La linaclotida , (que se vende bajo la marca Linzess en los EE. UU. Y México, y como Constella en otros lugares) [2] es un medicamento que se usa para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y estreñimiento crónico sin causa conocida . [3] [4] Tiene una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de deshidratación grave en los niños en los EE. UU. los efectos adversos más comunes en otros son gastrointestinales. [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Linzess |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a613007 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.243.239 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 59 H 79 N 15 O 21 S 6 |
Masa molar | 1 526 0,73 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Es un oligo- péptido agonista de la guanilato ciclasa 2C y permanece en el tracto gastrointestinal después de que se toma por vía oral. Fue aprobado en Estados Unidos y Europa en 2012. [5]
Lo comercializa Allergan en la mayor parte del mundo y Astellas en Asia; Ironwood Pharmaceuticals fue el creador. [6] En 2017, fue el medicamento número 257 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [7] [8]
Uso medico
La linaclotida se usa para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y estreñimiento crónico sin causa conocida. [3] [4]
No se ha probado en mujeres embarazadas y se desconoce si se excreta en la leche materna. [4]
Efectos adversos
La etiqueta de EE. UU. Tiene una advertencia de recuadro negro para no usar linaclotida en niños menores de 6 años y evitar en personas de 6 a 18 años, debido al riesgo de deshidratación grave. [3]
Más del 10% de las personas que toman linaclotida tienen diarrea. Entre el 1% y el 10% de las personas presenta disminución del apetito, deshidratación, niveles bajos de potasio, mareos al levantarse demasiado rápido , náuseas, vómitos, necesidad urgente de defecar, incontinencia fecal y sangrado en el colon, recto y ano. [4]
Farmacología
La absorción sistémica del tetradecapéptido globular es mínima. [9] [10]
La linaclotida, al igual que la guanilina endógena y la uroguanilina que imita, es un agonista que activa el receptor de la superficie celular de la guanilato ciclasa 2C (GC-C). [9] [11] [12] El medicamento se une a la superficie de las células epiteliales intestinales . [11] La linaclotida se absorbe mínimamente y es indetectable en la circulación sistémica a dosis terapéuticas. [9] La activación de GC-C aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). [11] El GMPc elevado estimula la secreción de cloruro, bicarbonato y agua en la luz intestinal, principalmente a través de la activación del canal iónico del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) . [11] [13] Esto da como resultado un aumento de líquido intestinal y un tránsito acelerado. [11] Al elevar el GMPc, también se considera que la linaclotida reduce la activación de las neuronas sensoriales del colon, lo que reduce el dolor; [11] [10] y activa las neuronas motoras del colon, lo que aumenta la contracción del músculo liso y, por lo tanto, promueve los movimientos intestinales. [ cita requerida ]
Química
La linaclotida es un péptido que imita la guanilina y la uroguanilina endógenas . [9] [12] Es un tetradecapéptido sintético ( péptido de 14 aminoácidos ) con la secuencia CCEYCCNPACTGCY por una abreviatura de una letra, [ cita requerida ] o por una abreviatura de tres letras: [14]
H– Cys 1 –Cys 2 - Glu 3 - Tyr 4 –Cys 5 –Cys 6 - Asn 7 - Pro 8 - Ala 9 –Cys 10 - Thr 11 - Gly 12 –Cys 13 –Tyr 14 –OH
Sin embargo, la estructura real de la linaclotida no está completamente especificada sin los tres enlaces disulfuro (RSSR) que contiene, que se encuentran entre Cys 1 y Cys 6 , entre Cys 2 y Cys 10 , y entre Cys 5 y Cys 13 ; [14] estos se muestran de manera exagerada en el gráfico de ángulo de línea que muestra los enlaces químicos dentro y entre cada aminoácido (y sus estereoquímicas, consulte el cuadro de información, arriba a la derecha), y se representan con abreviaturas de una letra en la siguiente esquema adicional: [ cita requerida ]
Un estudio en síntesis de descubrimiento informó que 2 de las 14 estrategias disponibles para sintetizar linaclotida tuvieron éxito: las exitosas que incluían la protección con tritilo de todas las cisteínas, o la protección con tritilo de todas las cisteínas excepto Cys 1 y Cys 6 , que estaban protegidas con grupos terc- butilsulfenilo . El estudio también informó que la oxidación en fase de solución (formación de disulfuro) era aconsejable sobre la síntesis con soporte sólido para linaclotide, y que el puente disulfuro Cys 1- Cys 6 era el más favorecido energéticamente. [14]
Historia
La droga fue descubierta en Microbia, Inc , que había sido extraída del Whitehead Institute en 1998 por postdoctorados del laboratorio de Gerald Fink para comercializar el conocimiento y los inventos del laboratorio relacionados con patógenos microbianos y biología. [15] [16] En 2002, la empresa contrató a Mark Currie, que había trabajado en la división Searle de Monsanto y luego se había ido a Sepracor . [15] Currie dirigió los esfuerzos que llevaron al descubrimiento de la linaclotida, que se basaba en una enterotoxina producida por algunas cepas de Escherichia coli que causan la diarrea del viajero . [17] [18] La empresa inició los ensayos de fase I en 2004. [15]
En virtud de un acuerdo de asociación anunciado en 2007 entre Forest Laboratories y Microbia, Forest pagaría $ 70 millones en derechos de licencia para el desarrollo de linaclotide, con ganancias compartidas entre las dos compañías en los Estados Unidos; Forest obtuvo derechos exclusivos para comercializar en Canadá y México. [19] En 2010, Microbia había cambiado su nombre a Ironwood Pharmaceuticals y tenía los derechos autorizados para distribuir el medicamento en Europa a Almirall y había autorizado los derechos asiáticos a Astellas Pharma . [20]
Fue aprobado en Estados Unidos y Europa en 2012. [5]
Forest fue adquirido en 2014 y finalmente se convirtió en parte de Allergan . [21] Allergan adquirió los derechos de Almirall en 2015 [22] y en 2017 adquirió los derechos restantes en la mayor parte del resto del mundo, excluyendo América del Norte, Japón y China. [23]
En 2014, Ironwood y Forest, luego Allergan, comenzaron a publicar publicidad directa al consumidor, lo que aumentó las ventas en un 21%; Las campañas de 2015 y 2016 aumentaron las ventas en un 27% y un 30%. [24]
En enero de 2017, la plecanatida , un fármaco comercializado con el nombre de Trulance, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico (CIC), y también es un agonista de la guanilato ciclasa , excepto con estructura hexadecapeptídica. [25]
En 2017, el precio de lista de la linaclotida en los EE. UU. Era de $ 378 por 30 píldoras y la plecanatida tenía el mismo precio; Allergan y Ironwood aumentaron el precio de la linaclotida a alrededor de $ 414 en 2018. [6]
Referencias
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