La esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) producen lesiones (áreas desmielinizadas en el SNC) y cicatrices o esclerosis gliales . Presentan diferentes formas y hallazgos histológicos según la patología subyacente que los produce.
Las enfermedades desmielinizantes se clasifican tradicionalmente en dos tipos: enfermedades mielinoclásticas desmielinizantes y enfermedades leucodistróficas desmielinizantes . En el primer grupo, una mielina normal y sana es destruida por una sustancia tóxica, química o autoinmune. En el segundo grupo, la mielina es anormal y degenera. [1] El segundo grupo fue denominado enfermedades dismielinizantes por Poser [2] Por lo tanto, ya que Poser enfermedades desmielinizantes normalmente se refiere a la parte mielinoclástica.
Las enfermedades desmielinizantes del SNC pueden clasificarse según su patogenia en cinco categorías no excluyentes: desmielinización por procesos inflamatorios, desmielinización viral, desmielinización por alteraciones metabólicas adquiridas, formas hipóxico-isquémicas de desmielinización y desmielinización por compresión focal. [3]
Desmielinización no inflamatoria
Las cuatro posibilidades no inflamatorias son:
- desmielinización viral,
- desmielinización metabólica ( leucodistrofia y sus subcondiciones , adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía ),
- formas hipóxicas-isquémicas de desmielinización ( síndrome de Susac , leucoaraiosis ) y,
- desmielinización causada por compresión focal.
Estos cuatro tipos de desmielinización no son inflamatorios y son diferentes a la EM [4], incluso si algunas leucoencefalopatías pueden producir lesiones similares [5].
Lesiones producidas por Enfermedades Desmielinizantes Inflamatorias (EID) del SNC
Las lesiones típicas son similares a las de la EM, pero hay cuatro tipos de lesiones desmielinizantes inflamatorias atípicas: lesiones en forma de anillo (mediadas por anticuerpos), megaquísticas ( tumefactivas ), de tipo Balo y de infiltración difusa. [6]
La lista de enfermedades que producen lesiones desmielinizantes del SNC no está completa, pero incluye:
- Esclerosis múltiple estándar , la variante más conocida y extendida.
- Enfermedad de Devic y neuromielitis óptica (NMO) (a veces llamada anteriormente EM óptico-espinal )
- Encefalomielitis diseminada aguda o ADEM, un trastorno estrechamente relacionado en el que un virus o una vacuna conocidos desencadenan autoinmunidad contra la mielina.
- Leucoencefalitis hemorrágica aguda , posiblemente una variante de encefalomielitis diseminada aguda
- Esclerosis concéntrica de Balo , una presentación inusual de placas que forman círculos concéntricos, que a veces pueden mejorar espontáneamente.
- Enfermedad de Schilder o esclerosis mielinoclástica difusa: es una enfermedad rara que se presenta clínicamente como una lesión desmielinizante pseudotumoral; y es más común en los niños. [7] [8]
- Esclerosis múltiple de Marburgo , una forma agresiva, también conocida como EM maligna, fulminante o aguda.
- Esclerosis múltiple tumefactiva : lesiones de tamaño superior a 2 cm, con efecto masa, edema y / o realce en anillo [9] [10]
- Encefalomielitis asociada a antiMOG : Lesiones similares a ADEM a veces y a NMO en otras. No es normal, pero también puede aparecer como EM incluso con una biopsia. Estos casos se asemejan a las lesiones de MS patrón II. [11] La lesión desmielinizante presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con conservación de oligodendrocitos y signos de activación del sistema del complemento .
Desmielinización confluente versus perivenosa
Una característica especial que marca la diferencia entre la EM y los diversos tipos de ADEM es la estructura de las lesiones, siendo estrictamente perivenosas en ADEM y mostrando una confluencia alrededor de las venas en la EM. Dado que ADEM a veces puede ser multifase y la EM puede aparecer en niños, esta característica se considera a menudo como la línea que separa ambas condiciones. [12]
La desmielinización perivenosa más típica es ADEM
Desmielinización ADEM
ADEM puede presentar lesiones parecidas a placas que son indistinguibles de la EM [13]. Sin embargo, la Materia Blanca ADEM aparece intacta en la RM de Transferencia de Magnetización, mientras que la EM muestra problemas (Ver NAWM). [14] Además, ADEM no presenta "agujeros negros" bajo la resonancia magnética (zonas con daño axonal) y las lesiones se desarrollan estrictamente alrededor de las venas en lugar de la regla más relajada para la EM [15]
Desmielinización NMO
Al igual que con la EM, se han descrito varios patrones dentro de la NMO, pero son heterogéneos dentro del mismo individuo, lo que refleja etapas en la evolución de la lesión: [16]
- El primero refleja el depósito de complemento en la superficie de los astrocitos, asociado con la infiltración de granulocitos y la necrosis de astrocitos.
- desmielinización, destrucción tisular global y formación de lesiones quísticas necróticas (lesión tipo 2).
- Degeneración walleriana en tractos relacionados con la lesión (tipo de lesión 3).
- Alrededor de las lesiones NMO activas, AQP4 puede perderse selectivamente en ausencia de pérdida de acuaporina 1 (AQP1) u otro daño estructural (lesión tipo 4).
- Otro patrón se caracteriza por la clasmatodendrosis de los astrocitos, definida por edema citoplasmático y vacuolación, formación de perlas y disolución de sus procesos y alteraciones nucleares parecidas a la apoptosis, que se asoció con internalización de AQP4 y AQP1 y apoptosis de astrocitos en ausencia de activación del complemento. Tales lesiones dan lugar a una pérdida extensa de astrocitos, que puede ocurrir en parte en ausencia de cualquier otra lesión tisular, como desmielinización o degeneración axonal (lesión de tipo 5).
- Finalmente, se encuentran lesiones con grado variable de clasmatodendrosis de astrocitos, que muestran desmielinización primaria en placa que se asocia a apoptosis de oligodendrocitos, pero con preservación de axones (lesión tipo 6).
Las lesiones de NMO desmielinizantes activas tempranas pueden mostrar complemento dentro de los macrófagos y apoptosis de oligodendrocitos asociada con una pérdida selectiva de proteínas de mielina menores, además de las características típicas de NMO en un subconjunto de lesiones de NMO desmielinizantes activas [17]
Desmielinización confluente
La desmielinización alrededor de una vena se denomina normalmente "placa". En la EM, se informa que las placas aparecen por coalescencia de varias desmielinizaciones más pequeñas confluentes.
Lesiones de esclerosis múltiple
Normalmente, las lesiones de EM son pequeñas lesiones ovoides , de menos de 2 cm. de largo, orientados perpendicularmente al eje largo de los ventrículos del cerebro [18] A menudo están dispuestos alrededor de una vena [19]
Las lesiones activas y preactivas aparecen como áreas hiperintensas en la resonancia magnética ponderada en T2. La lesión preactiva se refiere aquí a lesiones localizadas en la sustancia blanca de apariencia normal, sin pérdida aparente de mielina pero que, sin embargo, muestran un grado variable de edema, pequeños grupos de células microgliales con antígeno de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad mejorado, expresión de antígenos CD45 y CD68 y un número variable de linfocitos perivasculares alrededor de los vasos sanguíneos pequeños [20]
Utilizando el sistema de resonancia magnética de alto campo, con varias variantes, varias áreas muestran lesiones y pueden clasificarse espacialmente en áreas infratentoriales, callosas, yuxtacorticales, periventriculares y otras áreas de sustancia blanca. [21] Otros autores simplifican esto en tres regiones: intracortical, sustancia mixta gris-blanca y yuxtacortical. [22] Otros las clasifican como lesiones hipocampales, corticales y WM, [23] y finalmente, otros dan siete áreas: intracortical, sustancia blanca mixta-sustancia gris, yuxtacortical, sustancia gris profunda, sustancia blanca periventricular, sustancia blanca profunda y lesiones infratentoriales. [24] La distribución de las lesiones podría estar relacionada con la evolución clínica [25]
Las autopsias post-mortem revelan que la desmielinización de la materia gris ocurre en la corteza motora , la circunvolución del cíngulo , el cerebelo , el tálamo y la médula espinal . [26] Se han observado lesiones corticales especialmente en personas con SPMS, pero también aparecen en RRMS y síndrome clínicamente aislado. Son más frecuentes en hombres que en mujeres [27] y pueden explicar en parte los déficits cognitivos.
Se sabe que dos parámetros de las lesiones corticales, la anisotropía fraccionada (FA) y la difusividad media (DM), son mayores en los pacientes que en los controles. [28] Son más grandes en SPMS que en RRMS y la mayoría de ellos permanecen sin cambios durante períodos cortos de seguimiento. No se propagan a la sustancia blanca subcortical y nunca muestran realce de gadolinio. Durante un período de un año, los CL pueden aumentar su número y tamaño en una proporción relevante de pacientes con EM, sin extenderse a la sustancia blanca subcortical ni mostrar características inflamatorias similares a las de las lesiones de la sustancia blanca. [29]
La primera explicación plausible de su distribución fue publicada por el Dr. Schelling. Él dijo:
- Las placas cerebrales específicas de la esclerosis múltiple solo pueden ser causadas por enérgicos chorros de aire venosos activados por aumentos intermitentes de la presión en las grandes venas colectoras del cuello, pero especialmente en el pecho. . [30]
Pero nunca se encontraron problemas con las venas del pecho.
Esta apariencia morfológica fue nombrada dedos de Dawson por Charles Lumsden , en honor al patólogo escocés James Walker Dawson , [31] quien definió por primera vez la afección en 1916.
Dedos de Dawson
"Dedos de Dawson" es el nombre de las lesiones alrededor de las venas cerebrales basadas en el ventrículo [32] [33] de pacientes con esclerosis múltiple y encefalomielitis asociada a antiMOG [34]
Aunque alguna vez se pensó que era específico de la EM, se sabe que no es el caso. [35]
Se cree que la afección es el resultado de una inflamación o daño mecánico por la presión arterial [30] alrededor del eje largo de las venas medulares.
Los dedos de Dawson se extienden a lo largo y desde las grandes venas colectoras periventriculares y se atribuyen a la inflamación perivenular. [36]
Las lesiones alejadas de estas venas se conocen como salpicaduras de Steiner . [30]
A veces, la encefalomielitis autoinmune experimental se ha desencadenado en humanos por accidente o error médico. El daño en estos casos cumple todos los criterios de diagnóstico patológico de la EM y, por tanto, puede clasificarse como EM por derecho propio. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema de Lucchinetti. Este caso de EAE humana también mostró dedos de Dawson. [37]
Lesiones desmielinizantes tumefactivas
Lesiones desmielinizantes cuyo tamaño supere los 2 cm. Suelen aparecer junto con lesiones normales de EM, situación descrita como esclerosis múltiple tumefactiva . Cuando aparecen solos, suelen denominarse "esclerosis solitaria", [38] siendo más difíciles de diagnosticar.
Parecen neoplasias intracraneales y, a veces, se les hace una biopsia como tumores sospechosos. La espectroscopia de RM de protones puede ayudar en su diagnóstico. [39]
Proceso de desmielinización en la EM
El sello distintivo de la EM es la lesión, que aparece principalmente en la sustancia blanca y muestra desmielinización mediada por macrófagos, degradación de la BHE, inflamación y transección de axones.
Desarrollo NAWM
Las lesiones desmielinizantes comienzan con la aparición de algunas áreas denominadas NAWM (materia blanca de apariencia normal) que, a pesar de su nombre, es anormal en varios parámetros. Estas áreas muestran transecciones axonales y oligodendrocitos estresados (las células responsables de mantener la mielina) y, al azar, muestran grupos de microglías activadas denominadas lesiones preactivas. Estas prelesiones normalmente se resuelven solas, aunque a veces se diseminan hacia una vena capilar.
Desglose de BBB
A esto le sigue la ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB). La BBB es una barrera vascular estrecha entre la sangre y el cerebro que debería evitar el paso de anticuerpos a través de ella, pero en pacientes con EM no funciona. Por razones desconocidas , aparecen áreas especiales en el cerebro y la columna, seguidas de fugas en la barrera hematoencefálica donde se infiltran las células inmunitarias. Esto conduce a la entrada de macrófagos en el SNC, lo que desencadena el comienzo de un ataque inmunomediado contra la mielina. El gadolinio no puede atravesar una BBB normal y, por lo tanto, la resonancia magnética mejorada con gadolinio se utiliza para mostrar las rupturas de la BBB.
Ataque inmunomediado
Después de la ruptura de BBB, ocurre el ataque inmunomediado contra la mielina. Las células T son un tipo de linfocito que juega un papel importante en las defensas del organismo. Las células T reconocen la mielina como extraña y la atacan, lo que explica por qué estas células también se denominan "linfocitos autorreactivos". El resultado es desmielinización, mayor inflamación y sección axonal.
El ataque de la mielina inicia procesos inflamatorios, que desencadenan otras células inmunes y la liberación de factores solubles como citocinas y anticuerpos. Una mayor ruptura de la barrera hematoencefálica, a su vez, causa una serie de otros efectos dañinos como hinchazón, activación de macrófagos y más activación de citocinas y otras proteínas destructivas.
Los astrocitos pueden curar parcialmente la lesión dejando una cicatriz. Estas cicatrices (escleróticas) son las placas o lesiones conocidas que generalmente se informan en la EM. Un proceso de reparación, llamado remielinización, tiene lugar en las primeras fases de la enfermedad, pero los oligodendrocitos no pueden reconstruir por completo la vaina de mielina de la célula. Los ataques repetidos conducen a remielinizaciones sucesivamente menos efectivas, hasta que se acumula una placa con forma de cicatriz alrededor de los axones dañados.
Según la opinión de la mayoría de los investigadores, un subconjunto especial de linfocitos , llamados células T auxiliares , específicamente Th1 y Th17, [40] desempeñan un papel clave en el desarrollo de la lesión. En circunstancias normales, estos linfocitos pueden distinguir entre lo propio y lo ajeno. Sin embargo, en una persona con EM, estas células reconocen partes sanas del sistema nervioso central como extrañas y las atacan como si fueran un virus invasor, desencadenando procesos inflamatorios y estimulando otras células inmunes y factores solubles como citocinas y anticuerpos . Muchas de las células T que reconocen mielina pertenecen a un subconjunto diferenciado terminalmente llamado células T efectoras con memoria independientes de la coestimulación. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] Recientemente, otro tipo de células inmunitarias, las células B , también se han implicado en la patogenia de la EM [52] y en la degeneración de los axones. [53]
Los propios axones también pueden resultar dañados por los ataques. [54] A menudo, el cerebro puede compensar parte de este daño, debido a una capacidad llamada neuroplasticidad . Los síntomas de la EM se desarrollan como resultado acumulativo de múltiples lesiones en el cerebro y la médula espinal . Es por eso que los síntomas pueden variar mucho entre diferentes individuos, dependiendo de dónde ocurran sus lesiones.
Recuperación de lesiones
En condiciones de laboratorio, las células madre son bastante capaces de proliferar y diferenciarse en oligodendrocitos remielinizantes; por lo tanto, se sospecha que las afecciones inflamatorias o el daño axonal inhiben de alguna manera la proliferación y diferenciación de células madre en las áreas afectadas [55]. Es posible predecir cuánto y cuándo se recuperará la lesión [56]
Relacionado con esto, se encontró en 2016 que las células neurales de pacientes progresivos primarios (EMPP) sí tienen algún tipo de problema para proteger la neuroprotección contra la desmielinización u oligodendrocitos , en comparación con sujetos sanos. Algunas genéticas parecen ser la base del problema, ya que esto se demostró utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) como células progenitoras neurales (NPC) [57].
Patrones de desmielinización en la EM estándar
Su equipo ha identificado cuatro patrones de daño diferentes, conocidos como patrones de Lassmann , [58] en las cicatrices del tejido cerebral en la esclerosis múltiple, y se utilizan a veces como base para describir lesiones en otras enfermedades desmielinizantes.
- Patrón I
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con conservación de oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [59]
- Patrón II
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [60] Aunque este patrón podría considerarse similar al daño observado en la NMO, algunos autores informan que no hay daño del AQP4 en las lesiones del patrón II [61]
- Patrón III
- Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal y activación microglial . También hay pérdida de glucoproteína asociada a mielina (MAG). Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y, de hecho, aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Para algunos investigadores, este patrón es una etapa temprana de la evolución de los demás. [62]
- Patrón IV
- La cicatriz presenta bordes afilados y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de apariencia normal . Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación de complemento ni pérdida de MAG.
El significado de este hecho es controvertido. Para algunos equipos de investigación, significa que la EM es una enfermedad heterogénea. Otros sostienen que la forma de las cicatrices puede cambiar con el tiempo de un tipo a otro y esto podría ser un marcador de la evolución de la enfermedad. [63] De todos modos, la heterogeneidad podría ser cierta solo para la etapa temprana de la enfermedad. [64] Algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir tipos de lesiones. [65] Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en suero, detectados por micromatrices , pueden usarse como marcadores del subtipo patológico dado por biopsia cerebral. [66]
Después de cierto debate entre los grupos de investigación, actualmente la hipótesis de la heterogeneidad parece aceptada [17]
Ver también
- Fisiopatología de la esclerosis múltiple
- Venas cerebrales internas
- Gran vena cerebral
- Círculo de Willis
enlaces externos
- Dedos de Dawson en la esclerosis múltiple [3]
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