Esta es una lista de análogos de la cocaína . Un análogo de la cocaína es una construcción (generalmente) artificial de un compuesto químico novedoso a partir de la estructura molecular de la cocaína (a menudo el punto de partida de la natural), con el producto resultante lo suficientemente similar a la cocaína para mostrar similitud, pero alteración de su función química. Dentro del alcance de los compuestos análogos creados a partir de la estructura de la cocaína, los llamados "análogos de la cocaína" retienen 3 β- benzoiloxi o una funcionalidad similar (el término usado específicamente generalmente se distingue de los feniltropanos, pero en un sentido amplio generalmente, como categoría, los incluye) en un esqueleto de tropano, en comparación con otros estimulantes del tipo. Muchos de los análogos de cocaína semisintéticos propiamente dichos que se han elaborado y estudiado han estado comprendidos entre las nueve clases de compuestos siguientes: [a]
- estereoisómeros de la cocaína
- 3 análogos sustituidos en el anillo β- fenilo
- 2 análogos sustituidos en β
- Análogos de la cocaína modificados con N
- 3 análogos de β- carbamoílo
- 3 β -alquil-3-bencil tropanos
- Cocaínas sustituidas en 6/7
- 6-alquil-3-bencil tropanos
- homólogos de piperidina de cocaína
Sin embargo, los análogos estrictos de la cocaína también incluirían otras combinaciones potenciales como fenaciltropanos y otros reemplazos de carbono ramificados que no se enumeran anteriormente. El término también puede usarse libremente para referirse a drogas fabricadas a partir de cocaína o que tienen su base como síntesis total de cocaína, pero modificadas para alterar su efecto y QSAR . Estos incluyen tanto anestésicos bloqueadores de los canales de sodio intracelulares como ligandos estimulantes inhibidores de la recaptación de dopamina (tales como ciertas piperidinas cortadas con puentes de tropano ). Además, los investigadores han apoyado enfoques combinatorios para tomar los análogos más prometedores actualmente aclarados y mezclarlos con el fin de descubrir compuestos novedosos y eficaces para optimizar su utilización para diferentes propósitos específicos distintos. [B]
Análogos sensu stricto
Estereoisómeros de cocaína
Estereoisómero | Asignación alfanumérica de S. Singh | IC 50 ( nM ) [ 3 H] WIN 3542 inhibición de las membranas estriatales de rata Error estándar estándar ≤5% en todos los casos | Nomenclatura IUPAC |
---|---|---|---|
R -cocaína ( eritroxilina ) | - | 102 | (1R, 2R, 3S, 5S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxilato de metilo |
R -pseudococaína (Delcaine, Depsococaine, Dextrocaine, Isococaine, Psicaine. [2] ) | 172 | 15800 | (1R, 2S , 3S, 5S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxilato de metilo |
R- alococaína | 173 | 6160 | (1R, 2R, 3R , 5S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxilato de metilo |
R -allopseudococaína | 174 | 28500 | (1R, 2S , 3R , 5S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxilato de metilo |
S -cocaína | 175 | 15800 | metil (1S, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoil) oxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano 4 -carboxilato |
S -pseudococaína | 176 | 22500 | metil (1S, 3R, 4S , 5R) -3- (benzoil) oxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano 4 -carboxilato |
S- alococaína | 177 | 9820 | metil (1S, 3S , 4R, 5R) -3- (benzoil) oxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano 4 -carboxilato |
S- alopseudococaína | 178 | 67700 | metil (1S, 3S , 4S , 5R) -3- (benzoil) oxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano 4 -carboxilato |
Cuando los diagramas 2D dados para los análogos estructurales a continuación no indiquen estereoquímica, se debe suponer que comparten la conformación de R -cocaína, a menos que se indique lo contrario.
La isomería natural de la cocaína es inestable de varias formas además de tener un alto grado de labilidad ; por ejemplo: el carbometoxi C2 en su producto final de biosíntesis mantiene la posición axial , que puede sufrir epimerización por saponificación para obtener el primero en una posición ecuatorial .
La creación de los siguientes análogos de la cocaína ha requerido tradicionalmente un paso que ha utilizado 2-CMT como un producto molecular intermedio.
Sustituciones de escisión de ramas de benzoílo (excluyendo el grupo fenilo exhaustivo)
Salicilmetilecgonina [3] | Metilvanililecgonina [4] |
NB Fries producto de reordenamiento de la aspirina que se usa para hacer salbutamol . Sin embargo, aquí es relevante para el precursor porque el grupo acetilo migrado puede ser objeto de una reacción de haloformo . Sin embargo, una ruta más directa al ácido vainílico es simplemente la oxidación de la vainillina a un ácido benzoico funcionalizado .
Sustituciones de anillo de benceno de areno 2 ′, 3 ′, 4 ′ (5 ′ y 6 ′) ( arilo )
benzoilmetilecgoninas para- sustituidas
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | 4 ′ = R | DAT [ 3 H] GANA 35428 | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
(cocaína) | H | 249 ± 37 | 615 ± 120 | 2500 ± 70 | 2.5 | 10.0 | |
no benzoiloxi análogo comparativo ligandos no tropano análogo comparativo ligandos | 11b (WIN 35428) (nisoxetina) (fluoxetina) | F - - | 24 ± 4 775 ± 20 5200 ± 1270 | 690 ± 14 762 ± 90 15 ± 3 | 258 ± 40135 ± 21 963 ± 158 | 28,7 1,0 0,003 | 10,7 0,2 0,2 |
183a | I | 2522 ± 4 | 1052 ± 23 | 18458 ± 1073 | 0.4 | 7.3 | |
183b | Doctorado | 486 ± 63 | - | - | - | - | |
183c | OAc | 144 ± 2 | - | - | - | - | |
183d | OH | 158 ± 8 | 3104 ± 148 | 601 ± 11 | 19,6 | 3.8 | |
( 4′-fluorococaína ) [5] | F | - | - | - | - | - | |
( éster metílico de para- isotiocianatobenzoilecgonina ) [6] ( p -Isococ) | NCS | - | - | - | - | - |
El bolsillo de unión de MAT análogo al lugar lipófilo en compuestos similares a la cocaína, incluido el anillo de benceno, tiene una longitud aproximada de 9 Å . Que es solo un poco más grande que un anillo de fenilo por sí mismo. [F]
benzoilmetilecgoninas meta- sustituidas
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | 3 ′ = R | DAT [ 3 H] GANA 35428 | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
184a | I | 325 ɑ | - | - | - | - | |
184b | OH | 1183 ± 115 | 793 ± 33 | 3760 ± 589 | 0,7 | 3.2 | |
191 | O Bn | - | - | - | - | - | |
( m -Isococ) | NCS | - | - | - | - | - |
- ɑ Valor de IC 50 para el desplazamiento de [ 3 H] cocaína
benzoilmetilecgoninas sustituidas en orto
El análogo de 2'-OH hidroxilado exhibió un aumento de diez veces en potencia sobre la cocaína. [h]
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | 2 ′ = R | DAT [ 3 H] GANA 35428 | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
185a | I | 350 ɑ | - | - | - | - | |
185b | F | 604 ± 67 | 1770 ± 309 | 1392 ± 173 | 2.9 | 2.3 | |
185c ( 2′-acetoxicocaína ) [7] | OAc | 70 ± 1 | 219 ± 20 | 72 ± 9 | 3.1 | 1.0 | |
185d ( 2′-hidroxicocaína ) [3] | OH | 25 ± 4 | 143 ± 21 | 48 ± 2 | 5.7 | 1,9 |
- ɑ Valor de IC 50 para el desplazamiento de [ 3 H] cocaína
múltiples sustituciones de benzoiloxifenilo
Las sustituciones múltiples (sustituciones de sustituciones; por ejemplo, meta - & para - ) o análogos sustituidos múltiples ("múltiples") son análogos en los que tiene lugar más de una modificación de la molécula parental (que tiene numerosos constituyentes intermediarios). Estos se crean con resultados extrapolados de la relación estructura-actividad a menudo sorprendentes. Es incluso un caso común en el que dos sustituciones separadas pueden producir cada una un compuesto más débil, de menor afinidad o incluso totalmente ineficaz, respectivamente; pero debido a los hallazgos de que a menudo, cuando se usan juntos, tales dos cambios mutuamente inferiores que se agregan en tándem a un análogo tiene el potencial de hacer que el derivado resultante muestre una eficacia, afinidad, selectividad y / o fuerza mucho mayor que incluso el compuesto original; que de otra manera se vio comprometida por cualquiera de esas dos alternancias cuando se hacía sola.
Para una exposición y alusión a este mecanismo, observe que el opioide oxicodona, derivado de la codeína, es 1,5 × -1,7 × la potencia analgésica de la morfina (un opioide para el que la codeína es en comparación sólo un 8% -12% como potente relativamente, o 0,17 th su fuerza en ratas); sin embargo, los intermedios de la oxicodona en su síntesis a partir de la codeína son: ⅓ la potencia de la codeína ( es decir, codeinona); 0,13 el de morfina ( es decir, 14-hidroxicodeína) en ratas y menos en ratones (para ilustrar: el primero es incluso menor que el 0,17 de morfina que es la codeína); siendo el compuesto intermedio independiente final posible entre codeína y oxicodona ( es decir, 7,8-dihidrocodeína) como máximo del 150% al 200% el de la codeína. [8]
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | orto -2 ′ = R | meta -3 ′ = R | para -4 ′ = R | DAT [ 3 H] GANA 35428 | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
186 | HO | H | I | 215 ± 19 | 195 ± 10 | 1021 ± 75 | 0,9 | 4,7 | |
( Vanililmetilecgonina ) [4] | H | OCH 3 | OH | - | - | - | - | - |
alteraciones de benzoil fenil
Los análogos de naftaleno permiten sustituciones numéricas adicionales, incluidos patrones peri sustituidos de ocho posiciones . Son posibles muchas más alteraciones que creen anillos aromáticos diferentes .
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | C = R | DAT [ 3 H] Cocaína (IC 50 ) | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
187 | 1-naftaleno | 742 ± 48 | - | - | - | - | |
188 | 2-naftaleno | 327 ± 63 | - | - | - | - |
Modificaciones de la rama de benzoilo
- Benzoiltiometilecgonina [10]
Un azufre en lugar del oxígeno en el enlace sencillo del éster de benzoilo da como resultado una electronegatividad más baja que la de la cocaína.
Hidrógeno del anillo de tropano C1: sustituciones
cf. hidroxitopacocaína para un alcaloide natural (que carece sin embargo, del carbmetoxi de posición 2) que es un sustituyente C1 con un grupo hidroxi .
Estructura | Nombre trivial | R (resto C1) | K i ( nM ) @ DAT | K i ( nM ) @ SERT | K i ( nM ) @ NET | σ 1 afinidad K i | σ 2 afinidad K i | IC 50 (μM) Inhibición de Na + ( afluencia de canales de sodio estimulada por vertridina en neuronas neocorticales) c | LogP (algoritmo XLogP3, Cheng et al., 2007) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
(-)-Cocaína | H | 326 ± 106 | 513 ± 143 | 358 ± 69 | 6,7 ± 0,3 μM d [13] | "significativo" [14] | 6,99 ± 2,43 | 2.30 | |
(-) - 1-metil-cocaína | Me | 163 ± 23 | 435 ± 77 | 488 ± 101 | "inapreciable" | 1,13 μM | 16,01 ± 1,90 | 2,67 | |
(-) - 1-etil-cocaína | Et | 95,1 ± 17,0 ɑ | 1.106 ± 112 | 598 ± 179 | - | - | - | 3,20 | |
(-) - 1-n-propil-cocaína | n -Pr | 871 ± 205 ɑ | 2,949 ± 462 b | 796 ± 195 | - | - | - | 3,56 | |
(-) - 1-n-pentil-cocaína | n -C 5 H 11 | 1272 ± 199 b | 1.866 ± 400 ɑ | 1.596 ± 21 b | - | - | - | 4.64 | |
(-) - 1-fenil-cocaína | Doctorado | 32,3 ± 5,7 b | 974 ± 308 | 1.980 ± 99 b | 524 nM | 198 nM | 0,29 ± 0,07 | 3,77 |
- ɑ , P <0,05 en comparación con (-) - cocaína (ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett)
- b , P <0,01 en comparación con (-) - cocaína (ANOVA de una vía seguida de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett)
- c Se encontró que la lidocaína tenía un valor de 39,6 ± 2,4, el más débil de todos los analizados.
- d La misma referencia da 25,9 ± 2,4 μM para (+) - cocaína y 13,6 ± 1,3 μM para norcocaína. De manera comparable, da 12,7 ± 1,5 µM para la afinidad sigmaérgica de (+) - anfetamina. Otra referencia da 1,7-6,7 μM para (-) - cocaína. Todos los valores K i . [15]
- Utilizando el mismo conjunto de datos que en la tabla anterior, se encontró que los siguientes compuestos se comparan como:
- CFT @ DAT = 39,2 ± 7,1 (n = 5)
- fluoxetina @ SERT = 27,3 ± 9,2 (n = 3)
- desipramina @ NET = 2,74 ± 0,59 (n = 3)
Análogos de cocaína que sustituyen la posición del anillo C1-tropano, que requieren química de sulfinimina ( N -sulfinil-imina) (antes de cuya innovación era insostenible) que se unen a diferencia de la configuración típica en DAT (abierto hacia afuera) como cocaína (con su terminal D79- Y156 distancia de 6,03 Å), o en la conformación atípica (cerrada hacia fuera) de las benztropinas (3,29 Å). Aunque más cerca del abierto al exterior: (-) - 1-metil-cocaína = 4,40 Å y (-) - 1-fenil-cocaína = 4,89 Å, y exhiben una interacción preferencial con la conformación DAT que mira hacia afuera, parecen tener la falta de la estimulación conductual como el tipo cerrado a fuera. A pesar de tener perfiles de comportamiento no estimulantes, todavía parecen tener perfiles de comportamiento antidepresivos. [12]
El análogo de fenilo C1 es diez veces más fuerte que la cocaína como ligando de la bomba de recaptación de dopamina y veinticuatro veces más fuerte como anestésico local (bloqueador del canal de Na + dependiente del voltaje), mientras que el análogo de metilo C1 es 2,3 veces menos potente como anestésico local. [12]
2 sustituciones β (incluida la sustitución de metabolitos de transesterificación cocaetileno)
La consideración de que los sustituyentes C2 grandes y voluminosos alterarían el tropano al distorsionar la parte del anillo de piperidina de su esqueleto lo suficiente como para perjudicar su funcionalidad, o que en dicho caso esto dificultaría la unión, en particular en el extremo 8-aza para aliviar la tensión estérica. yendo hacia su lugar desde la posición 2, [l] parece en muchos casos ser infundado. [m] (ejemplos que se muestran en la tabla de imágenes a continuación)
El compuesto 197b (dimetilamida) mostró una selectividad aumentada 1,131 veces en la afinidad sobre el transportador de serotonina, con solo ligeras reducciones en la potencia de los transportadores de dopamina y norepinefrina. [n] Mientras que 197c ( Weinreb amida , N-metoxi-N-metilamida) tuvo un aumento de 469 × en SERT , con mayor afinidad por DAT que por cocaína y fue aproximadamente equipotente para NET . [o] 197b fue 137 ×, y 196c 27 × menos potente en la unión al transportador de serotonina, pero ambos tenían una relación NET / DAT que los hacía mejor dopaminérgicos que la cocaína. [pag]
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | DAT [ 3 H] GANA 35428 | 5-HTT [ 3 H] paroxetina | NETO [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | Me | 89 ± 4,8 | 1045 ± 89 | 3298 ± 293 | 11,7 | 37,0 | |
196a ( etileno de cocaína ) | Et | 195 ± 45 | 5801 ± 493 | 10000 ± 751 | 29,7 | 51,3 | |
196b | n -Pr | 196 ± 46 | 4517 ± 430 | 6124 ± 262 | 23,3 | 31,2 | |
196c | i -Pr | 219 ± 48 | 25224 ± 1498 | 30384 ± 1685 | 115 | 139 | |
196d | Doctorado | 112 ± 31 | 33666 ± 3330 | 31024 ± 1909 | 300 | 277 | |
196e | Bn | 257 ± 14 | 302 ± 23 | 20794 ± 950 | 1.2 | 80,9 | |
196f | β-fenetilo | 181 ± 10 | 615 ± 52 | 19944 ± 1026 | 3.4 | 110 | |
196g | γ-fenilpropilo | 147 ± 19 | 374 ± 15 | 4893 ± 344 | 2.5 | 33,3 | |
196h | cinamilo | 371 ± 15 | 368 ± 6,3 | 68931 ± 3476 | 1.0 | 186 | |
196i | p- NO 2 -β-fenetilo | 601 ± 28 | - | - | - | - | |
196j | p -Cl-β-fenetilo | 271 ± 12 | - | - | - | - | |
196k | p- NH 2 -β-fenetilo | 72 ± 7 | - | - | - | - | |
196l | p - NCS -β-fenetilo | 196 ± 14 | - | - | - | - | |
196m | p - azido -β-fenetilo | 227 ± 19 | - | - | - | - | |
196n | ( p -NHCOCH 2 Br) β-fenetilo | 61 ± 6 | - | - | - | - | |
196o | ( p- NHCO (CH 2 ) 2 CO 2 Et) β-fenetilo | 86 ± 4 | - | - | - | - | |
197a | NH 2 | 753 ± 41,3 | 13725 ± 1256 | 3981 ± 229 | 18,2 | 5.3 | |
197b | -NMe 2 | 127 ± 6,36 | 143713 ± 8854 | 7329 ± 158 | 1131 | 57.7 | |
197c | -N (OMe) Yo | 60 ± 6,4 | 28162 ± 2565 | 3935 ± 266 | 469 | 65,6 | |
197d | -NHMe | 2424 ± 118 | 44798 ± 2105 | 4213 ± 206 | 18,5 | 1,7 | |
197e ( benzoilecgonina ) | -OH | 195000 | - | - | - | - | |
197f | HOCH 2 - | 561 ± 149 | - | - | - | - | |
197 g ( tropacocaína ) | H | 5180 ± 1160 | - | - | - | - |
Reemplazos funcionales de carbmetoxi-éster de 2 posiciones del bioisóstero
La benzoilecgonina, es decir , el compuesto 197e , (que se diferencia de su parental cocaína solo por la desmetilación del carbmetoxi C2 al de un carboxi) tiene una pérdida extrema de potencia (su afinidad aproximada es de 195.000 nM) como se muestra en las metodologías in vitro para determinar la unión. eficacia (en la que la penetración de BBB no influye en la materia de la manera que se hace en los estudios in vivo ) y se postula que se debe posiblemente a la formación de iones híbridos . [r]
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | [ 3 H] Mazindol | [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | (H) | 580 ± 70 | 570 ± 180 | 1.0 | |
198a | H | 520 ± 40 | 260 ± 70 | 0,5 | |
198b | CO 2 Et (5′-carboetoxi-) | 120 ± 10 | 290 ± 40 | 2.4 | |
198c | BOC | 2230 ± 220 | 1820 ± 810 | 0,8 | |
198d | Doctorado | 2000 ± 640 | 2920 ± 1620 | 1,5 | |
198e | CH = CHCO 2 Me | 3600 ± 400 | 3590 ± 1180 | 1.0 |
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh | R | [ 3 H] Mazindol | [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
199a | β (o R ) CO 2 Et | 710 ± 150 | 1060 ± 340 | 1,5 | |
199b | α (o S ) CO 2 Et | 5830 ± 630 | 8460 ± 620 | 1.4 |
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh | R | [ 3 H] Mazindol | [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
200 | 880 ± 350 | 400 ± 140 | 0.4 |
Vinílogos 2 β reemplazos funcionales -Posición carbmethoxy-éster
201b y 201c muestran un aumento significativo de la potencia sobre la cocaína; mientras que 201a , 201d y 201e lo son considerablemente menos. Esto infiere que el aceptor de enlaces de hidrógeno en la posición 2 β no es necesariamente de importancia exclusiva en la creación de análogos de la cocaína de unión superior.
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh | R | [ 3 H] Mazindol | [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
201a | H | 1730 ± 550 | 1120 ± 390 | 0,6 | |
201b | Cl | 222 ± 49 | 368 ± 190 | 1,6 | |
201c | CO 2 Et | 50 ± 10 | 130 ± 10 | 2.6 | |
201d | CH = CHCO 2 Et | 1220 ± 100 | 870 ± 50 | 0,7 | |
201e | PO (OEt) 2 | 4850 ± 470 | 5500 ± 70 | 1.1 |
N -modificaciones
|
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | N 8- R | [ 3 H] mazindol unión | [ 3 H] Captación de DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
217 (metioduro de cocaína) | - | 10700 ± 1530 ɑ | - | - | |
(Cocaína) | CH 3 | 280 ± 60102 ɑ | 320 ± 10 | 1.1 | |
218 ( norcocaína ) | H | 303 ± 59 ɑ | - | - | |
219a | Bn | 668 ± 67 ɑ | - | - | |
219b | C.A | 3370 ± 1080 ɑ | - | - | |
219c | CH 2 CH 2 OH | 700 ± 100 | 1600 ± 200 | 2.3 | |
219d | CH 2 CO 2 CH 3 | 480 ± 40 | 1600 ± 100 | 3.3 | |
219e | CH 2 CO 2 H | 380 ± 20 | 2100 ± 400 | 5.5 | |
220a | SO 2 CH 3 ( Ms ) | 1290 ± 80 | 1970 ± 70 | 1,5 | |
220b | SO 2 CF 3 ( Tf ) | 330 ± 30 | 760 ± 20 | 2.3 | |
220c | SO 2 NCO | 120 ± 10 | 160 ± 10 | 1.3 | |
220d | SO 2 Ph | 20800 ± 3500 | 61000 | 2.9 | |
220e | SO 2 C 6 H 4 -4-NO 2 ( nosyl ) | 5720 ± 1140 | 18800 ± 90 | 3.3 | |
220f | SO 2 C 6 H 4 -4-OCH 3 | 6820 ± 580 | 16400 ± 1400 | 2.4 | |
221a | NO | 99500 ± 12300 | 231700 ± 39500 | 2.3 | |
221b | NO 2 | 7500 ± 900 | 21200 ± 600 | 2.8 | |
221c | NHCOCH 3 | > 1000000 | > 1000000 | - | |
221d | NH 2 | - | - | - |
- ɑ IC 50 (nM) para desplazamiento de [ 3 H] WIN 35428
Análogos de cocaína fusionados con tropano puenteados (con restricción de N / anclados)
Puente de tropano de 8 a 2 posiciones
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh | R | [ 3 H] Mazindol | [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
222 | 44900 ± 6200 | 115000 ± 15700 | 2.6 |
Los análogos de cocaína con puente trasero se consideran más parecidos a los análogos de cocaína sin ataduras y los derivados de feniltropano (donde el par de nitrógeno solitario no está fijo ni restringido ) y imitan mejor sus afinidades. Esto se debe a que cuando la octava posición del tropano de carbono puede girar libremente y no está unida, preferiblemente ocupa la posición axial para definir su estado de menor energía y más libre de obstáculos. En los análogos con puente frontal, la fijación rígida de los emparejamientos solitarios de nitrógeno hace que resida en una ubicación ecuatorial para la parte del anillo de piperidina del núcleo del tropano, apuntando a la cabeza de puente de dos carbonos y tres unidades de metileno; dando preferencia a los análogos de cocaína con puente frontal atestiguados por SERT sobre DAT. [y]
Análogos de cocaína tricíclicos
Anclar la posición del nitrógeno 8 tropano una posición más (más allá de 2 β y cruzarlo / dejarlo abierto como hidrógeno y, por lo tanto, es posible que haya sustituciones adicionales sin restricciones allí) y unir completamente al arilo 3 β , reemplazándolo; produce una estructura expansiva con puentes frontales para crear una serie estructuralmente tricíclica de análogos de la cocaína.
8 a 3 posiciones
Compuesto | X | Y | R | SERT K i (nM) | DAT K i (nM) | NET K i (nM) |
1 | Cl | Cl | CH 2 OCOMO | 1,6 | 1870 | 638 |
2 | Br | Cl | CO 2 Me | 2.3 | 5420 | 459 |
3 | I | Cl | CH 2 OCOPh | 0,06 | > 10K | > 10K |
Contracción del anillo de tropano azabornane
Se han realizado alteraciones que acortan el sistema de anillos de tropano al tiempo que se incluye la longitud de benzoiloxi en el C3, en contraste con los feniltropanos azaboranos ; [17] probablemente remediando la penetración superficial (para una buena eficacia) de este último.
5-benzoático (izquierda, abajo) y 6-benzoático (derecha, abajo)
Comparación del anillo de tropano con el norbornane en la superposición, con el contraste de la rama de benzoilo en su configuración de cómo se extiende desde el cuerpo de cualquier tipo de anillo principal (mostrado dos veces en diferentes colores, para mayor visibilidad, arriba)
6/7 posición del tropano metoxicocaína y análogos de metoxiseudococaína
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | X | K i (nM) [ 3 H] mazindol unión | Consumo de K i (nM) [ 3 H] DA | Selectividad Captación / Vinculación |
---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | 280 ± 60 | 320 ± 10 | 1.1 | ||
(Pseudococaína) | 10400 ± 300 | 13800 ± 1500 | 1.3 | ||
225a | 2β, 6β-OCH 3 | 98000 ± 12000 | 68000 ± 5000 | 0,7 | |
225b | 2α, 6β-OCH 3 | 190000 ± 11000 | 510000 ± 110000 | 2,7 | |
225c | 2β, 7β-OCH 3 | 4200 ± 100 | 6100 ± 200 | 1.4 | |
225d | 2α, 7β-OCH 3 | 45000 ± 5000 | 110000 ± 4000 | 2.4 | |
225e | 2α, 7α-OCH 3 | 54000 ± 3000 | 200000 ± 70000 | 3,7 |
3 β -posición 2 ′ - (6 ′) y 2 análogos de combinación de sustitución β
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh | 2 β - R | C2′- R | IC 50 (nM) (desplazamiento de [ 3 H] WIN 35428) |
---|---|---|---|---|
211a | CO 2 OH | H | 6214 ± 1269 | |
211b | CH 2 OCOCH 3 | H | 2995 ± 223 | |
211c | CONHCH 3 | H | > 100000 | |
211d | CO 2 Et | H | 2031 ± 190 | |
211e | CO 2 - i -Pr | H | 1377 ± 10 | |
211f | CO 2 Ph | H | 2019 ± 253 | |
211g | CO 2 CH 2 Ph | H | 4602 ± 325 | |
211h | 3-fenil-1,2,4-oxadiazol | H | 3459 ± 60 | |
211i | CH = CH 2 | H | 2165 ± 253 | |
211j | CH 2 CH 3 | H | 2692 ± 486 | |
212 | CO 2 - i -Pr | HO | 663 ± 70 4507 ± 13 ɑ 34838 ± 796 b |
- ɑ Para el desplazamiento de [ 3 H] paroxetina (5-HTT y NET)
- b Para el desplazamiento de [ 3 H] nisoxetina (5-HTT y NET)
3 análogos de β- carbamoílo
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | X | IC 50 (nM) inhibición de la [ 3 H] cocaína unión (Rat estriatal tejido) | IC 50 (nM) inhibición de la [ 3 H] absorción de DA (Rat estriatal tejido) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | (H) | 70 ± 10 | 210 ± 70 | 3,0 | |
223a | H | 5600 ± 700 | 52600 ± 3000 | 9.4 | |
223b | 4-NO 2 | 1090 ± 250 | 5700 ± 1200 | 5.2 | |
223c | 4-NH 2 | 63300 ± 12200 | > 100000 | - | |
223d | 4-N 3 | 1000 ± 240 | 1180 ± 360 | 1.2 | |
223e | 4-NCS | 260 ± 60 | 490 ± 80 | 1,9 | |
223f | 3-NO 2 | 37 ± 10 | 178 ± 23 | 4.8 | |
223g | 3-NH 2 | 2070 ± 340 | 23100 ± 900 | 11,1 | |
223h | 3-N 3 | 630 ± 150 | 3900 ± 1590 | 6.2 | |
223i | 3-NCS | 960 ± 210 | 4900 ± 420 | 5.1 |
Sustituciones de enlace de 3 posiciones de fenilo
Ver: Lista de feniltropanos (muchos feniltropanos se derivan de metabolitos de la cocaína, como la metilecgonidina , como precursores . Mientras que se han ideado métodos totalmente sintéticos a partir del material de partida de vinilcarbenoides y pirroles). [22]
La diferencia en la longitud del benzoiloxi y el enlace fenilo en contraste entre la cocaína y los feniltropanos hace que la distancia entre el centroide del benceno aromático y el nitrógeno puente del tropano en los últimos PT sea más corta . Esta distancia está en una escala de 5,6 Å para feniltropanos y 7,7 Å para cocaína o análogos con el benzoiloxi intacto. [ac] Esto puede explicar el aumento del perfil de estimulación conductual de los TP sobre la cocaína. [ad] Las diferencias en la potencia de unión también se han explicado considerando los efectos de solvatación; la cocaína que contiene 2 β , 3 β -grupos éster se calcula como más solvatada que los compuestos de tipo WIN (es decir, troparil). Superior p K ɑ s del nitrógeno tropano (8,65 para la cocaína, 9,55 para troparil y 11.95 para análogo de vinilo 43a ), disminución de la solvatación acuosa y disminución de la flexibilidad conformacional añadido a una mayor afinidad de unión. [ae]
A pesar de la observación de una mayor estimulación, los feniltropanos carecen del efecto de bloqueo del canal de sodio anestésico local que el benzoiloxi imparte a la cocaína. Además del efecto tópico, esto le da a la cocaína una afinidad por unirse a sitios en las áreas de transporte dependientes de la dopamina y la serotonina sódica que son distintas y específicas de MAT en contraste con los canales generales de sodio; crear un mecanismo separado de afinidad relacional con los transportadores además de su inhibición de la recaptación de esos transportadores; esto es exclusivo del valor anestésico local de la cocaína y sus análogos con un sustituto similar del benzoiloxi que deja intacta la capacidad de bloqueo del canal de sodio. Hacer que dichos compuestos sean diferentes funcionalmente en su relación con MAT en contraste con los análogos de feniltropano a los que se les ha eliminado el puente anestésico local. [23] (Requiere que algunos de los iones de sodio sean bombeados desde el axón a través de Na + / K + -ATPasa ). Además, incluso se ha postulado que un papel crucial con respecto a la energía electrónica impartida a través de la sensibilización al voltaje (y por lo tanto , el bloqueo del potencial de acción con una molécula capaz de intersecar su canal específico, en el caso de la cocaína, un canal de sodio , que potencialmente sirve en re -cuantificar su carga) sobre un sitio de unión al receptor puede atenuar la influencia mediadora de la regulación inhibidora que los autorreceptores juegan al desacelerar la liberación de neurotransmisores cuando se crea un flujo de salida a través de un caso de agonismo por un compuesto; permitiendo que dicho flujo continúe sin que el cuerpo intente mantener la homeostasis actuando de una manera que responda fácilmente a su cambio conformacional. [24]
|
3 β- alquilfeniltropano y 3 β -análogos de alquenilo
El compuesto 224e , el análogo de 3 β- estireno, tenía la potencia más alta de su grupo. Mientras que 224b y 224c mostraron la mayor selectividad, teniendo 224b una potencia diez veces mayor para el transportador de dopamina que la cocaína. [af]
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | norte | IC 50 (nM) [ 3 H] cocaína unión | IC 50 (nM) [ 3 captación H] DA | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | 101 ± 26 | 209 ± 20 | 2.1 | ||
224a | 1 | 885 ± 18 | 1020 ± 52 | 1.1 | |
224b | 2 | 9,9 ± 0,33 | 70,5 ± 1,0 | 7.1 | |
224c | 3 | 344 ± 12 | 2680 ± 190 | 7.8 | |
224d | 71,6 ± 0,7 | 138 ± 9 | 1,9 | ||
224e | 2,10 ± 0,04 | 5,88 ± 0,09 | 2.8 |
Análogos de 6-alquil-3-benciltropano
|
|
|
|
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre / número WIN ) | R | Encuadernación de K i (nM) [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (nM) [ 3 captación H] DA | Selectividad captación / unión |
---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | 32 ± 5338 ± 221 | 405 ± 91 405 ± 91 | 12,6 1,2 | ||
11a (GANAR 35065-2) | 33 ± 17 314 ± 222 | 373 ± 10 | 11,3 | ||
(-) - 229a | H | 33 ± 5 | 161 ± 100 | 4.9 | |
229a | H | 91 ± 10 | 94 ± 26 | 1.0 | |
229b | Me | 211 ± 23 | - | - | |
229c | Et | 307 ± 28 | - | - | |
229d | n -Pr | 4180 ± 418 | - | - | |
229e | n -Bu | 8580 ± 249 | - | - | |
229f | Bn | 3080 ± 277 | - | - | |
(+) - 230a | H | 60 ± 6 | 208 ± 63 | 3,5 | |
230a | H | 108 ± 14 | 457 ± 104 | 4.2 | |
230b | Me | 561 ± 64 | - | - | |
230c | Et | 1150 ± 135 | - | - | |
230d | n -Pr | 7240 ± 376 | - | - | |
230e | n -Bu | 19700 ± 350 | - | - | |
230f | Bn | 7590 ± 53 | - | - | |
231b | Me | 57 ± 5 | 107 ± 36 | 1,9 | |
231c | Et | 3110 ± 187 | - | - | |
231d | n -Pr | 5850 ± 702 | - | - | |
231f | Bn | 1560 ± 63 | - | - | |
232b | Me | 294 ± 29 | 532 ± 136 | 1.8 | |
232c | Et | 6210 ± 435 | - | - | |
232d | n -Pr | 57300 ± 3440 | - | - | |
232f | Bn | 3080 ± 277 | - | - | |
241 | Bn | 4830 ± 434 | - | - |
Subcategoría ( N. ° de compuesto de S. Singh ) | a R = H | b R = Yo | c R = Et | d R = n -Pr | e R = n -Bu | f R = Bn |
---|---|---|---|---|---|---|
Isómeros 6α: 237a — f | ||||||
Isómeros 6β (exo): 238a — f | ||||||
| ||||||
Derivados de 3β-bencilo: 239a — f | ||||||
ésteres de alquilideno intermedios : 240a — f | ||||||
NB, que 237a y 238a son el mismo compuesto ya que ambos son el padre de cualquiera de las series con un hidrógeno saturado en su respectivo lugar de sustitución.
2,3-pirimidino directo fusionado
cf. estrobamina (a la derecha) para obtener un compuesto más eficaz como el que se muestra a continuación.
Estructura | asignación alfanumérica | R 1 | R 2 | hDAT IC 50 (nM) | hSERT IC 50 (nM) | hNET IC 50 (nM) |
---|---|---|---|---|---|---|
(-) - 3a | H | C 6 H 5 | 58,300 (20,200) | 6140 (3350) | N / A | |
(+) - 3a | H | C 6 H 5 | 48,700 (20,100) | 6030 (3400) | N / A | |
(-) - 3b | H | NH 2 | N / A | N / A | N / A | |
(+) - 3b | H | NH 2 | N / A | N / A | N / A | |
(-) - 3c | H | CH 3 | N / A | N / A | N / A | |
(+) - 3c | H | CH 3 | N / A | N / A | N / A | |
(-) - 3d | H | H | N / A | N / A | N / A | |
(+) - 3d | H | H | N / A | N / A | N / A | |
(+/—) - 3e | C 6 H 5 | C 6 H 5 | 30.000 (11.200) | 3650 (1700) | N / A |
- " NA " = "sin afinidad", por ejemplo , no cuantificable.
Análogos directos de cocaína fusionados con di-hetero-benceno (pirimidino) 2,3 y, por lo tanto, rigidizados. [27]
Homólogos de piperidina cocaína
cf. Homólogos de piperidina de feniltropano para compuestos con una conformación más optimizada que producen afinidades más altas cuando se unen a MAT.
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | 2 β -R | IC 50 (nM) |
---|---|---|---|
(Cocaína) | CO 2 CH 3 ( es decir, CO 2 Me) | 249 ± 37 | |
183a | CO 2 CH 3 | 2522 ± 4 | |
242 | H | 11589 ± 4 | |
243 | CO 2 CH 3 | 8064 ± 4 |
Análogos de hapteno de cocaína
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | 2 β -R |
---|---|---|
394 (GNC) ɑ | CO 2 (CH 2 ) 5 CO 2 H | |
395 (succinil norcocaína) [29] | CO 2 CH 3 | |
GNE b [30] incluidas las proteínas transportadoras: GNE-FLiC GNE-KLH GNE-BSA | ||
396 | CONH (CH 2 ) 5 CO 2 H |
- Ácido ɑ 6- (2R, 3S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboniloxi-hexanoico
- b Ácido 6- (2R, 3S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamidohexanoico
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R |
---|---|---|
401a | CH 3 | |
401b | (CH 2 ) 5 CO 2 H | |
401c | CH 2 CO 2 H | |
401d | COCHE 2 CH 2 CO 2 H | |
401e | H | |
401f | CH 2 CH 2 Br | |
385 g | (CH 2 ) 2 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2 | |
402a | O (CH 2 ) 4 NHCO (CH 2 ) 2 CO 2 ... 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona | |
402b | OH | |
402c | O (CH 2 ) 2 ... 1,4-xileno ... NH 2 | |
402d | NH (CH 2 ) 5 CO 2 H | |
402e | O (CH 2 ) 4 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2 | |
403a | NH 2 | |
403b | NHCOCH 2 Br | |
403c | NHCO (CH 2 ) 3 CO 2 H | |
403d | (CH 2 ) 3 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2 |
Los haptenos de cocaína que crean anticuerpos catalíticos requieren estados de transición como afectados in vivo . [31] [32]
Compuesto | Nombre |
---|---|
K1-KLH / BSA [34] | |
K2-KLH / BSA |
Análogos intermedios estructurales / funcionales
Análogos de piperidina
- JZ-IV-10 (un " modafinilo híbrido" con nocaine. [35] cf. Lista de análogos de modafinilo )
- Nocaína
Un hecho algo reciente entre el folclore moderno tentativo que ha atravesado el círculo de rumores confinados principalmente a universidades y trivialidades de la cultura popular ha sido que la cocaína es un elemento, o incremento molecular de peso o carga, etc., alejado de la estructura molecular de azúcar. [36] Aunque tal afirmación es falsa como pretexto general, existe una superestructura basada en dextrosa que tiene una superposición vagamente similar con la cocaína que es "benzoil- beta - D- glucósido".
- Benzoil- beta - D -glucósido
Análogos de benztropina (3α-difenilmetoxi tropano)
- Benzatropina (BZT) [37]
- Difluoropina (O-620), más selectiva como DARI que la cocaína. También es un anticolinérgico y antihistamínico.
- AHN 1-055 Misma estructura que para la benztropina pero 4 ′, 4′-bisfluorados.
- GA 103 N-fenilpropil bis-4-fluorobenztropina.
- JHW 007 [38] N- (n-butil) -3a- [bis (4'-fluorofenil) metoxi] -tropano.
A diferencia de la cocaína y los feniltropanos, las benztropinas y los compuestos GBR (y, como excepción al farmacóforo de la cocaína en sí, la alotropacocaína ), entre otros, se consideran ligandos de la bomba de recaptación de DAT "atípicos" porque estabilizan el transportador de dopamina en una dirección hacia adentro o cerrada. conformación de -a-salida, esto contrasta lo que se considera afinidad "similar a la cocaína" a DAT; que, en cambio, mantendría DAT estable en una conformación abierta hacia afuera. Esto significa que la unión de muchos inhibidores de la recaptación de dopamina es atípica del método de unión de la cocaína a DAT y difiere significativamente de él. [39]
La "difluoropina" no es un feniltropano, pero en realidad pertenece a la familia de los DRI de las benzatropinas. No debe confundirse con los "diaril" -feniltropanos .
En ciertos aspectos, estos son importantes porque comparten la superposición de SAR con GBR 12909 y análogos relacionados.
Los SAR han demostrado que la 4 ′, 4′-difluoración es una forma excelente de impulsar la actividad DAT de la benztropina y proporciona una excelente selectividad sobre SERT y NET. [40] [41]
Además, reemplazar el N-Me con, por ejemplo, n-fenilpropilo ayuda a reducir la actividad muscarínica a algo que es lo mismo que la afinidad DRI. [40]
Esto es notable si se considera que la benztropina no modificada (nativa) es 60 veces más activa como anticolinérgico que como dopaminérgico. [40]
Dejando de lado las consideraciones sobre el receptor M1, los análogos de esta clase de benztropina todavía no sustituyen a la cocaína y no tienen propensión a elevar la actividad locomotora.
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | R ′ | Encuadernación de K i (nM) [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (nM) [ 3 H] DA captación | Selectividad captación / unión |
---|---|---|---|---|---|---|
(Cocaína) | 388 ± 47 | - | - | |||
(GBR 12909) | 11,6 ± 31 | - | - | |||
(Benztropina) | H | H | 118 ± 9 | 403 ± 115 | 3.4 | |
249a | 4′-F | H | 32,2 ± 10 | 48 | 1,5 | |
249b (AHN 1-055) | 4′-F | 4′-F | 11,8 ± 1 | 71 | 6.0 | |
249c | 3 ′, 4′-di-F | H | 27,9 ± 11 | 181 ± 45,7 | 6.5 | |
249d | 4′-Cl | H | 30,0 ± 12 | 115 | 3.8 | |
249e | 4′-Cl | 4′-Cl | 20,0 ± 14 | 75 | 3.8 | |
249f | 3 ′, 4′-di-Cl | H | 21,1 ± 19 | 47 | 2.2 | |
249g | 3 ′, 4′-di-Cl | F | 18,9 ± 14 | 24 | 1.3 | |
249h | 4′-Br | H | 37,9 ± 7 | 29 | 0,8 | |
249i | 4′-Br | 4′-Br | 91,6 | 34 | 0.4 | |
249j | 4 '-NO 2 | H | 197 ± 8 | 219 | 1.1 | |
249k | 4′-CN | H | 196 ± 9 | 222 | 1.1 | |
249l | 4′-CF 3 | H | 635 ± 10 | 2155 | 3.4 | |
Los 249m | 4′-OH | H | 297 ± 13 | 677 | 2.3 | |
249n | 4′-OMe | H | 78,4 ± 8 | 468 | 6.0 | |
249o | 4′-OMe | 4′-OMe | 2000 ± 7 | 2876 | 1.4 | |
249p | 4′-Yo | H | 187 ± 5 | 512 | 2,7 | |
249q | 4′-Yo | 4′-Yo | 420 ± 7 | 2536 | 6.0 | |
249r | 4′-Et | H | 520 ± 8 | 984 | 1,9 | |
249 | 4′- t -Bu | H | 1918 | 4456 | 2.3 | |
250a | 3′-F | H | 68,5 ± 12 | 250 ± 64,7 | 3.6 | |
250b | 3′-F | 3′-F | 47,4 ± 1 | 407 ± 63,9 | 8,6 | |
250c | 3′-Cl | H | 21,6 ± 7 | 228 ± 77,1 | 10,5 | |
250d | 3′-CF 3 | H | 187 ± 5 | 457 ± 72,0 | 2.4 | |
251a | 2′-F | H | 50,0 ± 12 | 140 ± 17,2 | 2.8 | |
251b | 2′-Cl | H | 228 ± 9 | 997 ± 109 | 4.4 | |
251c | 2′-Yo | H | 309 ± 6 | 1200 ± 1,64 | 3.9 | |
251d | 2′-NH 2 | H | 840 ± 8 | 373 ± 117 | 0.4 |
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | R ′ | IC 50 (nM) DAT (Unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) 5-HTT (Unión de [ 3 H] citalopram) | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
(benztropina) | 312 ± 1,1 | 24100 ± 14800 | 77,2 | |||
(GANAR 35428) | 12,9 ± 1,1 | 160 ± 20 | 12,4 | |||
R -256 | 2040 ± 283 | 1460 ± 255 | 0,7 | |||
S -257a | H | H | 33,5 ± 4,5 | 10100 ± 1740 | 301 | |
S -257b | H | F | 13,2 ± 1,9 | 4930 ± 1200 | 373 | |
S -257c (difluoropina) | F | F | 10,9 ± 1,2 | 3530 ± 1480 | 324 | |
S -257d | H | Cl | 15,8 ± 0,95 | 5960 ± 467 | 377 | |
S -257e | Cl | Cl | 91,4 ± 0,85 | 3360 ± 1480 | 36,8 | |
S -257f | H | Br | 24,0 ± 4,6 | 5770 ± 493 | 240 | |
S -257g | Br | Br | 72,0 ± 3,65 | 2430 ± 339 | 33,7 | |
S -257h | H | I | 55,9 ± 10,3 | 9280 ± 1640 | 166 | |
S -257i | Br | I | 389 ± 29,4 | 4930 ± 82 | 12,7 | |
S -257j | I | I | 909 ± 79 | 8550 ± 442 | 9.4 | |
S -257k | H | Me | 49,5 ± 6,0 | 13200 | 266 | |
S -257l | Me | Me | 240 ± 18,4 | 9800 ± 2680 | 40,8 |
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | norte | IC 50 (nM) DAT (Unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) 5-HTT (Unión de [ 3 H] citalopram) | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
258a | 20,3 ± 3,5 | - | - | |||
258b | H | 1 | 223 ± 53 | 4970 ± 700 | 22,3 | |
258c | H | 3 | 22,0 ± 11,9 | 19,7 ± 3 | 0,9 | |
258d | Br | 3 | 80,2 ± 8,8 | 234 ± 0,5 | 2.9 | |
258e | I | 3 | 119 ± 11 | 2200 ± 1250 | 18,5 | |
258f | H | 5 | 99,0 ± 28 | 550 ± 63 | 5.5 | |
259 | 616 ± 88 | 55200 ± 20000 | 89,3 |
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | K i (nM) DAT (Enlace de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) 5-HTT (absorción de [ 3 H] DA) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
260 (AHN 2-003) | H | 11,2 ± 11 | 9,7 | 0,9 | |
261a | 3-fenilpropilo | 41,9 ± 11 | 230 | 5.5 | |
261b | indol-3-etilo | 44,6 ± 11 | 1200 | 26,9 | |
261c | 4-fenilbutilo | 8,51 ± 14 | 39 | 4.6 | |
261d | 4- (4'-nitrofenil) butilo | 20,2 ± 11 | 650 | 32,2 | |
261e | 3- (4'-fluorofenil) propilo | 60,7 ± 12 | - | - | |
262a | n- butilo | 24,6 ± 8 | 370 | 15.0 | |
262b | ciclopropilmetilo | 32,4 ± 9 | 180 | 5.5 | |
262c | alilo | 29,9 ± 10 | 14 | 0,5 | |
262d | bencilo | 82,2 ± 15 | 290 | 3,5 | |
262e | 4-fluorobencilo | 95,6 ± 10 | 200 | 2.1 | |
262f | cinnanilo | 86,4 ± 12 | 180 | 2.1 | |
262g | [bis (4-fluorofenil) metoxi] etilo | 634 ± 23 | - | - | |
262h | [(4-nitrofenil) fenilmetoxi] etilo | 57,0 ± 17 | - | - | |
263 | acetilo | 2340 | 4600 | 2.0 | |
264 | formilo | 2020 ± 13 | 5400 | 2,7 | |
265a | Ts | 0% ɑ | - | - | |
265b | Milisegundo | 18% ɑ | - | - | |
(AHN 2-005) [42] | CH 2 CH = CH 2 | - | - | - | |
(JHW 007) [42] | CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 | - | - | - | |
(GA 2-99) [42] | CH 2 CH 2 NH 2 | - | - | - | |
(GA 103) [42] | CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Ph | - | - | - | |
266 | 108 ± 12 | 130 | 1.2 |
ɑ Inhibición a 10 μM
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | IC 50 (nM) DAT (Unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) 5-HTT (Unión de [ 3 H] citalopram) | |
---|---|---|---|---|
R / S -268 | 2β, 3β | > 10000 | > 1660 | |
R / S -269 | 2α, 3β | 20300 | > 1660 | |
R / S -270 | 2α, 3α | 22300 | > 1660 | |
R / S -271 | 2β, 3α | 520 | > 1660 |
Análogos de tropanil isoxazolina
Compuesto | Nombre | |||
---|---|---|---|---|
- | ||||
4a | 4c | 5a | 5c | |
- | ||||
6a | 6b | 6c | 7a | |
- | ||||
7b | 7c | 8a | 8b | |
- | ||||
8c | 9a | 9b | 9c | |
- | ||||
9c | 10 a | 10b | 10c | |
- | ||||
11a | 11b | 12a | 12b |
8-Aminopentaciclo (ligando del receptor σ) Análogos de Trishomocubane
cf. otros trishomocubanes como el basketano .
Se ha demostrado que los agonistas del receptor sigma con afinidad nanomolar, como CM156, contrarrestan los efectos deletéreos de la cocaína cuando se coadministran con ella. Indicativo de que, por ejemplo, el efecto anestésico local en el sitio sigma media la toxicidad o de otro modo un cruce o enlace de las funcionalidades separadas de la cocaína reduciendo el umbral de su perfil de seguridad. [45]
Moléculas de jaula policíclica: 8-aminopentaciclo N- sustituido [5.4.0.0 2,6 .0 3,10 .0 5,9 ] undecanos (AHD) y afines.
El 3-FPh, 14b , tiene 1,2 ± 0,1 K i (nM ± SEM) @ DAT. [46]
[[Archivo: (1R, 2S, 3S, 5S, 6S, 7R, 8R, 9S, 10S) -N - ((3-fluorofenil) metil) -N-metilpentaciclo (5.4.0.0 2,6 .0 3,10 .0 5,9 ) undecan-8-amine.png]]
Análogos de amina bicíclica
- EXP-561
Análogos de quinuclidina
- Butiltolilquinuclidina
Dihidroimidazoles
Ver: Lista de análogos de Mazindol
Mazindol se considera generalmente como un no-habituación (en seres humanos, y algunos otros mamíferos, pero se habituar para por ejemplo Beagles [ar] ) tetracíclico inhibidor de la recaptación de dopamina (de clasificación algo espurio en la antigua).
Es un análogo poco funcional utilizado en la investigación de la cocaína; debido en gran parte a que la N- etilmaleimida es capaz de inhibir aproximadamente el 95% de la unión específica de [ 3 H] Mazindol a los residuos de los sitios de unión de MAT, sin embargo, dicho efecto de la N- etilmaleimida 10 mM se evitó en su en su totalidad por solo 10 μ M de cocaína. Mientras que ni la dopamina 300 μ M ni la D- anfetamina ofrecieron una protección suficiente para contrastar la eficacia de la cocaína. [como]
Los pasos anteriores en su síntesis muestran la similitud de sus precursores con el inhibidor de la recaptación de MAT pipradrol y compuestos relacionados.
Anestésicos locales (no suelen ser estimulantes del SNC)
En estudios con animales, algunos de los anestésicos locales han mostrado propiedades inhibidoras residuales de la recaptación de dopamina , [48] aunque normalmente no son las que están fácilmente disponibles. Se espera que sean más cardiotóxicos que los feniltropanos. Por ejemplo, la dimetocaína tiene efectos estimulantes del comportamiento (y por lo tanto no se enumeran a continuación) si se toma una dosis que es 10 veces la cantidad de cocaína. La dimetocaína es equipotente a la cocaína en términos de su equivalencia anestésica. [48] Se ha demostrado que el "rescate" intralípido revierte los efectos cardiotóxicos de los bloqueadores de los canales de sodio y presumiblemente esos efectos cuando la cocaína se administra por vía intravenosa también.
Nombre | Otros nombres comunes |
---|---|
Amilocaína | Stovaine |
Articaine | Astracaína, Septanest, Septocaine, Ultracaine, Zorcaine |
Benzocaína | |
Bupivacaína | Marcaína, Sensorcaína, Vivacaína |
Butacaína | |
Carticaína | |
Cloroprocaína | Nesacaína |
Cinchocaine / Dibucaine | Cincaína, Cinchocaína, Nupercainal, Nupercaína, Sovcaína |
Ciclometicaína | Surfacaína, Topocaína |
Etidocaína | |
Eucaína | α-eucalina, β-eucaína |
Fomocaína [49] | |
Fotocaine [49] | |
Hexilcaína | Ciclaína, Osmocaína |
Levobupivacaína | Quirocaína |
Lidocaína / Lignocaína | Xilocaína, Betacaína e |
Mepivacaína | Carbocaína, polocaína |
Meprilcaína / Oracaína | Epirocaína |
Metabutoxicaína | Primacaína |
Fenacaína / Holocaína | |
Piperocaína | Meticaína |
Pramocaína / Pramoxina | |
Prilocaína | Citanest |
Propoxicaína / Ravocaína | |
Procaína / Novocaína | Borocaína (borato de procaína), etocaína |
Proparacaína / Alcaine | |
Quinisocaína | Dimetisoquina |
Risocaína | |
Ropivacaína | Naropin |
Tetracaína / ametocaína | Pontocaína, Dicaína |
Trimecaína | Mesdicain, Mesocain, Mesokain |
Ver también
Cocaína- N -óxido : Hidroxitropacocaína : m- Hidroxibenzoilecgonina :
- Los alcaloides de la coca , los relacionados con la biosíntesis de cocaína, incluyen: benzoilecgonina, ecgonidina, ecgonina, hidroxitropacocaína, cinamato de metilecgonina, tropacocaína y truxilina.
- Metabolitos de la cocaína (humanos) , que incluyen: benzoilecgonina (BE), éster metílico de ecgonina (EME), ecgonina, norcocaína, p -hidroxicocaína, m -hidroxicocaína, p -hidroxibenzoilecgonina ( p OHBE) ym -hidroxibenzoilecgonina
- Dopaminérgicos
- Ley Federal Analógica
- Farmacóforo
- Farmacopea
- Farmacocinética
- Farmacodinamia
Análogos comunes a los D - RA prototípicos :
- Anfetaminas sustituidas
- Catinonas sustituidas
- Fenetilaminas sustituidas
- Fenilmorfolinas sustituidas
- Metilendioxifenetilaminas sustituidas
Notas (incluye ubicaciones específicas de citas dentro de las referencias utilizadas)
- ^ [1] ← Página # 969 (página 45 del artículo) §III. ¶1. Línea final. Última frase.
- ^ [1] ← Página # 1.018 (página 94 del artículo) 2da columna, 2do párrafo.
- ^ [1] ← Página # 940 (página 16 del artículo) debajo de la Tabla 8., arriba §4
- ^ [1] ← Página # 970 (página 46 del artículo) Tabla 27. Figura 29.
- ^ [1] ← Página # 971 (página 47 del artículo) Figura 30. & Página # 973 (página 49 del artículo) Tabla 28.
- ^ [1] ← Página # 982 (página 58 del artículo)
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 973 (49ª página del artículo) Tabla 28
- ^ [1] ← Página # 972 (página 48 del artículo) ¶2, Línea 10.
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 973 (49ª página del artículo) Tabla 28
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 973 (49ª página del artículo) Tabla 28
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 971 (47ª página del artículo) Figura 30 & Página # 973 (49ª página del artículo) Tabla 28
- ^ [1] ← Página # 974 (50ª página del artículo) Primera columna (izquierda), tercera ¶
- ^ [1] ← Página # 937 (13ª página del artículo) Segunda columna (derecha), primera ¶. Arriba / antes de §2
- ^ [1] ← Página # 974 (50ª página del artículo) Final ¶ (5ª), Segunda línea.
- ^ [1] ← Página # 975 (51ª página del artículo) Primera ¶, primera línea.
- ^ [1] ← Página # 975 (51ª página del artículo) Primera ¶, cuarta línea.
- ^ [1] ← Página # 973 (página 49 del artículo) §C. & Página # 974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página # 976 (página 52 del artículo) Tabla 29.
- ^ [1] ← Página # 974 (50ª página del artículo) Primera columna (izquierda), cuarta ¶
- ^ [1] ← Página # 974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página # 977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
- ^ [1] ← Página # 974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página # 977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
- ^ [1] ← Página # 974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página # 977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
- ^ [1] ← Página # 974 (página 50 del artículo) Figura 31 & Página # 977 (página 53 del artículo) Tabla 30.
- ^ [1] ← Página # 978 (54ª página del artículo) §D & Página # 980 (56ª página del artículo) Figura 33 & Página # 981 (57ª página del artículo) Tabla 32.
- ^ [1] ← Página # 980 (página 56 del artículo) Esquema 52.
- ^ [1] ← Página # 963 (39ª página del artículo) 2ª columna (lado derecho), 2º párrafo.
- ^ [1] ← Página # 982 (58ª página del artículo) §G & Página # 983 (59ª página del artículo) Figura 36 & Página # 984 (60ª página del artículo) Tabla 35.
- ^ [1] ← Página # 979 (página 55 del artículo) Tabla 31.
- ^ [1] ← Página # 981 (57ª página del artículo) §E & Página # 982 (58ª página del artículo) Tabla 33.
- ^ [1] ← Página # 970 (página 46 del artículo) §B, décima línea
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) 1ª ¶, 10ª línea
- ^ [1] ← Página # 949 (25ª página del artículo) 3ª ¶, 20ª línea
- ^ [1] ← Página # 982 (página 58 del artículo) 3er ¶, líneas 2, 5 y 6.
- ^ [1] ← Página # 982 (página 58 del artículo) §F, Tabla 34 y Figura 35.
- ^ [1] ← Página # 984 (página 60 del artículo) §H, Figura 37 y página # 985 (página 61 del artículo) Tabla 36.
- ^ [1] ← Página # 984 (página 60 del artículo) Esquema 56.
- ^ [1] ← Página # 986 (página 62 del artículo) §I, Tabla 37 y Esquema 58
- ^ [1] ← Página # 1014 (página 90 del artículo) §VIII, A. Figura 59.
- ^ [1] ← Página # 1016 (página 92 del artículo) Figura 60.
- ^ [1] ← Página # 987 (página 63 del artículo) §IV, Figura 39 & Página # 988 (página 64 del artículo) Tabla 38.
- ^ [1] ← Página # 987 (página 63 del artículo) Figura 40, Página # 988 (página 64 del artículo) §B & Página # 989 (página 65 del artículo) Tabla 39.
- ^ [1] ← Página # 987 (página 63 del artículo) Figura 41, Página # 989 (página 65 del artículo) §C & Página # 990 (página 66 del artículo) Tabla 40.
- ^ [1] ← Página # 988 (página 64 del artículo) Figura 42, Página # 990 (página 66 del artículo) §2 & Página # 992 (página 68 del artículo) Tabla 41.
- ^ [1] ← Página # 988 (página 64 del artículo) Figura 43, Página # 992 (página 68 del artículo) §3 y Tabla 42.
- ^ [1] ← Página # 1.011 (página 87 del artículo) §VII (7) 1er ¶.
- ^ [1] ← Página # 969 (página 45 del artículo) 2da columna (lado derecho) 2da ¶ .
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enlaces externos
- Solicitud de patente provisional de EE. UU. Que enumera ejemplos de compuestos que son tropanos para uso prospectivo en investigación
- Artículo sobre investigación de análogos de la cocaína
- Lista de moléculas de tipo tropanilo y sus números de registro CAS