989). "La reacción de los reactivos vinílicos de Grignard con nitroarenos 2-sustituidos: un nuevo enfoque para la síntesis de indoles 7-sustituidos". Letras de tetraedro . 30 (16): 2129–2132. doi : 10.1016 / S0040-4039 (01) 93730-X .
- ^ Bartoli, G .; Bosco, M .; Dalpozzo, R .; Palmieri, G .; Marcantoni, E. (1991). "Reactividad de nitro- y nitroso-arenos con reactivos vinílicos de Grignard: síntesis de 2- (trimetilsilil) indoles". Revista de la Sociedad Química, Transacciones Perkin 1 . 1991 (11): 2757–2761. doi : 10.1039 / p19910002757 .
- ^ Dobbs, AP; Voyle, M .; Whitall, N. (1999). "Síntesis de derivados de nuevos indol: variaciones en la reacción de Bartoli". Synlett . 1999 (10): 1594-1596. doi : 10.1055 / s-1999-2900 .
- ^ Dalpozzo, R .; Bartoli, G. (2005). "Síntesis de indol de Bartoli" (PDF) . Química Orgánica Actual . 9 (2): 163-178. doi : 10.2174 / 1385272053369204 . Archivado desde el original (PDF) el 28 de septiembre de 2007.
- ^ Dobson, D .; Todd, A .; Gilmore, J. (1991). "La síntesis de 7-alcoxiindoles". Comunicaciones sintéticas . 21 (5): 611–617. doi : 10.1080 / 00397919108020827 .
- ^ Dobson, DR; Gilmore, J .; Long, DA (1992). "Síntesis de 7-formilindol utilizando la metodología Bartoli Indole". Synlett . 1992 (1): 79–80. doi : 10.1055 / s-1992-21273 .
- ^ Bosco, M .; Dalpozzo, R .; Bartoli, G .; Palmieri, G .; Petrini, M. (1991). "Estudios mecanicistas sobre la reacción de nitro- y nitrosoarenos con reactivos vinílicos de Grignard". Revista de la Sociedad Química, Transacciones Perkin 2 . 1991 (5): 657–663. doi : 10.1039 / P29910000657 .
- ^ Zhang, Z .; Yang, Z .; Meanwell, NA; Kadow, JF; Wang, T. (2002). "Un método general para la preparación de 4- y 6-azaindoles". J. Org. Chem. 67 (7): 2345–2347. doi : 10.1021 / jo0111614 . PMID 11925251 .
- ^ Dobbs, A. (2001). "Síntesis total de indol de especies de Tricholoma a través de metodologías radicales de Bartoli / heteroarilo". Revista de Química Orgánica . 66 (2): 638–641. doi : 10.1021 / jo0057396 . PMID 11429846 .